CARACTERÍSTICAS GENERALES, TIPOS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS

ADYUVANTES.

Pedro José Bernal González. Pediatra. Técnico de Salud Pública. Programa de

Vacunaciones de la Región de Murcia.

INTRODUCCIÓN

Los adyuvantes son compuestos incorporados a las vacunas para aumentar la

inmunogenicidad de los antígenos contenidos en las mismas. La inmunogenicidad de

una vacuna es su capacidad para producir una respuesta inmunitaria en el individuo

vacunado. Gaston Ramon descubrió en 1925 de forma casual, que se podían utilizar

adyuvantes para aumentar la respuesta inmunitaria inespecífica a antígenos de

vacunas, mientras estaba produciendo antitoxina diftérica en caballos1. Ramon

observó que los caballos que habían desarrollado de forma espontánea abscesos en

el lugar de la inyección, que atribuyó a “microorganismos habituales de la piel”,

producían suero con títulos más altos de antitoxinas. El Término “adyuvante”, acuñado

por Ramon, deriva de la palabra latina adjuvare, que significa “ayudar” o “colaborar”.

En 1926, Glenny y colaboradores2 descubrieron los efectos adyuvantes de las

sales de aluminio. Las primeras vacunas contenían bacterias enteras muertas, virus

atenuados o inactivados, o toxoides bacterianos. Eran menos purificadas que las

producidas con los métodos modernos de purificación. Sin embargo, estas vacunas

menos purificadas, a menudo contenían "adyuvantes intrínsecos", que incluían

concentraciones mínimas de exotoxinas o endotoxinas activas. La propiedad

adyuvante intrínseca de estas vacunas aumentaba las respuestas inmunitarias y podía

ser utilizada para aumentar la inmunogenicidad de otros antígenos administrados con

ellas. Greenberg y Fleming3 demostraron que la combinación de vacuna de células

enteras contra la tos ferina con toxoide diftérico aumentaba la respuesta de

anticuerpos al antígeno del toxoide.

Los avances en la tecnología de la purificación de proteínas y recombinación de

ADN han permitido desarrollar antígenos más puros. No obstante, la purificación de los
antígenos ha tenido como consecuencia la eliminación de sus propiedades adyuvantes

intrínsecas, por lo que se produce una menor inmunogenicidad con los antígenos

altamente purificados. Además, la cantidad de vacunas recomendadas en el primer

año de vida han generado la necesidad de desarrollar vacunas combinadas. Estas

vacunas se componen de antígenos de múltiples cepas del mismo agente infeccioso o

de agentes diferentes, que se administran juntos. Las vacunas combinadas se

diseñaron para disminuir la cantidad de inyecciones necesarias para completar las

inmunizaciones recomendadas en la infancia. La respuesta inmunitaria a los múltiples

antígenos que contiene la combinación debe ser equivalente a la respuesta que se

generaría a cada antígeno si se administrara por separado. La utilización de

adyuvantes para aumentar la inmunogenicidad de vacunas de subunidades y vacunas

combinadas altamente purificadas es la alternativa para mejorar la respuesta

inmunitaria de estas vacunas.

CLASIFICACIÓN DE LOS ADYUVANTES

Según las propiedades físicas y químicas de los adyuvantes, pueden clasificarse de la

siguiente forma:

1. Sales minerales:

– Hidróxido/fosfato de aluminio (“adyuvantes de alumbre”)

– Fosfato de calcio

2. Microbianos:

– Muramil dipéptido (MDP)

– Exotoxinas bacterianas:

Toxina colérica (TC)

Toxina lábil (TL) de Escherichia coli

– Adyuvantes basados en endotoxinas: Monofosforil lipido A (MPL®)

– ADN bacteriano: Oligonucleótidos CpG (Citosina-fosfato-guanina).

