ARTRITIS REUMATOIDE

Enfermedad crónica, sistémica, cuya expresión clínica mas importante es articular, lo que lleva
a grados variables de invalidez.

Los aspectos mas característicos son la infiltración celular de la membrana sinovial con
mononucleares, especialmente linfocitos t y macrófagos y la hiperplasia de las células de la
intima de la membrana sinovial.

Aunque la etiología de la AR es aun desconocida, parece cada vez mas evidente que su
patogenia se caracteriza por la acción concertada de distintos tipos celulares, que a
través de diferentes cascadas de señales interactúan entre si y finalmente llevan a la
destrucción de la articulación. Si bien se considera a la AR una enfermedad articular, es
importante señalar que también tiene una gran cantidad de manifestaciones
extraarticulares, lo que pone de manifiesto su carácter sistémico capaz de producir
daño en distintos órganos mayores.

Genética

La existencia de una predisposición genética a la AR deriva, fundamentalmente, de la alta

concordancia que se observa en gemelos univitelinos.

La prevalencia de esta enfermedad es de alrededor de 0,5-1% en la población general, siendo

menor en algunas (0,1-0,3% en poblaciones china y africana) y mayor en otras (5% en indios
Pima en Estados Unidos). En gemelos univitelinos estudiados en consultorios de la
especialidad, la concordancia es de 30-50%. En gemelos bivitelinos, la concordancia es de 2-
5%, similar a la de los parientes de primer grado. Se ha estimado que alrededor de la mitad de
la predisposición genética reside en el Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC),
estando el resto en otros loci que actualmente están siendo activamente investigados. Varios
productos proteicos codificados por los genes del MHC son responsables de la presentación de
péptidos antigénicos a los linfocitos T (LT). En la década de los setenta, se describió la
asociación del HLA DR4 con la AR. En enfermos caucásicos con AR seropositiva se encontró que
el 60-70% eran HLA DR4 positivos comparado con el 30% de los controles.

La descripción de subtipos de DR4 permitio plantear una hipótesis general sobre esta
asociación

Los genes DRB1*0401, DRB1*0404 y DRB1*0405 codifican los subtipos DR4 Dw4, Dw14 y
Dw15 respectivamente, que se asocian con AR en poblaciones caucásica y japonesa, en tanto
que en ciertas poblaciones nativas norteamericanas y en israelíes, la asociación se encontró
con genes que codificaban HLA que no eran DR4 sino DR6 (DRB1*1402) o DR1 (DRB1*0101). Al
conocerse la secuencia de aminoácidos (aa) y la estructura tridimensional de las moléculas del
MHC, se pudo precisar que cada alelo DRB1 asociado con susceptibilidad a la AR porta la
secuencia QKRAA o QRRAA del aminoácido 69 a 74 de la cadena DRβ, en tanto que los alelos
DR que no se asocian a la enfermedad tienen secuencias diferentes en esta región. (Q,
glutamina; K, lisina; R, arginina; A, alanina). Esta secuencia de 5 aa se ha denominado el
"epítopo compartido"(EC), destacando que la susceptibilidad para la AR estaría conferida por
una pequeña "casete" de aa que se encuentran en distintos DR y no sólo en el DR4. Al
considerar este epítopo, algunos estudios lo encuentran en hasta el 96% de los pacientes en
algunas poblaciones, pero esto no es tan notorio en otras, como griegos, pakistaníes y
población negra en Estados Unidos.
En los últimos años ha comenzado a ser evidente que el EC podría ser más un marcador de
gravedad de la enfermedad que de susceptibilidad. Un estudio demostró que los nódulos
reumatoídeos, signo de gravedad, se presentaron en el 100% de los pacientes que eran
homocigotos para el EC, en tanto que los enfermos que sólo tenían un alelo que codificaba
para el EC tenían nódulos en el 59%. Al mismo tiempo, los enfermos que tenían doble dosis
tenían compromiso de órganos mayores en el 61% comparado con 11% de los enfermos con
un solo alelo.

Estos datos sugieren que hay una relación "dosis-efecto" de los genes MHC, lo que implicaría
que la mayor contribución de los genes del MHC a la AR es en la gravedad y no en la
susceptibilidad. Esto no es aceptado universalmente, porque resultados de otros estudios
similares no han sido concluyentes, lo que se ha atribuido a la inclusión de enfermos con AR
leve o transitoria y a variaciones relacionadas con el trasfondo étnico y racial.

Hay una variedad de genes que se ubican en el sitio del MHC, pero que no están directamente
involucrados en la presentación de antígenos. Estos genes que no son clase I ni clase II
codifican un grupo heterogéneo de proteínas que se llaman colectivamente MHC clase III.
Polimorfismo asociado con el gen del factor de necrosis tumoral α (TNF), con la proteína de
"shock" térmico 70 y con el componente C4 del sistema del complemento, se han relacionado
con la susceptibilidad a la AR. Otros genes fuera del MHC han presentado cierto grado de
asociación con la AR, como alotipos específicos de IgG y el gen del receptor de la quimioquina
CCR5. Recientemente ha habido un gran interés en la relación entre la AR y las alteraciones en
el gen que codifica la lectina que une a la manosa (MBL).

