NOTA CLÍNICA

Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer.

Dos casos confirmados anatomopatológicamente
y revisión de la bibliografía
Alejandro Herrero-San Martín, Alberto Villarejo-Galende, Alberto Rábano-Gutiérrez,
Carmen Guerrero-Márquez, Jesús Porta-Etessam, Félix Bermejo-Pareja

Servicio de Neuropatología; Unidad Introducción. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia en nuestro medio. En la mayoría
de Investigación Proyecto Alzheimer;
Fundación CIEN; ISCIII (A. Rábano-
de los pacientes, las manifestaciones iniciales consisten en una afectación selectiva y progresiva de la memoria. Sin embar-
Gutiérrez). Servicio de Neuropatología; go, no se trata de un proceso homogéneo y, en algunos casos, el modo de presentación puede ser atípico. La presentación
Hospital Universitario Fundación de la EA en forma de alteración precoz de la personalidad, el comportamiento y las funciones ejecutivas se ha denominado
Alcorcón (C. Guerrero-Márquez).
Servicio de Neurología; Hospital variante frontal de la EA. En nuestro caso, su diagnóstico definitivo sólo fue posible mediante el estudio histológico, pues
Clínico San Carlos (J. Porta-Etessam). los criterios clínicos vigentes resultaron entonces insuficientes para el diagnóstico de esta forma atípica de la EA.
Servicio de Neurología; Hospital
Universitario 12 de Octubre Casos clínicos. Dos pacientes, una mujer y un hombre de 60 y 52 años respectivamente, presentaron un cuadro progresi-
(A. Herrero-San Martín, A. Villarejo-
Galende, F. Bermejo-Pareja). Madrid,
vo de deterioro cognitivo con afectación inicial de las funciones ejecutivas y cambio de personalidad, junto con alteracio-
España. nes del estado de ánimo, por lo que se realizó el diagnóstico inicial de probable demencia frontotemporal. No obstante,
en ambos casos, la autopsia reveló datos compatibles con el diagnóstico de EA, con una distribución de la patología que
Correspondencia:
Dr. Alejandro Herrero San Martín. afectaba fundamentalmente a los lóbulos frontales.
Servicio de Neurología. Hospital
Universitario 12 de Octubre. Avda.
Conclusiones. La EA tiene una forma heterogénea de presentación, lo que puede originar errores en su diagnóstico inicial,
Córdoba, s/n. E-28014 Madrid. dado que los criterios clínicos actuales no recogen de modo suficiente esta variabilidad clínica. Por ello, consideramos
E-mail:
importante prestar atención a las formas atípicas de la EA con el objeto de desarrollar nuevos métodos diagnósticos que
alexportalrubio@hotmail.com permitan diferenciar la EA del resto de procesos degenerativos.
Aceptado tras revisión externa: Palabras clave. Demencia. Enfermedad de Alzheimer. Frontal. Neuropatología.
23.07.13.

Cómo citar este artículo:

Herrero-San Martín A, Villarejo-
Galende A, Rábano-Gutiérrez A,
Guerrero-Márquez C, Porta-
Etessam J, Bermejo-Pareja F.
Variante frontal de la enfermedad
de Alzheimer. Dos casos confirmados
anatomopatológicamente y revisión
de la bibliografía. Rev Neurol 2013;
57: 542-8.
© 2013 Revista de Neurología
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso
neurodegenerativo de causa desconocida y consti­
tuye la primera causa de demencia en el momento
actual. El diagnóstico clínico de la enfermedad se
basa en la caracterización del perfil neuropsicoló­
gico junto con los hallazgos en neuroimagen [1].
Sin embargo, los criterios clínicos empleados hasta
ahora se basan en la alteración fundamental de la
memoria, lo que puede dificultar el diagnóstico co­
rrecto de las formas atípicas de presentación, como
sucede en el caso de la variante frontal de la EA
(EAvf ), en la que los pacientes presentan un cuadro
que se inicia en forma de alteraciones de la conduc­
ta, cambio de personalidad y alteración en las fun­
ciones ejecutivas [2]. En estos casos, las alteraciones
de la memoria no constituyen el síntoma inicial o
fundamental del cuadro, lo que unido a la falta de
especificidad en las pruebas complementarias hace
que el diagnóstico definitivo de la EAvf sólo se pue­
da realizar mediante el estudio histológico. Por ra­
zones desconocidas, la mayoría de estos pacientes
suelen presentar más placas neuríticas y ovillos neu­
rofibrilares (ONF) en la corteza frontal que en el
hipocampo y la corteza entorrinal, que son las áreas
más afectadas en los casos típicos de EA. A con­
tinuación, se describen las características clínicas,
radiológicas e histológicas de dos casos confirma­
dos de la EAvf.
Casos clínicos
Caso 1
Mujer de 60 años, que seis años antes presentó un
cuadro de alteración del estado de ánimo, en forma
de ansiedad y síntomas depresivos, junto con difi­
cultades progresivas en el lenguaje verbal y en las
funciones ejecutivas. Se trataba de una paciente sin
antecedentes familiares de demencia ni enfermeda­
des psiquiátricas previas, y con el único anteceden­
te personal de una diabetes mellitus en tratamiento