3. De partículas:
 – Microesferas de polímeros biodegradables

– Complejos estimuladores de inmunidad

– Liposomas

4. Adyuvantes basados en emulsiones oleosas y surfactantes:

– Adyuvante incompleto de Freund

– Emulsiones microfluidificadas: MF59, SAF

– Saponinas: QS-21

5. Sintéticos:

– Derivados de muramil péptidos: Murabutide, Threony-MDP

– Copolímeros no iónicos en bloque: L121

– Polifosfacenos (PCPP)

– Polinucleótidos sintéticos: Poli A:U; poli I:C

6. Citocinas: IL-2, IL-12,GM-CSF, IFN-γ

7. Genéticos: Genes de citocina o genes que codifican moléculas coestimuladoras en

la forma de plásmidos de ADN (IL-2, IL-12, IFN-γ, CD4OL)

En la Tabla 1 se muestra una revisión de los adyuvantes utilizados en vacunas

actualmente.

Mecanismos de acción de los adyuvantes

Los adyuvantes actúan a través de los siguientes mecanismos:

1) Acción sobre la inmunidad innata y adquirida.

2) Inducción de citocinas inmunorreguladoras.

3) Efectos sobre células presentadoras de antígenos (CPA).

4) Efecto sobre la liberación antigénica.

Acción de los adyuvantes sobre la inmunidad innata y adquirida

Hasta no hace mucho se pensaba que el sistema inmune innato tenía una

función no específica e independiente del sistema inmunitario adquirido. Hoy se sabe

que la respuesta inmune innata reconoce y responde específicamente a los distintos

tipos y clases de patógenos. El mecanismo primario de unión entre la inmunidad

innata y la adquirida, es la capacidad que presenta el sistema inmune innato de

reconocer patrones moleculares específicos de patógenos (PAMPs). El reconocimiento

lo realizan a través de unos receptores específicos de reconocimientos (PRR). Es

precisamente la conservación de PAMPs en las vacunas de virus vivos atenuados y

vacunas enteras muertas, a los que se debe la capacidad "adyuvante intrínseca" de

estas vacunas.

El mecanismo de acción de la mayoría de los adyuvantes catalogados como

derivados microbianos, es justamente la presentación de la asociación de PAMPs

junto al antígeno protector, que lleva a desencadenar respuestas inmunes adquiridas.

Se han identificado hasta la fecha 3 familias de PRR: los TLR (receptores Toll-

like), localizados en la membrana, reconocen patrones moleculares de bacterias, virus,

hongos, y protozoos; los receptores (RIG-I)-like localizados en el citoplasma que

reconocen virus, y los receptores intracelulares (Nod)-Iike (NLR) que constan de una

familia de más de 24 miembros en humanos, algunos de ellos mejor caracterizados,

como NALP1, NALP3 e IPAF, forman un complejo denominado inflamasomas, ya que

promueven la liberación de citocinas inflamatorias como IL-10. Parece que

desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria e inmune a varios

patógenos.

Inducción de citocinas inmunorreguladoras por acción de los adyuvantes

El resultado del reconocimiento y unión al receptor PRR, es la inducción y

elaboración de citocinas proinflamatorias y quimiocinas, las cuáles son parte del

mecanismo efector de la respuesta inmune innata. Las quimiocinas atraen fagocitos y

células inmunes al sitio de la infección, o en el caso de la vacuna al sitio de la

inyección. Los adyuvantes pueden estimular la producción de diferentes citocinas y

quimiocinas, que tienden a actuar directamente o indirectamente sobre el subgrupo de

los linfocitos T cooperadores para regular las respuestas inmunes. Los subgrupos de

linfocitos T cooperadores (T-helper, Th) han sido definidos por las citocinas que
producen. Las células Th1 se definen como linfocitos T cooperadores que producen

interferón γ (IFN- γ) e interleucina 2 (IL-2), mientras que las células Th2 producen IL-4,

IL-5 e IL-10 (Figura 1).