INFECCION

La idea prevalente es que la infección, si es importante en la AR, no necesariamente debe estar

presente en las articulaciones, sino que puede ser un fenómeno inicial, que desencadena un
proceso patológico, en un ambiente genético apropiado.

Modelos animales de artritis han sugerido la posibilidad que agentes bacterianos tengan un
papel en la etiología o en la patogenia de esta enfermedad, aunque esto no ha podido ser
comprobado fehacientemente en la enfermedad humana. El virus Epstein-Barr ha recibido
especial atención, por ser un activador policlonal de linfocitos B, por estar presente con mayor
frecuencia en enfermos con AR que en controles y por la homología de secuencias entre el EC
y la glicoproteína Gp110 de este virus. Sin embargo, los datos de prevalencia son
circunstanciales y la Gp110 es una de muchas xenoproteínas que contiene la secuencia QKRAA.

AUTOANTICUERPOS

En la membrana sinovial de la AR crónica, la infiltración de linfocitos de predominio células T

CD4 (CD45RO positivo) puede organizarse como un nódulo linfático y se distribuye
perivascular, en tanto que los escasos linfocitos B están en el centro de este cuerpo linfoide y
las células plasmáticas migran fuera de él al diferenciarse. De este modo, el tejido sinovial es
un órgano productor de anticuerpos en AR.

Los Factores Reumatoídeos (FR) son autoanticuerpos que reconocen la región Fc de la IgG. El
descubrimiento del FR ha sido un hito en el desarrollo de conceptos de autoinmunidad,
aunque su papel en la patogenia de la AR es sólo parcialmente comprendido. Algunos datos
avalan su importancia en esta enfermedad: (a) La mayoría de los enfermos con AR tienen
títulos elevados de FR. (b) Los títulos altos de FR correlacionan con enfermedad más grave. (c)
La producción de FR es abundante en la membrana sinovial y muestra evidencias de
maduración de afinidad dirigida por antígeno. (d) El FR puede aumentar la formación de
complejos inmunes. (e) La avidez del FR de la AR por la región Fc de la IgG es varias órdenes de
magnitud mayor que la del FR que se ve en la enfermedad de Waldenström o en la
crioglobulinemia y (f) La evidencia disponible señala que el FR representa una vía importante
para la amplificación de la enfermedad articular y para el desarrollo de complicaciones extra-
articulares.

Los anticuerpos anticolágeno II (natural y denaturalizado), tienen un indudable interés

potencial a juzgar por los datos obtenidos en modelos animales de artritis. La mayoría de los
datos en humanos son consistentes con la hipótesis que la AR no es producida por el
desarrollo de estos anticuerpos, sino que la respuesta inflamatoria es amplificada por ellos.

La calpastatina es un inhibidor natural de las calpainas, que son un subgrupo de

cisteínasproteasas. Anticuerpos anticalpastatina se encuentra en un 50% de los enfermos con
AR, lo que ha hecho plantear que la neutralización de este inhibidor podría promover la
sobreactivación de estas proteasas en el tejido sinovial.

CITOQUINAS

Las citoquinas T, IFN-γ y la IL-17 presentes en la articulación reumatoídea, son mediadores de

efectos biológicos relacionados con la inflamación y el daño articular.

En general se ha considerado la AR como una enfermedad Th1 cuya función se asocia con
hipersensibilidad retardada y con respuestas celulares T citotóxicas. Los niveles de IFN-γ en la
articulación, son sin embargo muy bajos, aunque los efectos atribuidos por lo menos en parte
a esta citoquina, como la fuerte expresión de moléculas MHC en una variedad de tipos
celulares, es evidente. También se encuentra IL-12, que favorece la activación hacia Th1. La IL-
15 y la IL-18, fácilmente detectables en la sinovial reumatoídea, actúan probablemente en
forma sinérgica con la IL-12 en promover la diferenciación hacia Th1. La IL-2 es apenas
detectable y muy pocas células expresan el receptor de alta afinidad para esta citoquina.
Especialmente interesantes son el TNFα y la IL-1β, ambas producidas por
macrófagosmonocitos aunque también pueden ser sintetizadas por células T activadas. Estas
citoquinas son muy abundantes en la sinovial lo que unido a su potente actividad biológica
proinflamatoria, las ubica en un papel central en la patogenia de la inflamación y destrucción
articular.