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con antidiabéticos orales. A los dos años del inicio
de los síntomas, se le diagnosticó un síndrome de­
presivo, por lo que se inició un tratamiento con an­
tidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina, que no fueron efectivos en el control
de los síntomas. La paciente refería importantes di­
ficultades en tareas ejecutivas, tales como progra­
mar sus actividades u organizar reuniones familia­
res, y mostraba una progresiva limitación funcional
en las tareas habituales de la vida diaria. Sin embar­
go, no refería alteraciones de memoria. Sus familia­
res describían a la paciente como apática, inquieta,
con pérdida de interés en sus aficiones y con ten­
dencia al aislamiento social, lo que contrastaba con
una personalidad previa extrovertida, al mismo tiem­
po que confirmaban una gran dificultad para la pla­
nificación y el desempeño de tareas complejas.
A medida que la enfermedad progresó en los dos
años siguientes, su lenguaje espontáneo se fue em­
pobreciendo y mostró una disminución de la fluidez
verbal, con discurso titubeante y lenguaje agramáti­
co. Presentaba asimismo una alteración en la com­
prensión de frases complejas, pero mantenía la
comprensión de palabras sencillas y la repetición
de frases. La primera vez que se evaluó en nuestra
consulta, la exploración neurológica era normal, a
excepción de la exploración neuropsicológica, don­
de se apreciaba una puntuación de 20/30 en el Mini
Mental State Examination (MMSE), con alteración
en el lenguaje y las tareas ejecutivas, junto con una
afectación importante en la atención dividida y al­
ternante. Puntuaba 7 de 33 en el FAQ Pfeffer test. La
exploración física general era normal, con las cons­
tantes vitales mantenidas, así como las pruebas de
laboratorio, incluyendo perfil tiroideo, vitamina B12
y ácido fólico. La TAC craneal y la RM craneal úni­
camente mostraron un patrón de atrofia cortical
difusa leve, sin asimetrías y sin ningún patrón de
atrofia o de pérdida de volumen focal. En la tomo­
grafía computarizada por emisión de fotón simple
(SPECT) se apreciaba una hipoperfusión en la zona
frontal izquierda y, en menor medida, en la tempo­
roparietal bilateral. Se le practicó un electroencefa­
lograma (EEG), en el que no se apreciaron altera­
ciones significativas. Basándose en el cuadro clínico
descrito se realizó el diagnóstico de probable de­
mencia frontotemporal, con inicio de síntomas
conductuales y aparición de afasia no fluente en la
evolución. La situación de la paciente empeoró de
manera progresiva, con menor puntuación global
en los tests neuropsicológicos y pérdida funcional
marcada. La paciente falleció a consecuencia de un
fallo respiratorio derivado de una infección bron­
coalveolar, a los seis años del inicio de los síntomas.
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Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer
Se procedió a realizar una autopsia limitada a la
cavidad craneal en la que se observó, en primer lu­
gar, un peso en fresco del cerebro inferior a lo nor­
mal (885 g frente a un peso normal habitual, en tor­
no a 1.200 g). En el examen grosero del encéfalo se
apreciaba una intensa atrofia cortical bilateral junto
con un aumento de la cisura de Silvio y una leve di­
latación del sistema ventricular, sin otras anomalías
en el ámbito macroscópico. El examen histológico e
inmunohistoquímico incluyó el estudio mediante
hematoxilina/eosina, junto con la inmunohistoquí­
mica para tau, β-amiloide, α-sinucleína, ubiquitina
y TDP-43. La tinción con hematoxilina/eosina re­
veló una microvacuolización de las capas superio­
res de la corteza, junto con una pérdida neuronal
leve a moderada, astrogliosis y macrogliosis, de for­
ma homogénea en las regiones neocorticales y del
sistema límbico. La corteza entorrinal y la subre­
gión CA1 del hipocampo contenían numerosos ONF
y degeneración granulovacuolar. El complejo amig­
dalino mostraba una leve pérdida neuronal, astro­
gliosis moderada, moderada vacuolización del neu­
ropilo y placas neuríticas. En el núcleo basal de
Meynert se apreciaba una pérdida neuronal mode­
rada, junto con astrogliosis y ONF. Se observaban
células astrocíticas de Alzheimer tipo II en áreas
corticales y subcorticales. En la inmunohistoquími­
ca β-amiloide y tau se observaba una densidad mo­
derada de placas neuríticas en la neocorteza (corte­
za asociativa frontal, temporal y parietal, de acuer­
do con lo recomendado en los criterios CERAD),
con una mayor densidad relativa en la corteza fron­