Efecto adyuvante en las células presentadoras de antígeno

Las células dendríticas, son las principales células presentadoras de antígeno a

la hora de desencadenar respuestas inmunes frente a los antígenos vacunales, siendo

además el principal vínculo de unión entre la inmunidad innata y la adquirida. Parece

lógico que la investigación de adyuvantes estudie los efectos de los mismos, en las

células presentadoras de antígeno (CPA) y en particular en las células dendríticas

(DC). Los adyuvantes inmunológicos pueden actuar, aumentando la captación,

procesamiento y liberación de antígenos vacunales por las células dendríticas. Así, los

adyuvantes no microbianos, como las sales minerales y los basados en emulsiones

actúan a través de la interacción con distintos grupos de DC. Los adyuvantes que

estimulan la maduración de las células dendríticas aumentan las respuestas

inmunitarias a través de la activación de los linfocitos T.

Los adyuvantes también pueden aumentar la presentación de antígenos. La

fagocitosis por macrófagos de los adyuvantes de partículas, formados por partículas

sintéticas con antígenos conjugados en su superficie, ó liposomas conteniendo

antígenos encapsulados y lípido A, provoca la liberación de antígenos en el

citoplasma. Los antígenos liberados al citoplasma por estos adyuvantes son tratados

como antígenos endógenos producidos dentro de la célula durante la replicación

vírica. Posteriormente, el antígeno es procesado por la vía de presentación de las

moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y esto puede

inducir a los linfocitos T citotóxicos (cytotoxic T lymphocytes, CTL). 4,5 También se ha

demostrado que la ingestión de lípido A liposómico por los macrófagos aumenta la

presentación de moléculas de clase II (CMH) del antígeno encapsulado liposómico por

parte de los macrófagos.6

Efectos adyuvantes en la liberación antigénica

 El mecanismo que originariamente se atribuyó a los adyuvantes fue el llamado

efecto de liberación lenta, por el cual las sales minerales o emulsiones adyuvantes

(por ej. adyuvante de Freund) se asocian con el antígeno y aumentan su "semivida"

biológica e inmunológica en el lugar de la inyección. Es cierto que este mecanismo

interviene, pero se demostró que esta explicación de la acción de los adyuvantes es

por sí sola demasiado simple, y se ha redefinido para explicar la mayor liberación de

antígenos a las CPA y a los órganos linfoides secundarios. La inmunogenicidad de

péptidos sintéticos y otros antígenos solubles, que de otro modo serían rápidamente

eliminados del lugar de la inyección, sin liberación adecuada hacia el ganglio linfático

eferente, se puede mejorar usando sales o emulsiones como adyuvantes.

¿POR QUÉ NECESITAMOS ADYUVANTES?

Tradicionalmente se han empleado vacunas basadas en bacterias completas

inactivadas o virus enteros. Las estructuras microbianas contienen antígenos, pero

también producen señales de peligro a través de los PAMPs, actuando como

actividades inmunológicos intrínsecos. Estas señales de peligro alertan al sistema

inmune, y estimulan y dirigen la respuesta inmune.

Hoy día las vacunas están compuestas por antígenos purificados que pueden

producir una respuesta inmunitaria insuficiente. Los procesos de inactivación y

purificación eliminan parcial o totalmente las señales de peligro naturales. Los

adyuvantes actúan como sustitutos de las señales de peligro naturales, estimulando y

dirigiendo la respuesta inmune.

Los adyuvantes tienen objetivos diferentes ante determinadas situaciones. El

empleo de antígenos recombinantes, estructuras microbianas fraccionadas o

subunidades, hace que en ocasiones no sea suficiente el empleo de adyuvantes como

los basados en sales de aluminio tradicionales. La administración de vacunas en

poblaciones especiales debido a la situación de su Sistema Inmunitario como puede

ser población anciana o inmunodeficiente, requiere un aumento adicional del sistema

inmune, como es el caso de los pacientes con insuficiencia renal (VHB) ó ancianos
(vacuna de gripe). La posible necesidad de administración de recuerdos, precisa de

vacunas que prolonguen la respuesta inmunitaria mejorando la memoria inmune y la

protección, en el caso de las vacunas frente al cáncer de cervix. En ocasiones hay

patógenos que requieren una compleja y amplia respuesta inmunitaria, y necesitan

una respuesta potente y extensa, como es el caso de la Malaria, VIH o Tuberculosis.

