UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE

MORELOS

FACULTAD DE FARMACIA

LICENCIATURA EN FARMACIA

BIOTECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

HEMODERIVADOS

PROFESOR: DRA. ANGÉLICA MENESES ACOSTA

DISEÑO Y PRODUCCIÓN DE BIOLÓGICOS

POR
ANA LUISA BARBOZA RAYO
ENRIQUE ADEMIR PINEDA AMARO
Generalidades de los hemoderivados

Los medicamentos son indispensables para el alivio, tratamiento y prevención de

enfermedades y sus síntomas. Existe un grupo importante de medicamentos que se
obtienen de componentes sanguíneos o especialmente del plasma denominados
hemoderivados. Estos productos son especialmente sensibles por su origen y por
estar destinados al tratamiento o prevención de enfermedades de alto riesgo para
la vida, por lo que se consideran medicamentos prioritarios en un servicio de salud.

El plasma humano contiene muchas proteínas cuya extracción y purificación es de

gran importancia médica. Los hemoderivados se producen a escala industrial a
partir de grandes volúmenes de plasma mediante diversos procedimientos de
purificación. La calidad y seguridad de los hemoderivados depende de la calidad del
plasma y de los procesos de fabricación incluyendo aquellos que inactivan y/o
eliminan contaminantes microbiológicos.

Panorama general de la legislación de los hemoderivados en México

La palabra hemoderivados de acuerdo con la NORMA Oficial Mexicana NOM-059

SSA1-2015, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos, se refiere “a los
productos obtenidos de algunos componentes sanguíneos, especialmente el
plasma mediante procesos fisicoquímicos o biológicos, para aplicación terapéutica,
diagnóstica, preventiva o en la investigación”. Entre los que se encuentran los
factores de coagulación, las inmunoglobulinas, la albumina y soluciones de
proteínas plasmáticas, así como, otras fracciones del plasma aisladas o
combinaciones de ellas y, el factor dializable de leucocitos humanos (factor de
transferencia).

Para la fabricación de hemoderivados es necesario contar con materia prima calidad

que garantice inocuidad, de tal manera, que se disminuya los riesgos asociados a
una posible infección por parte de algún virus, parásito o bacteria que pudiera portar
el donante de la sangre. Entonces, un punto clave en el control de calidad resulta
ser la evaluación del donante, la obtención, la extracción, los análisis, conservación,
preparación, suministro, transportación y su recepción, ya que estos productos se
emplearán con fines terapéuticos (Secretaría de Salud, 2012).

Los hemoderivados son un grupo especial de productos farmacéuticos dado que

son complejos estructuralmente hablando, y no se pueden sintetizar de la misma
manera que los medicamentos alopáticos y, su obtención por tecnología de
ingeniería genética es demasiado costosa. Por tanto, el medio más adecuado para
su obtención es a partir del fraccionamiento del plasma de donantes de sangre que
cumpla con las pruebas previstas por la legislación vigente. De acuerdo con la NOM
059, el plasma que se utilice para la obtención de estos debes “proceder de sangre
fraccionada de donación individual de sangre completa o de plasmaféresis no
terapéutica de donantes, saludables y hayan cumplido con requisitos de Selección
de Donantes y con los tiempos de cuarentena establecidos según el tipo de
donación descritos en la NOM-253-SSA1-2012 y la FEUM” (Secretaría de Salud,
2016).

Recientemente se ha incluido en la normatividad al factor de transferencia obtenido

a partir de concentrados de leucocitos “deberán proceder de sangre fraccionada de
donación individual de sangre completa de donantes regulares o de repetición,
saludables y seleccionados que hayan acumulado dos evaluaciones clínicas
documentadas en un año y en un mismo centro” (Secretaría de Salud, 2016).

Un término muy arraigado en la producción de hemoderivados es la trazabilidad, ya

que, se necesita conocer todos los datos que involucre la procedencia del plasma,
teniéndose que indicar:

1) Nombre del producto

2) Volumen o peso

3) Identificación del donante

4) Establecimiento de recolección

5) Caducidad

6) Temperatura de almacenamiento
7) Nombre, contenido y volumen del anticoagulante

8) Resultado de pruebas serológicas

9) Grupo Sanguíneo.