tal, sin datos de angiopatía amiloide significativa.
La densidad de placas correspondía a un nivel C de
acuerdo con los criterios neuropatológicos CERAD.
La inmunohistoquímica tau mostraba numerosos
ONF en la corteza entorrinal, sectores CA1 y CA2
de la corteza del hipocampo, áreas isocorticales, in­
cluyendo las áreas motoras y sensitivas primarias y,
en menor densidad, en la región CA3 y CA4, así
como en núcleos subcorticales (estadio VI de Braak
para la patología neurofibrilar). De modo notable,
la moderada densidad de placas neuríticas se aso­
ciaba con una alta densidad de ONF y fibras del
neuropilo en la corteza frontal (Fig. 1). Se encontra­
ron escasos cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en
la inmunohistoquímica con α-sinucleína, limitados
a la sustancia negra y el tegmento pontino. No se
observaron inclusiones TDP-43 o tau-ubiquitina. To­
dos estos hallazgos mostraban los signos caracte­
rísticos de la EA, con una menor afectación en la
región del hipocampo, junto con una amplia distri­
bución en la corteza frontal, congruente con el diag­
nóstico de EAvf.
543
A. Herrero-San Martín, et al
Figura 1. a) Corteza frontal, tinción H-E, bajo aumento: deformación parcial del patrón laminar cortical e hipercelularidad moderada en contexto de gliosis; b) Corteza frontal, in-
munohistoquímica para Aβ-amiloide, bajo aumento: alta carga de depósitos β-amiloide con densidad moderada de placas neuríticas; c) Corteza frontal, inmunohistoquímica para
proteína tau (AT100), bajo aumento: alta densidad de ovillos neurofibrilares e hilos del neuropilo.
a b
Caso 2
Varón de 52 años que, aunque se encontraba pre­
viamente bien, fue remitido a consultas de psiquia­
tría por una alteración del estado de ánimo en rela­
ción temporal con el fallecimiento de un familiar.
Se le diagnosticó de depresión de acuerdo con los
síntomas que el paciente refería, a saber, apatía,
ideas de tristeza, pérdida de interés en las tareas
habituales de la vida diaria y tendencia al aisla­
miento social. De acuerdo con lo referido, se inició
un tratamiento con inhibidores selectivos de la re­
captación de serotonina, pero el paciente no expe­
rimentó mejoría alguna. Sus familiares referían un
llamativo cambio en la personalidad e intereses del
paciente, describiendo que pasaba el día completo
jugando con el ordenador y descuidando sus tareas
cotidianas y su aseo personal. También describían
una perdida de peso en relación con una menor in­
gesta global. El paciente empleaba mucho tiempo
en comer y en tragar el alimento, sin aparentes al­
teraciones en la deglución, y acostumbraba a aña­
dir demasiada sal a los alimentos, hábito que había
adquirido de manera reciente. Era incapaz de con­
ducir y se mostraba progresivamente más confuso,
olvidadizo y desorientado. Debido a estas altera­
ciones cognitivas, el paciente fue remitido a la con­
sultas de neurología dos años después del inicio de
la clínica. Como único antecedente médico de inte­
rés figuraba asma extrínseco, sin tratamiento mé­
dico. No tenía antecedentes familiares de demencia
ni de enfermedades psiquiátricas. En la exploración
neurológica, se observaba una desorientación tem­
poral con praxias alteradas, alteración en los patro­
nes alternantes y reflejos de liberación frontal pre­
544
c
sentes. Puntuaba 32 de 38 en el test de Crichton (in­
formación, 13/13; memoria, 9/13; concentración,
10/12). En el test del reloj puntuaba 7/7. No se apre­
ciaban alteraciones extrapiramidales. La explora­
ción física general era normal, junto con las prue­
bas de laboratorio, incluyendo perfil vitamínico y
tiroideo. En la TC craneal y en la RM craneal se ob­
servaba una leve atrofia de predominio frontal, sin
otros hallazgos y con el resto de estructuras con­
servadas. La SPECT mostraba hipoperfusión fron­
tal bilateral. Su situación clínica empeoró con rapi­
dez y, al cabo de un año de seguimiento, el paciente
se encontraba por completo indiferente al medio,
desorientado y apático, aparecían alteraciones pro­
gresivas en el lenguaje de perfil motor que progre­
saron hasta el mutismo. Tras seis años de evolu­
ción, el paciente desarrolló una demencia grave con
marcha a pasos cortos, sin otras alteraciones extra­
piramidales. También presentó crisis epilépticas de
perfil tonico­cló­nico generalizado, con un EEG en el
que se apreciaba un foco epileptógeno hemisférico
izquierdo. En el seguimiento mediante neuroima­
gen se apreció una atrofia moderada-grave de la cor­
teza frontal y temporal, de forma bilateral (Fig. 2).
Las alteraciones de la conducta empeoraron y mos­