Por último la necesidad de grandes cantidades de antígeno en determinadas

situaciones como es el caso de pandemias precisa el empleo de adyuvantes que

reduzcan la cantidad de antígeno necesaria en las vacunas, pudiéndose aumentar la

producción de vacunas y el ahorro de dosis (Figura 2).

ADYUVANTES DE SALES DE ALUMINIO

Históricamente, los adyuvantes con aluminio han servido para potenciar la

inmunogenicidad de las vacunas y continúan siendo los más utilizados. Hasta finales

de 2009, ha sido el único adyuvante autorizado por la FDA. Se emplean algunos

compuestos de aluminio, como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y alumbre.

Estructura y propiedades

El adyuvante de hidróxido de aluminio no es hidróxido de aluminio cristalino o

Al(OH)3 sino oxihidróxido de aluminio cristalino. 7 La diferencia es importante porque el

hidróxido de aluminio cristalino tiene una superficie reducida (aproximadamente 20-50

m2/g) y su capacidad de adsorción es escasa. El oxihidróxido de aluminio cristalino

tiene una superficie de aproximadamente 500 m2/g,8 lo que lo convierte en un

excelente adsorbente.

El adyuvante de fosfato de aluminio es hidroxifosfato de aluminio químicamente

amorfo en el cual algunos de los grupos hidroxilo del hidróxido de aluminio son

reemplazados por grupos fosfato.7 El estado de desorden, amorfo, es el origen de la

gran superficie y la gran capacidad de adsorción.

El alumbre, soluble en agua, es sulfato potásico de aluminio, AIK(S0 4)2. Se usa

como fuente de cationes de aluminio en numerosas industrias. Las primeras vacunas

con adyuvantes de aluminio se prepararon mediante precipitación in situ. Una solución

de aluminio se mezclaba con una solución de antígeno disuelto en un amortiguador

(buffer) fosfato. Se llama alumbre al adyuvante producido por precipitación in situ. El

precipitado es hidroxifosfato de aluminio químicamente amorfo y su composición y

propiedades son similares a las del adyuvante de fosfato de aluminio.9

Mecanismo de acción

Hay una gran la falta de consenso respecto de los mecanismos por los que los

adyuvantes que contienen aluminio potencian la respuesta inmunitaria. Con frecuencia

se mencionan tres posibles mecanismos para explicar cómo estos adyuvantes

aumentan la producción de anticuerpos: el mecanismo de liberación lenta, el

mecanismo de inflamación y el de promoción de la captación de antígenos por las

CPA.10

1. El mecanismo de liberación lenta postula que el adyuvante con aluminio y el

antígeno adsorbido permanecen en el lugar de la inyección. El antígeno es

liberado lentamente para estimular la producción de anticuerpos.

2. El mecanismo de inflamación se basa en la hipótesis de que los adyuvantes que

contienen aluminio provocan inflamación en el lugar de la inyección. Las CPA son

rápidamente atraídas al lugar de la inflamación. Como en el lugar también está

presente el antígeno, las CPA encuentran altas concentraciones de antígenos.

3. Se ha propuesto también que la adsorción de antígeno en adyuvantes con

aluminio convierte al antígeno soluble en partículas. En consecuencia, macrófagos

y células dendríticas incorporan el antígeno, que ha permanecido adsorbido.

Es probable que estos tres mecanismos propuestos contribuyan al efecto

potenciador de la respuesta inmunitaria de los adyuvantes que contienen aluminio. En

el momento de la administración, las partículas extremadamente pequeñas de los

adyuvantes con aluminio causan inflamación en el lugar de la inyección. Las CPA son

atraídas al lugar de la inflamación. Las CPA, como los macrófagos y las células

dendríticas, pueden incorporar los antígenos presentes en el líquido intersticial por

pinocitosis. Por lo tanto, incluso antígenos que son rápidamente liberados de las

partículas del adyuvante entran a las CPA. Es probable que la concentración de

antígeno liberado en la proximidad de las partículas de adyuvante sea mayor que si se

hubiera administrado una solución de antígenos. En consecuencia, el adyuvante con

aluminio actúa para producir una alta concentración de antígenos en el líquido

intersticial en el microentorno de las CPA. Los antígenos que permanecen adsorbidos

a las partículas de adyuvante y las partículas son incorporados a las CPA por

fagocitosis. Por lo tanto, los adyuvantes que contienen aluminio producen una alta

concentración de antígenos dentro de las CPA, por lo que se potencia la respuesta

inmunitaria.