Otro punto importante, es la necesidad de contar con la infraestructura necesaria

para el almacenamiento y manejo de plasma, así como, contar con el respaldo de
un banco de sangre autorizado por la Comisión Federal para la Protección contra
Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) que certifique la documentación de la sangre o el
plasma.

Para su fabricación, se tendrán 15000 donaciones como máximo de mezclas de

plasmas, donde se tendrá el registro de cada donación en el Expediente Maestro
de Plasma (EMP) y se mantendrá a una temperatura de -30°C.

Historia de los hemoderivados en México

Imagen 1. Horizonte histórico de lo hemoderivados en México (BIRMEX, 2008)

Se muestra la evolución de los hemoderivados en México desde 1970 hasta 2008.
Donde se muestra que en 1970, se inició con la producción de hemoderivados a
cargo del Instituto Nacional de Higiene. Donde conforme pasan los años se observa
la evolución que han tenido los hemoderivados en el país. También indica como en
1980 se detecta la presencia de VIH en plasma de donantes y en 1986 se prohíbe
la comercialización de sangre y sus componentes. Sin embargo, en 2006 el
programa Nacional de Salud señala la construcción de una planta de
hemoderivados y en 2008 Birmex realiza la Iniciativa de Birmex para realizar el
proyecto para producir Hemoderivados fundamentando que México desperdiciaba
el 48% del plasma disponible en bancos de sangre, por lo que, argumentando que
gran parte de los componentes demandados por las instituciones de salud pública
eran comprados en el extranjero por no contar con las condiciones necesarias para
su industrialización. Además de no poderse mantener en los bancos de sangre en
ese entonces (Birmex, 2008).

Principales características a considerar en un producto hemoderivado:

Proteinas
plasmaticas

Seguridad

Costo
Aspectos a considerar en la
producción de hemoderivados
Desarrollo
del método

Farmacocinetica

Tolerancia
Imagen 2. Aspectos generales a considerar en la producción de hemoderivados.

En esta imagen se observan los puntos clave en la producción de hemoderivados.

El primero a tener en cuenta es la necesidad de un producto farmacéutico por parte
de la sociedad. El cual sirva como terapia para el tratamiento de alguna patología
que represente un foco emergente en el mercado y, por lo tanto, genere cierto valor
monetario para la industria farmacéutica.

El siguiente punto a considerar es la necesidad de demostrar que el material de

partida se encuentra libre de agentes patógenos que pueda suponer un riesgo de
infección por parte del usuario. Aquí es donde se tiene que considerar, en primer
lugar, que pruebas se deben hacer dependiendo el lugar de donde proceda la
sangre/plasma donada.

Otro punto importante, es el costo que tendrá el hemoderivado después de su

proceso de obtención. Ya que dependerá del método y las técnicas empleadas el
valor de éste en el mercado.

El desarrollo del método deberá permitir el fraccionamiento del plasma acordé a las
tecnologías emergentes, teniendo siempre como principio basé el método de Cohn.

Para la parte farmacocinética deberá emplearse un modelo en el que se pueda

observar el comportamiento del biológico desde su administración hasta su
eliminación. Teniéndose que realizar el estudio directamente en pacientes
enfermos, ya que se administrar algún hemoderivado supone un riesgo potencial
para el sujeto de prueba.

En lo que concierne a la tolerancia debe vigilarse que no se genere alguna reacción

que desencadene una reacción de hipersensibilidad o de tipo anafiláctico debido a
la carga proteica o a los ácidos nucleicos residuales.

Un ejemplo de como en México se está cumpliendo con lo establecido en la

normatividad Banco de Sangre ISSEMYM Ecatepec.
Se presentan algunas imágenes con alguno de los procesos para la producción de
hemoderivados.

Estas bolsas son

rotuladas (NOM-
0253 ssa1) y
estos mismos
datos colocados
en la bitácora de
control de
donaciones.

Ilustración 1Bolsas cuadruples para la separación de sangre total.

Ilustración 2Almacenamiento de hemoderivados.

Los hemoderivados son conservados en refrigeradores a temperaturas adecuadas.

Ilustración 3Folleto de información para los donadores

Los hemoderivados son proteínas complejas que suelen utilizarse para el

tratamiento sustitutivo de déficits congénitos u adquiridos, por lo que su
administración suele ser parenteral, fundamentalmente por vía intravenosa,
exceptuando el adhesivo de fibrina que es de aplicación local en procedimientos
quirúrgicos. Además, estos productos contienen otras proteínas, como las proteínas
contaminantes que no han sido eliminadas durante el proceso de purificación y la
albúmina que se añade como estabilizante.