traron episodios de agitación y agresividad, que re­
quirieron del uso de neurolépticos atípicos como
tratamiento sintomático. Por desgracia, el paciente
presentó un síndrome neuroléptico maligno en re­
lación con este tratamiento, lo que restringió el uso
de este tipo de fármacos. El paciente falleció a con­
secuencia de una hemorragia gastrointestinal a los
60 años. El cuadro clínico referido fue considerado
sugerente de una probable demencia frontotempo­
ral, variante conductual.
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Se le practicó una autopsia limitada a la cavidad
craneal de acuerdo con el protocolo del banco de
cerebros. El peso en fresco del cerebro fue inferior a
lo normal (965 g). El examen grosero del cerebro
mostraba una intensa atrofia bilateral de predomi­
nio frontotemporal. Se observó asimismo una atro­
fia grave de los polos frontal y temporal. El sistema
ventricular se encontraba dilatado con una mayor
intensidad en las astas frontales. No se observaron
otras anomalías macroscópicas. Se llevó a cabo un
estudio histológico e inmunohistoquímico median­
te las técnicas habituales (hematoxilina/eosi­na, tau,
β-amiloide, α-sinucleína, ubiquitina y TDP-43).
En la hematoxilina/eosina, todas las áreas corti­
cales evaluadas (cortezas asociativas frontal, tem­
poral y parietal, orbitofrontal, cingulada, insular,
occipital lateral, calcarina y corteza motora prima­
ria) mostraron astrogliosis y pérdida neuronal mo­
derada-grave, con placas neuríticas y ONF (Fig. 3).
Las alteraciones eran máximas en la corteza frontal
y temporal, fundamentalmente en las capas supe­
riores. Estos hallazgos fueron mínimos en la corte­
za motora primaria y en la corteza calcarina.
La inmunohistoquímica mediante β-amiloide y
tau mostró numerosas placas neuríticas y ONF en
la neocorteza (frontal, temporal y parietal, tal y
como recomiendan los criterios CERAD), con una
mayor intensidad en la corteza frontal, sin que se
objetivaran datos significativos de angioatía amiloi­
de (puntuación de placa C de acuerdo con los crite­
rios CERAD, estadio V de Braak para la patología
neurofibrilar). No se hallaron inclusiones inmuno­
reactivas a tau, α-sinucleína o TDP-43. Todos estos
hallazgos fueron compatibles con el diagnóstico de
la EA, con una mayor distribución en la corteza
frontal, consistente con el diagnóstico histológico
de EAvf.
Dada la sospecha clínica inicial, en ninguno de
los dos casos se inició un tratamiento con anticoli­
nesterásicos y tampoco se inició un estudio de bio­
marcadores, basándose en las pruebas complemen­
tarias disponibles en aquel momento. No existían,
en ninguno de los dos casos, antecedentes familia­
res de enfermedades neurológicas relevantes y no
se llevó a cabo un estudio genético a los pacientes.
Discusión
En la EA, la alteración progresiva de la memoria
constituye una característica habitual del cuadro
clínico. Lo normal es que la alteración de memoria
sea el síntoma inicial de la enfermedad y luego apa­
rezcan alteraciones en el lenguaje y en las funciones
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Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer
Figura 2. SPECT cerebral que muestra hipoperfusión frontoparietal bi-
lateral, de predominio izquierdo.
ejecutivas y visuoespaciales. Sin embargo, algunos
pacientes con EA no presentan el cuadro caracte­
rístico de alteración inicial y progresiva de la me­
moria. Estas presentaciones atípicas de la EA se
han descrito desde el punto de vista clínico, radio­
lógico y neuropatológico, y se consideran atípicas
dado que las alteraciones no amnésicas pueden
constituir el primer síntoma de la enfermedad, pre­
dominar a lo largo de la evolución clínica de la mis­
ma o bien la distribución de la neuropatología pue­
de ser diferente a la observada en el modelo clásico
de la EA [3-5]. Con estas consideraciones, se han
descrito las variantes o subtipos visual (atrofia cor­
tical posterior) [5], afásica [3,6-10], apráxica [11] o
conductual de la EA. La prevalencia de estas for­
mas atípicas de presentación se desconoce, pero se­
gún algunos estudios, hasta un tercio de los pacien­
tes con EA confirmada histológicamente pueden
tener presentaciones no amnésicas, en especial en
las formas de inicio precoz [12].
En nuestros pacientes, el cuadro clínico se pre­
sentó en forma de cambio de personalidad, altera­
ciones del estado de ánimo, de la conducta y del
comportamiento, con un perfil clínico marcada­
mente neuropsiquiátrico, lo que constituye la carac­
terística fundamental de la variante conductual de