Recientemente han surgido trabajos, que demuestran que las sales de aluminio

tienen también actividad inmunoestimuladora directa.

Es conocido que la inyección de aluminio aumenta el reclutamiento de células al

sitio de la inyección. Se ha demostrado in vitro, que el aluminio activa monocitos y

macrófagos.

Las sales de aluminio estimulan el sistema inmune innato, favoreciendo la

maduración de las dendríticas mediante la activación de receptores citoplásmicos

NOD-like (NLRs), concretamente, los Nlrp3 (conocido también por Nalp3). Este

proceso depende de la fagocitosis del aluminio por las células presentadoras de

antígeno. La activación de Nalp3, conduce al nacimiento de la caspasa-1 activada.

Esta molécula es conocida como enzima conversora de IL-10, porque transforma la

prointerleuquina en IL-10 activada, desencadenando la secreción de citoquinas

inflamatorias IL-10, IL-18, IL-33 y la expresión moléculas coestimulatorias como CD86,

que finalmente acaban induciendo la diferenciación Th2 (Figura 3).

EL ADYUVANTE MF59

MF59 es una emulsión microfluidificada de aceite en agua compuesta por

gotículas estables (250 nm) del aceite escualeno (4,3% w/v), que se puede
metabolizar, y dos surfactantes: monoleato de sorbitol polietoxilado (Tween® 80; 0,5%

w/v) y trioleato de sorbitol (Span-85®; 0,5% w/v). Chiron Vaccines desarrolló MF59

como adyuvante para una vacuna, con mayor potencia que el hidróxido de aluminio y

toxicidad igualmente baja. MF59 fue desarrollado inicialmente como un vehículo para

otro adyuvante, el muramilpéptido (MTP-PE), pero se observó que poseía importantes

propiedades adyuvantes en sí mismo. MF59 se usa en dos vacunas antigripales, la

estacional Chiromas® y la de gripe pandémica Focetria®.

MF59 es un adyuvante seguro, práctico y potente para vacunas humanas. Es

fácil de elaborar, se puede esterilizar por filtración y es compatible y eficaz con todos

los antígenos verificados hasta la fecha. El MF59 Se utiliza combinado con

subunidades antigénicas (Hemaglutinina y Neuraminidasa), y es un potente

estimulador de respuestas celulares y humorales a subunidades de antígenos.

Mecanismo de acción del MF59

Inicialmente se pensó que el MF59 podría ejercer un efecto "depot", puesto que

se había sugerido que las emulsiones podrían retener el antígeno en el lugar de la

inyección. Sin embargo se demostró que la emulsión se eliminaba rápidamente. Más

tarde se confirmó que el MF59 y el antígeno se eliminaban en forma independiente.

Los estudios realizados con antígenos recombinantes demostraron que el MF59 era

un adyuvante efectivo, a pesar de que no había signos de fijación de los antígenos a

las gotas de aceite. Además, se continuaba observando un efecto adyuvante si el

MF59 se inyectaba hasta 24 horas antes del antígeno y hasta 1 hora después de éste,

lo cual confirmaba que no era necesaria una asociación directa para que se produjera

el efecto adyuvante11.

Parece pues, que uno de los efectos del MF59 consiste en generar un entorno

inmunoestimulador local en el lugar de inyección, que activa las células inmunitarias

locales. Esto da lugar a una maduración de las células dendríticas (DC) residentes, un

reclutamiento y activación adicionales de células inmunitarias hacia el lugar de

inyección, un aumento de la captación de antígeno, un aumento de la maduración de

las DC y una mayor migración de las APC hacia los ganglios linfáticos de drenaje

locales.