La principal demanda de hemoderivados en México es la albumina humana. La

albúmina es la proteína más importante cuantitativamente para el mantenimiento de
la presión osmótica coloidal en sangre. La albúmina también presenta otras
propiedades, como su actividad antioxidante y anti-radicales libres y por su afinidad
de unión a varias sustancias endógenas y exógenas, como lípidos, fármacos,
sustancias tóxicas y otros ligandos.
Es muy importante la aplicación de albumina humana en el tratamiento de shock
secundario a quemaduras, traumatismos, aplastamientos, pancreatitis aguda
hemorrágica, colapso toxico, traumatismo cerebral, edema cerebral, cirrosis
hepática, distrofia del lactante, hipoalbulemia, hipoproteinemia entre otras, como
puede observarse el uso de este hemoderivado es indispensable y es necesario
tener buenos productos que no pongan en riesgo la vida del paciente. Para dar una
idea de cuánto cuesta y cuanto se invierte en solo este hemoderivado el IMSS en
2012-2013 gasto $76, 837,280. 00 en SEROALBUMINA HUMANA O ALBUMINA
HUMANA (solución inyectable).

Control de calidad de la materia prima

Como se ha mencionado con anterioridad, el material de partida para la obtención

de hemoderivados es el plasma obtenido de donantes. Para garantizar su inocuidad
se exigen emplear un método aprobado por la autoridad sanitaria que se altamente
sensible y con gran especificidad para la determinación de antígeno de superficie
del virus B de la hepatitis, anticuerpos contra los virus de la inmunodeficiencia
humana tipo 1 y 2, virus C de la hepatitis, Trypanosoma cruzi y Treponema pallidum.
En caso de que el plasma provenga de donantes de zonas donde se haya reportado
la presencia de algún vector que pueda transmitir una enfermedad se deberán
mostrar resultados negativos para esos patógenos, así como, si se está empleando
materia prima extranjera deberá cumplir requisitos tanto nacionales como
internacionales (FEUM, 2016).

Producción de hemoderivados

La obtención de hemoderivados constituye un proceso en el que el fraccionamiento

del plasma procedente de un pool máximo de 15000 donantes, se somete a una
serie de etapas de separación, purificación y concentración, que permiten obtener,
en último tratamiento diferentes productos. Este proceso de obtención, surgió
cuando Cohn desarrolló el método para la purificación de albumina (Brodniewicz-
Proba, 1991).
Existen diversos métodos para llevar a cabo el fraccionamiento del plasma, entre
los cuales destacan los métodos fisicoquímicos y cromatográficos. Dentro de los
fisicoquímicos se encuentran variantes de la precipitación con etanol del método de
Cohn, así como, también encontramos la crioprecipitación. Por otro lado, también
encontramos los métodos cromatográficos que sirven para su purificación, entre los
que se encuentran: la cromatografía de exclusión por tamaño, la cromatografía de
intercambio iónico y la cromatografía de afinidad (Bernal, 2014).

Aun cuando existen varios métodos patentados, uno de los métodos más
empleados es el método de Cohn, que consiste en la precipitación proteica en
función de su punto isoeléctrico a base de concentración de etanol, pH, fuerza iónica
y temperatura. Donde la precipitación de las proteínas se da con base a solubilidad
iniciando la menos soluble y al final la más soluble. Siguiendo este método se
obtienen las siguientes fracciones mostradas en la tabla 1 (Bernal, 2014)..

Tabla 1. Que muestra las fracciones y el hemoderivado obtenido en cada una de las
etapas del fraccionamiento (Bernal, 2014).

Fracción Hemoderivado
Crioprecipitado Concentrados Factor VIII y Factor von
Willebrand (FvW).
Fracción I Concentrados de fibrinógeno.
Fracción II y III inmunoglobulinas intramusculares
(IgIM) o intravenosas (IgIV)
Fracción IV Antitrombina III y α1-antitripsina
Fracción V Soluciones de albumina humana

Por último, se lleva a cabo la purificación de los hemoderivados obtenidos son

sometidos a alguna cromatografía para demostrar su pureza.