la demencia frontotemporal [13]. Además, uno de los
pacientes (caso 1) presentó a lo largo de la evolución
de la enfermedad alteraciones en el lenguaje compa­
tibles con una afasia primaria progresiva no fluente,
que normalmente constituye una forma de presen­
tación de la degeneración lobar frontotemporal [6,
8]. Desde el punto de vista neuropsicológico, ambos
pacientes presentaron importantes alteraciones en
la atención y en las funciones ejecutivas, que pro­
gresaron a lo largo del tiempo, junto con hallazgos
en neuroimagen compatibles con hipoperfusión fron­
545
A. Herrero-San Martín, et al
Figura 3. a) Corteza frontal, tinción H-E, bajo aumento: deformación del patrón laminar cortical con pérdida neuronal y espongiosis superficial laminar; b) Corteza frontal, inmuno-
histoquímica para Aβ-amiloide, bajo aumento: moderada densidad de placas neuríticas; c) Corteza frontal, inmunohistoquímica para proteína tau, bajo aumento: alta densidad
de ovillos neurofribrilares.
a b
totemporal (SPECT). Además, en el segundo caso
se observó una atrofia cortical en el lóbulo frontal
mediante TC y RM craneales. Durante el curso de la
enfermedad, los pacientes se mostraron más distraí­
dos, inflexibles y apáticos y presentaron un abando­
no progresivo del aseo personal, junto con cambios
en los hábitos alimentarios. Ambos presentaron al­
teraciones progresivas en el lenguaje, con una dis­
minución en la producción del lenguaje verbal que
evolucionó hacia el mutismo. Debido a este patrón
de afectación cognitiva se realizó el diagnóstico de
demencia frontotemporal, de acuerdo con los crite­
rios clínicos establecidos [13]. Ninguno de los dos
pacientes cumplía los criterios vigentes entonces
para el diagnóstico clínico de la EA [14]. Sin embar­
go, el examen histológico en ambos pacientes mos­
tró los hallazgos característicos de la EA, con una
distribución atípica de la neuropatología. Más lla­
mativa resultó esta distribución en el segundo pa­
ciente, en forma de una intensa afectación de los ló­
bulos frontales con marcada atrofia cortical y pato­
logía de tipo Alzheimer, mientras que en el primer
caso sólo se observó atrofia cortical moderada con
una alta carga de patología de tipo Alzheimer. A pe­
sar de que no disponemos de una estimación cuan­
titativa, la patología neurofibrilar predominaba en la
corteza frontal, con una distribución de las placas
seniles similar, tanto en las regiones frontales como
en las temporales, en ambos casos.
Los estudios sobre pacientes con confirmación
neuropatológica de la EAvf son escasos, y las carac­
terísticas fenotípicas y neuropatológicas no se han
descrito aún por completo. Los trabajos iniciales de
Brun y Gustafson [15,16] contribuyeron de modo
546
c
importante a establecer una asociación entre la dis­
función conductual y la afectación neuropatológica
predominante en el lóbulo frontal. De los 26 pa­
cientes con presentación frontal o frontotemporal
de la demencia, dos tenían patología de EA. Ambos
pacientes tenían una afectación predominante de
los cambios neuropatológicos en la corteza frontal,
cuando se comparaba con otras regiones corticales.
Johnson et al compararon a tres pacientes con EA e
importantes alteraciones en los tests de funciones
ejecutivas con tres pacientes con el cuadro neurop­
sicológico clásico de la EA y encontraron que la pa­
tología de ONF era diez veces mayor en la corteza
prefrontal en los sujetos con disfunción ejecutiva.
No se hallaron diferencias con respecto a la patolo­
gía de placas seniles. Desde el año 1999 se han des­
crito trece casos más de EAvf confirmados histopa­
tológicamente, incluyendo el presente estudio [12,
17-20]; sus principales características se describen
en la tabla. En resumen, los pacientes con EAvf tien­
den a ser más jóvenes que en el caso de la forma
clásica de la enfermedad (50-70 años) y muestran
datos de disfunción ejecutiva y alteraciones fronta­
les en neuroimagen. En torno a la mitad de los ca­
sos tienen alteraciones de memoria en el momento
de la presentación, hecho que podría constituir una
clave para el diagnóstico correcto.
Los pacientes descritos en este estudio mostra­
ron una importante afectación neuropatológica de
la corteza frontal, en especial con respecto a la dis­
tribución de los ONF. En otros estudios neuropato­
lógicos sobre otras presentaciones atípicas de la EA,
como la variante afásica [9], los ONF también fue­
ron más numerosos en el hemisferio izquierdo, pero
www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (12): 542-548
 Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer

Tabla. Aspectos clínicos y neuropatológicos de los pacientes con variante frontal de enfermedad de Alzheimer.

Edad de inicio Disfunción Alteración de la Atrofia frontal/hipometabolismo Peso del Patología predominante
n
(años) y sexo ejecutiva memoria al inicio en las pruebas de imagen cerebro (g) en el lóbulo frontal

Brun y Gustafson [15,16] 2 81 (mujer) / 69 (mujer) Sí Sí Si 910 / 960 Placas y ovillos

71,7 ± 8,1 Diez veces más ovillos,

Johnson et al [2] 3 Sí Sí No referido No referido
2 (varón), 1 (mujer) sin diferencias en las placas

Johnson et al [17] 1 68 (mujer) Sí No referido No referido 1.250 Placas y ovillos

Goldman et al [18] 1 57 (mujer) Sí Sí Sí No referido No referido

No (aparecieron
Taylor et al [19] 1 66 (varón) Sí Sí 1.070 Placas y ovillos
durante la evolución)

Habek et al [20] 1 56 (varón) Sí No documentado No Sólo biopsia Sólo biopsia

59 (mujer), 56 (varón),
58 (varón), 58 (varón),
Balasa et al [12] 7 Sí No referido No referido No referido No
51 (mujer), 58 (varón),
49 (varón)