ADYUVANTE DE MONOFOSFORIL LÍPIDO A (MPL®)

El adyuvante MPL (Corixa, Inc.) es un monofosforil lípido A preparado a partir de

LPS de un mutante sin heptosa (R595) de Salmonella minnesota. MPL se diferencia

de la porción del lípido A natural del LPS por la ausencia de un grupo fosfato lábil en

medio ácido y de un grupo acilo lábil en medio alcalino. MPL conserva la actividad

inmunorreguladora de LPS pero su toxicidad es sensiblemente menor.

Mecanismo de acción:

MPL activa las CPA a través de su unión a los TLR tipo 4, lo que produce la

activación de una cascada de citocinas inmunorreguladoras, entre ellas IL-12, IL-1,

IFNα y GM-CSF (factor estimulante de macrófagos). La interacción de las CPA

aumenta la fagocitosis y la expresión de moléculas CMH. MPL también estimula la

producción de IL-2 e IFN-γ características de las respuestas de las células Th1. La

respuesta inmunitaria Th1 estimulada por MPL induce inmunidad mediada por células

y anticuerpos fijadores del complemento.

El MPL se ha combinado con otros adyuvantes en lo que se llama complejo AS

(GSK Bio). El AS02 consiste en la combinación de MPL con una emulsión o/w

(compuesto oleoso y agua) y el adyuvante QS21. El adyuvante QS21 es una Saponina

purificada que induce la producción de citocinas proinflamatorias, induce la producción

de INF-γ por las células dendríticas y potencia la inducción de linfocitos T citotóxicos

(CTL). El AS02 se emplea como adyuvante en la vacuna frente a la Malaria.

El AS03 es una combinación de una emulsión aceite/agua (o/w) con vitamina E

(alfa-tocoferol). Esta combinación induce la producción de citocinas potenciando el

reclutamiento de células dendríticas estimulando el sistema inmune innato 12. Por otra

parte facilita la endocitosis por parte de las células presentadoras de antígenos (APC),

incrementando la captación de antígenos13. Además, a través de las moléculas

coestimuladoras, repercute sobre la respuesta de células T y B (inmunidad

adquirida)14. La adición de vitamina E puede ayudar a mejorar la disminución de la

respuesta inmunológica relacionada con el fenómeno de la inmunosenescencia,

potenciando la inmunidad mediada por células en personas sanas de edad

avanzada15,16-20. El AS03 se ha empleado en la formulación de la vacuna frente a la

gripe pandémica Pandemrix®.

El AS04 consiste en la combinación del MPL con Al (OH)3. Se suman los efectos

sobre la inmunidad innata de ambos adyuvantes, y una estimulación de la inmunidad

adquirida intensa y una producción de anticuerpos neutralizantes con unos niveles

muy elevados y, lo que le da un mayor valor, con una larga duración de estos niveles

de anticuerpos (Figura 4). El AS04 se ha empleado en la formulación de la vacuna

frente al virus de la Hepatitis B (Fendrix®) y en la vacuna frente al virus del Papiloma

humano (VPH) Cervarix®. En estudios de seguimiento de la vacuna frente al VPH los

títulos de anticuerpos después de 7,3 años, se han mantenido 11 veces superiores a

los provocados por la infección natural21.

LIPOSOMAS

Son microesferas huecas formadas por una o varias bicapas de lípidos. Estos

liposomas son pequeños depósitos que pueden contener un antígeno, un antibiótico,

un alergeno, una droga o un gen (terapia génica) y ser introducidos dentro del cuerpo

sin producir respuestas inmunes de rechazo. Son fagocitados con avidez por

macrófagos y otras células del sistema retículoendotelial. Podemos introducir en su

cavidad citocinas o adyuvantes como el muramil dipéptido o el Lípido A, y modular la

respuesta celular y humoral de acuerdo a nuestras necesidades, o fijar algunos

antígenos en la membrana.

Con determinados antígenos, la combinación de liposomas e hidróxido de

aluminio produce excelentes resultados debido a que el hidróxido de aluminio actúa

como reservorio que libera lentamente los liposomas.