CLINICA Y TRATAMIENTO

Clínicamente la AR se manifiesta con mayor frecuencia, como una artritis de comienzo

insidioso que afecta especialmente las articulaciones de las manos y muñecas y que
progresivamente va comprometiendo otras articulaciones. Más raramente, el comienzo puede
ser como artritis aguda poliarticular. Finalmente también se encuentra un comienzo
intermedio entre estas dos formas. El tratamiento de esta enfermedad ha ido cambiando
conceptualmente con el tiempo. De una etapa que consideró a la AR como una enfermedad
relativamente benigna, en la cual había que tratar de usar sólo antiinflamatorios no
esteroidales y sólo más adelante drogas que pudieran detener el curso de la enfermedad, a
otra etapa, a partir de los setenta, en que los médicos conscientes de los estudios
epidemiológicos que comenzaban a señalar el curso devastador que puede tener, comenzaron
a aconsejar la introducción precoz de drogas potentes con el fin de detener el curso de la
enfermedad, antes que aparecieran erosiones articulares. En la actualidad el uso de
inmunosupresores, como el Metotrexato es usual en los primeros meses de hecho el
diagnóstico. La reciente incorporación de medicamentos ahora generados a través de
ingeniería genética, capaces de bloquear citoquinas específicas, abren un camino novedoso y
aparentemente muy eficaz para controlar las manifestaciones de esta devastadora
enfermedad.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Enfermedad inflamatoria, de tipo autoinmune, de causa desconocida y que afecta con mayor
frecuencia a las mujeres (relacion 9:1).

FACTORES GENETICOS

Estudios familiares. Los gemelos monocigotos tienen un alto grado de concordancia para la
enfermedad (14-57%) y los parientes de pacientes con LES llegan a presentarla en un 5-12%.

Marcadores genéticos. Los pacientes con LES tienen mayor frecuencia de ciertos marcadores
genéticos específicos, comparados con la población general. Éstos incluyen fenotipo HLA clase
I (B-8) y clase II (DR-2, DR-3, DQW1). Las deficiencias genéticas de alguno de los componentes
del sistema del complemento (C1, C2 y C4) se asocian fuertemente al desarrollo LES. También
se han descrito trastornos genéticos para el receptor Fc, para el receptor de C1 y para genes
promotores de distintas citoquinas (IL-1, IL-10).

Ciertos genes tipo HLA clase II se asocian con la producción de autoanticuerpos definidos que
pueden influir en ciertas manifestaciones clínicas específicas: DR3, DR2 y DQ a Ac anti-DNA,
DR7 a Ac-anti Sm, DR2 a Ac anti-P ribosomal, DR3 a Ac anti-Ro (SSA), DR4 y DR2 a Ac Anti-U1-
RNP, y los Ac antifosfolípidos a DR4, DR7 y DR53.

**** Autoantígenos: La expresión de los autoantígenos en pacientes con LES, está aumentada,
probablemente como expresión de apoptosis celular exagerada, que permite el desarrollo
aumentado de nucleosomas, que resultan del plegamiento nuclear de la célula en apoptosis y
que contienen una alta expresión de autoantígenos nucleares (proteínas, histonas, DNA). Al
respecto se han descrito alteraciones de genes de apoptosis en pacientes con LES y en
modelos murinos. La generación de nucleosomas podría inducir la respuesta autoinmune
inicial en el LES, expresada en autoanticuerpos antinucleosomas. La interacción de éstos con
los autoantígenos nucleares permitiría la expresión de sectores antigénicos que naturalmente
no se expresan (antígenos crípticos) y que aparecen en esta situación desencadenando
respuestas autoinmunes sucesivas (expansión del repertorio autoinmune), responsable de la
gran diversidad del autoanticuerpos antinucleares (por ejemplo anti- DNA nativo, anti-U1-RNP,
anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SS-B). En ciertas circunstancias algunos autoantígenos podrían
ser inmunogénicos, al ser procesados por células APC especiales, o en el contexto de distintas
moléculas de adhesión, que induzcan respuestas T ó B autoinmunes.

FACTORES AMBIENTALES

Drogas. Numerosas drogas y medicamentos pueden inducir el desarrollo de autoanticuerpos,

algunos con capacidad patogénica, determinando un cuadro clínico de “LES inducidos por
drogas”.
Generalmente éste se manifiesta en pacientes que son genéticamente acetiladores lentos
(condición que favorece el aumento de moléculas relacionadas a la respuesta inmune).

Luz ultravioleta. La LUV produce distintas alteraciones inmunológicas en la piel, que pueden
favorecer o reactivar el LES. Altera la expresión de autoantígenos en los keratinocitos y los
estimula a producir citoquinas inductoras de la producción de autoanticuerpos por linfocitos B
(IL-3, IL-6, GM-CSF, TNFα). Activa a los macrófagos en el procesamiento de autoantígenos.
Favorece el depósito de autoanticuerpos en la membrana basal dermoepidérmica, por
alteración de su estructura.