Estudio actual 2 54 (mujer) / 52 (varón) Sí No Sí 885 / 965 Ovillos

la asimetría fue pequeña e inconsistente, y tampoco
las placas neuríticas se distribuían con una asime­
tría consistente. El mismo grupo observó que la pa­
tología TDP-43 no se asociaba con el fenotipo clíni­
co en esos pacientes [9]. Similares hallazgos se han
descrito en otro estudio sobre la presentación afási­
ca de la EA [10]. En ese estudio, se encontraron gran­
des agrupaciones de astrocitos espinosos argirófilos
en la corteza temporoparietal y en la sustancia blan­
ca profunda en pacientes con la variante afásica de
la EA, pero no en pacientes con la variante clásica
de la EA, lo que sugiere un posible papel de esta pa­
tología subcortical en las formas focales de presen­
tación clínica de la enfermedad. Por lo tanto, las ra­
zones por las que se produce la afectación preferen­
cial de determinadas áreas o regiones cerebrales se
desconoce, lo que constituye uno de los principales
misterios de las enfermedades neurodegenerativas.
La EAvf se suele presenta en forma de un impor­
tante cambio de personalidad, junto con alteracio­
nes en el juicio y la memoria, lo que corresponde
con la expresión fenotípica de la demencia fronto­
temporal. Las alteraciones de memoria pueden su­
ceder de manera importante en la variante conduc­
tual de la demencia frontotemporal [21], si bien se
consideran infrecuentes [22]. Este solapamiento de
síntomas entre diferentes enfermedades que afectan
a los lóbulos frontales, tales como la EA, la demen­
cia frontotemporal o la enfermedad de Creutz­feldt-
Jakob, subrayan la necesidad de desarrollar nuevos
criterios diferenciales basados en el estudio clínico,
cognitivo y conductual de los pacientes, junto con
los hallazgos en neuroimagen y en el estudio genéti­
co y neuropatológico. El nuevo desarrollo de marca­
dores en el líquido cefalorraquídeo y neuroimagen es
muy prometedor, y se ha reflejado ya en la aparición
de los nuevos criterios clínicos para la EA [23,24].
En resumen, desde los trabajos de Brun y Gustaf­
son [15,16], la relación clinicopatológica entre la dis­
función conductual y la afectación predominante
de la corteza frontal se ha descrito en un número
creciente de casos. La EAvf es una forma atípica de
la EA asociada a un fenotipo similar al de la demen­
cia frontotemporal. En los casos descritos en este
estudio, ni el estudio mediante neuroimagen ni otras
pruebas complementarias pudieron diferenciar en­
tre la EAvf y la variante conductual de la demencia
frontotemporal, de modo que el diagnóstico defini­
tivo sólo se pudo realizar mediante la autopsia y el
consiguiente examen neuropatológico. Por todo ello,
consideramos que se debe continuar con la labor
emprendida con los nuevos enfoques clínicos, ra­
diológicos y en biomarcadores [23,24] para una ca­
racterización mejor de la variabilidad clínica de la
EA, con objeto de llevar a cabo un diagnóstico co­
rrecto de las formas atípicas de la enfermedad. Ello
podría tener importantes implicaciones en el ma­
nejo de los pacientes con EA, tales como facilitar un
diagnóstico precoz o emplear los fármacos más ade­
cuados en el tratamiento de esta enfermedad, así

www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (12): 542-548 547

A. Herrero-San Martín, et al

como permitir un mejor conocimiento de los me­
canismos etiológicos y patogénicos de la demencia.
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Frontal variant of Alzheimer’s disease. Two pathologically confirmed cases and a literature review

Introduction. Alzheimer’s disease (AD) is the most frequent degenerative dementia in our setting. In most patients the
initial manifestations of the disease consist in a selective and progressive compromise of memory. Yet, it is not a homo­
geneous process and in some cases the mode of presentation can be atypical. The presentation of AD in the form of an
early disorder affecting personality, behaviour and the executive functions has been called the frontal variant of AD. In our
case, its definitive diagnosis was only possible by means of a histological analysis, given the fact that the applicable clinical
criteria were then insufficient to reach a diagnosis of this atypical form of AD.
Case reports. We report the cases of two patients, one female and one male aged 60 and 52 respectively, who presented
a progressive picture of cognitive impairment with initial involvement of the executive functions and personality changes,
together with mood disorders. As a result, the initial diagnosis was one of probable frontotemporal dementia. However,
in both cases, the autopsy revealed data consistent with a diagnosis of AD, with a distribution of the pathology that
essentially affected the frontal lobes.
Conclusions. AD has a heterogeneous form of presentation, which can give rise to errors in its initial diagnosis, since
current clinical criteria do not take this clinical variability sufficiently into account. We therefore consider it important
to pay attention to the atypical forms of AD with the aim of developing new diagnostic methods that allow AD to be
distinguished from other degenerative processes.
Key words. Alzheimer’s disease. Dementia. Frontal. Neuropathology.

548 www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (12): 542-548