Nuevas tecnologías y desarrollos en hemoderivados

El control de calidad de los hemoderivados es crucial, por ello, se necesita de
técnicas que ayuden a identificar la presencia de virus, bacterias y parásitos de la
sangre/plasma de los donantes. Además de un programa actualizado de la
epidemiologia para saber que posible patógeno analizar en las muestras de los
donantes.

Uno de los pasos más críticos en la producción de hemoderivados es la inactivación

vírica la cual es realizada todavía por métodos convencionales como la
pasteurización con la principal desventaja de desnaturalización de proteínas,
también este el meto por calor seco y calor húmedo un método no muy utilizado,
asi como el empleo de solvente-detergente con la limitante de que los virus no
envueltos no son inactivados, la nanofiltración para los virus viejos etc., dada esta
importancia la búsqueda de nuevas tecnologías o métodos es necesario ,
actualmente se ha descrito una nueva tecnología la PRDT en inglés: Pathogen
Removel and Diagnostic Tecnology con el objetivo principal de desarrollar
productos y dispositivos para eliminar y detectar diferentes patógenos de fuentes
biológicas. Esta investigación aumenta el trabajo que ProMetic, la Cruz Roja
Americana y los fundadores científicos de PRDT han estado conduciendo
independientemente por muchos años.

La tecnología de ligada de PRDT apunta a bolsas hidrofóbicas o “cañones" en virus.

Este método de unión ya ha demostrado eficacia en la eliminación de familias de
virus, como los parvovirus, y los datos preliminares indican que ciertos ligandos
pueden eliminar más de una clase de virus ", afirmó el Dr. David Hammond, director
científico de PRDT. "Si se demuestra, esto permitiría que un ligando se vincule y,
por lo tanto, eliminar varios virus de sangre y productos sanguíneos en un solo
tratamiento".

También en otro artículo se describe la obtención de dos polipéptidos trimétricos el

WRW y KYY estos se pusieron a prueba con sangre humano para ver la eliminación
de virus en la muestra, se demostró la eliminación de PVP (parvovirus porcino)
siendo también un buen método de purificación en este artículo también evalúan la
densidad de los polipéptidos para ver la afinidad de unión con los virus donde se
mostró que aun cuando se disminuyó la densidad de los péptidos estos siguieron
uniéndose a los PVP (Prometic, 2014).

La albumina está descrita en la FEUM como “Solución de albumina humana” y

menciona que su obtención es a partir de plasma humano que cumpla con los
requisitos de inocuidad de acuerdo con la normatividad vigente y aplicable. La
albumina humana se obtiene bajo condiciones controladas de pH, temperatura y
fuerza iónica. De tal modo, que se garantice una pureza electroforética del 95% del
total de la proteína. Entre las pruebas que se le deben realizar como producto
terminado se encuentran la inmunoelectrofóresis para garantizar la identidad.
Pruebas de esterilidad, pirógenos y endotoxinas bacterianas. Así como pH,
variación de volumen, pureza electroforética, sodio, grupo heme, proteínas,
agregados moleculares y el activador de prekalikreina (APK) y pruebas de
estabilidad.

Referencias

Birmex, 2008. Memoria de gestión del proyecto para la producción de

hemoderivados, pp: 14-15. Obtenido de:
www.birmex.gob.mx/assets/memoria_gestion_hemoderivados.pdf

Bernal, C., Joder, R., & Mortaro, B. (2014). Hemoderivados actualización. URL
disponible en: http://www.ub.edu/legmh/capitols/napal.pdf

FEUM, 2016. Proyecto modificación: Requisitos de la materia prima para elaborar

hemoderivados. Obtenido de:
http://www.farmacopea.org.mx/Repositorio/Documentos/356.pdf

Brodniewicz-Proba, T, 1991. Human plasma fractionation and the impact of new

technologies on the use and quality of plasma-derived products. Blood reviews,
5(4), 245-257. Obtenido de:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0268960X91900166

Secretaría de Salud, 2016. NORMA Oficial Mexicana NOM-059 SSA1-2015,

Buenas prácticas de fabricación de medicamentos
Secretaría de Salud, 2012, NORMA Oficial Mexicana NOM-253-SSA1-2012, Para
la disposición de sangre humana y sus componentes con fines terapéuticos.
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