DISREGULAICON DEL SISTEMA INMUNE

Pérdida de la tolerancia. Constituye el defecto más significativo en la patogenia del LES, y

permite el desarrollo de una respuesta inmune contra distintos antígenos propios.

Como se sabe, el timo a través de un proceso de selección, elimina o inactiva a aquellos clones
capaces de reaccionar contra antígenos propios (Selección tímica negativa o Tolerancia central;
ver capítulo 13). En los pacientes con LES se describen disfunción tímica que rompe la
tolerancia central, lo que permite la presencia de clones de linfocitos T autorreactivos, capaces
de generar una respuesta autoinmune bajo estímulos adecuados. La tolerancia periférica, que
se realiza en el sistema inmune periférico, también está alterada. Se describe déficit de
linfocitos T supresores (CD8+) y activación de clones autorreactivos periféricos de LT "helper"
(LTh) (CD4+). Ambas situaciones favorecen el desarrollo de autoinmunidad patogénica. Se
describen trastornos de la tolerancia B con prolongación de su vida media, tal vez por defectos
en la apoptosis o deficiencias del complemento.

Autoantígenos ***

Hormonas sexuales y eje neurohipotálamo hipofisiario. Es un hecho bien conocido, e

independiente del grupo étnico, que el LES afecta preferencialmente a mujeres jóvenes, en
periodo fértil, por lo que el papel de las hormonas femeninas en su patogenia, se ha planteado
desde siempre. Aún hoy, no ha podido establecerse con certeza esta predilección por el sexo
femenino hormonalmente activo. Sin embargo, hay ciertos elementos de la influencia de las
hormonas sexuales en el sistema inmune que se conocen. La administración de estrógenos a
mujeres postmenopáusicas parece duplicar su riesgo a desarrollar LES. La hidroxilación del
estradiol en posición C-16 es mayor en LES, tanto mujeres como hombres, lo que acarrea más
metabolitos estrogénicos. Los estrógenos estimulan los timocitos, los linfocitos T CD8+ y CD4+,
los linfocitos B, los macrófagos, la liberación de ciertas citoquinas proinflamatorias, y la
expresión de moléculas HLA y de adhesión en células endoteliales. La suma de estos efectos
favorece las respuestas autoinmunes de tipo humoral. Además presenta un efecto favorecedor
del cambio de clase, desde autoanticuerpos IgM a IgG; este último isotipo presentaría mayor
poder patogénico.

INFLAMACION Y DAÑO CELULAR TISULAR

La característica inmune, más destacada en el LES, es la gran profusión y diversidad de

autoanticuerpos, los cuales inducen daño a través de mecanismos directos de interacción con
su antígeno (alteraciones funcionales celulares), por activación del sistema del complemento
(citólisis) y por linfocitotoxicidad dependiente de anticuerpos. Sin embargo, el mecanismo
clásico de daño tisular en pacientes con LES, lo constituye sin duda, la formación de complejos
autoinmunes y su depósito en la pared vascular (por ejemplo: glomerulonefritis lúpica, o
vasculitis por complejos DNA anti DNA). Algunas manifestaciones clínicas son también
producto de daño inmune por inmunidad celular o LT sensibilizados (por ejemplo: nefritis
intersticial).

CLINICA Y TRATAMIENTO

El LES es una enfermedad inflamatoria que puede comprometer diferentes órganos. Sus
manifestaciones clínicas más frecuentes son: síndrome febril y compromiso del estado general;
lesiones eritemato papulares de la piel y rash malar, ambos fotosensibles; poliartralgias y
poliartritis; alopecia; fenómeno de Raynaud: pleuro-pericarditis; anemia por enfermedad
inflamatoria o hemolítica; leucopenia; linfopenia; trombopenia y púrpura trombopénico; y
velocidad de eritrosedimentación elevada.

Es frecuente y muy importante para el pronóstico, el compromiso renal, que puede

manifestarse por distintos tipos de glomerulonefritis. La más grave, y que puede llegar a
insuficiencia renal, es la glomerulonefritis proliferativa difusa, caracterizada por depósito de
complejos inmunes glomerulares e inflamación secundaria. Otra manifestación clínica
potencialmente muy grave, es el compromiso del sistema nervioso central, con daño difuso o
focal y eventualmente convulsiones.

El LES no tiene una causa conocida por lo que no tiene un tratamiento específico. Está
encaminado a combatir la inflamación en forma efectiva (corticoesteroides); o frenar los
mecanismos inmunes que la originan (inmunosupresores). La insuficiencia renal y el
compromiso neurológico son las causas más importantes de mortalidad ligadas a la
enfermedad. Otra causa frecuente es la infección o la enfermedad vascular ateroesclerótica,
que están relacionadas al tratamiento agresivo y prolongado.