 El mayor problema de los liposomas es que, una vez fabricados, tienen poca

estabilidad.

Los liposomas son capaces de transportar ingredientes delicados solubles en

agua dentro de la piel, por lo que uno de sus posibles usos sería la administración de

vacunas por vía transepidérmica.

VIROSOMAS

Son sistemas adyuvantes y de liberación basados en los liposomas. Están

constituidos por vesículas esféricas diminutas, que contienen proteínas virales

incrustadas en su membrana. Estas proteínas permiten a las membranas del virosoma

fusionarse con las células del sistema inmune y así, liberar su contenido - los

antígenos específicos de la vacuna en este caso - directamente a sus dianas. Una vez

han liberados los antígenos, los virosomas son completamente degradados en el

interior de las células.

Mecanismo de acción:

• Imitan la forma natural de presentación del antígeno.

• Estimulan las dos vías del sistema inmune: respuesta inmune por anticuerpos y

mediada por células.

• Liberan los antígenos en las dianas específicas y amplifican la respuesta

inmune.

• Son completamente biodegradables

• Son sistemas de transporte con amplias aplicaciones.

• Pueden administrarse por inyección o vía nasal.

La membrana del virosoma está compuesta por fosfolípidos a los que se unen

las subunidades antigénicas, lo que proporciona al virosoma la propiedad de

fusionarse con las células del sistema inmune.

 Una perspectiva particularmente interesante para la aplicación de virosomas, es

su utilización como vehículos de liberación de genes en vacunas de ADN y RNA. Más

que suministrar antígenos predeterminados, estas vacunas, apuntan hacia la

liberación del ácido nucleico codificante del antígeno en la célula a través de las rutas

naturales existentes. Las vacunas basadas en genes tienen muchas ventajas

potenciales: puesto que el antígeno es producido por las células del huésped,

pudiendo inducir, tanto la respuesta inmune humoral, como la mediada por células. La

proteína producida mantendrá la estructura de origen, y así, se incrementará la

eficacia mientras se minimizan los efectos secundarios. En general, se conseguirá una

mejor modulación de las respuestas y una disminución de las reacciones adversas.

Se utilizan como adyuvante en vacunas frente a la Hepatitis A (Epaxal®) y frente

a la Gripe (Inflexal®), del laboratorio Crucell Spain (antes Berna Biotech).

 Tabla 1: Adyuvantes utilizados en vacunas actuales.

Vacuna Nombre comercial Adyuvante

Difteria y Tétanos Diftavax (1) Hidróxido de Aluminio
Difteria y Tétanos Ditanrix (2) Hidróxido de Aluminio
Difteria, Tétanos y Tos Ferina
Infanrix (2) Hidróxido de Aluminio
acelular (DTPa)
Hepatitis B Engerix B (2) Hidróxido de Aluminio
Hidróxido de Aluminio y Sulfato de
Hepatitis B HBVaxpro (1)
Aluminio
Hepatitis B Fendrix (2) AS04 (MPL+sal de aluminio)
Hepatitis A Havrix (2) Hidróxido de Aluminio
Hepatitis A Epaxal (3) Virosomas
Hidróxido de Aluminio y Sulfato de
Hepatitis A+B Twinrix (2)
Aluminio
Vacuna neumocócica
Prevenar (4) Fosfato de Aluminio
conjugada
Vacuna de gripe Inflexal-V (3) Virosomas
Vacuna de gripe Chiromas (5) Novartis
Vacuna de gripe pandémica Focetria (5) Novartis
Vacuna de gripe pandémica Pandemrix (2) AS03 (emulsión o/w + alfa-tocoferol)
Vacuna Virus del Papiloma Gardasil (1) Sulfato de hidrofosfato de Aluminio
Vacuna Virus del Papiloma Cervarix (2) AS04 (MPL+sal de aluminio)
(1) Sanofi Pasteur-MSD; (2) GlaxoSmithKline; (3) Crucell Spain; (4) Pfizer Vaccine; (5) Novartis Vaccine