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Nuevas perspectivas en

farmacoterapia de la obesidad

Dr. Mauricio Barahona, MSc.


Colegio de Médicos y Cirujanos
10 de agosto 2013
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad

1. Lo que tenemos
2. Lo que esperamos tener
3. Lo que debemos hacer
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad

1. Lo que tenemos
2. Lo que esperamos tener
3. Lo que debemos hacer
Historia de los fármacos antiobesidad

Año Fármaco Efectos adversos


1893 Hormona tiroidea Tirotoxicosis
1933 Dinitrofenol Cataratas-neuropatías
1937 Anfetaminas Adicción
1971 Aminorex Hipertensión pulmonar
1997 Fenfluramina Valvulopatías
2000 Fenilpropanolamina Hemorragia intracerebral
2010 Sibutramina Eventos cardiovasculares

Valenzuela, 2002. Obesidad. Segunda Edición, Editorial Mediterráneo, Chile


Fármacos antiobesidad de acción central

Anfetamina Noradrenalina
Efedrina Mazindol

Dopamina
Dietilpropión
Feniletilamina

Adrenalina Fentermina

Sibutramina
Fenproporex Clobenzorex
Mecanismo de Acción de los Derivados de la
Feniletilamina

PÉRDIDA DE
Central Periférico
PESO

Anorexigénico Lipolítico /
Termogénico (β3)
Sacietógeno
Adenilciclasa
ATP  3,5-AMPc  Oxidación
de ácidos
Centro del hambre / grasos
Centro de la saciedad Glicerol TG Lipasa
Hipotálamo CALOR
Sibutramina

Saciedad

β1 / 5HT2A/2C Pérdida
de peso

Efecto
termogénico

β3
S.T.O.R.M.
Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance
Pérdida Mantenimiento del peso
230
de peso Placebo
225
Peso corporal (lb.)

Sibutramina 10-20 mg/d


220
215
210
205
200
195
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Meses
Aleatorización a los 6 meses en los que perdieron >5% de peso corporal.

James, P. et al. The Lancet 2000; 356:2119-2125


Sibutramine Cardiovascular OUTcomes Trial
2010
Centros de SCOUT
297 centros - 16 países: 10,744 pacientes
Number of Sites per
Country
Europa Australia: 17
Belgium: 18
Brazil: 10
Czech Republic: 29
Denmark: 8
France: 21
Mexico Germany: 28
Hungary: 19
Italy: 18
Mexico: 13
Brasil Poland: 30
Portugal: 2
Romania: 13
Austrália
Slovakia: 17
Spain: 26
United Kingdom: 28
Inclusión: 3 grupos de riesgo pre-especificados

SIN ECV ECV Pre-existente


SIN DIABETES
(con FR de ECV) ECV (sin DM) ECV + DM

Cardiopatía coronariana
 HTA controlada  IAM previo
 Angina
 Stent
 Dislipidemia  Nefropatia diabética con
microalbuminúria
 Tabaquismo ECV
Ambos
 AVC no hemorrágico
 Nefropatia Enfermedad Arterial Periférica
diabética o  Angioplastia Percutánea
microalbuminuria  Amputación
 Claudicación
 Bypass arteria de MI
A Favor de Sibutramina A favor de Placebo N=4898
N=4906 Sibutramina Placebo
Eventos CV totales 11.4 % 10.0 %

IAM no fatal 4.1 % 3.2 %

AVC no fatal 2.6 % 1.9 %

Muerte cardiovascular 4.5 % 4.7 %

Muerte por cualquer causa 8.5 % 8.2 %

0.1 1 10
RIO: Cambios de peso y cintura

Placebo * p<0.001 vs. placebo


Cambio de peso desde la basal (kg)

Rimonabant 5 mg
† P=0.002 vs placebo
Rimonabant 20 mg

Cambio de Circunferencia
0 0

abdominal (cm)
-2 -2
† †
-4 -4
-6 -6
*
*
-8 -8

-10 -10
0 12 24 36 52 LOCF 0 12 24 36 52 LOCF

Semanas Semanas

Van Gaal LF et al: Lancet. 2005;365:1389-1397.


“La era post-sibutramina”
Selección del
paciente

Duración del
tratamiento

Identificar No <2 Kg/mes


respondedores
Cheung, B. (2011). Drug saf ; 34 (8): 641-60.
Fármacos antiobesidad disponibles en
Costa Rica
Droga Potencia Nombre comercial
Uso corto plazo (3 meses)

Anfepramona 75mg Neobes®


Mazindol 2 mg Solucaps®
Fentermina 15 y 30 mg Duromine®/ Terfamex®
Uso a largo plazo (2 años)
Sibutramina 10 y 15 mg Raductil®
Orlistat 60 y 120 mg Xenical® / Adelex®

Listado oficial de drogas estupefacientes, psicotrópicos y precursores. Ministerio de Salud, Costa Rica
Anfepramona
(dietilpropión)

Anorexígeno

ADRβ2 Pérdida
de peso

Efecto
termogénico

β3
Anfepramona
(dietilpropión)

• Análogo de anfetamina, simpáticomimético indirecto


• Inhibidor de la recaptación de DA y NE
• 1959: se inicia su uso para tratar sobrepeso
• 1973: dosis de 75 mg/d por 6 meses demostró
pérdida de peso -11.6 kg vrs placebo
(McKay, 1973).
• 2009: dosis de 50 mg bid efectiva y segura
• Efectos secundarios: xerostomía, insomnio
• Presentaciones de liberación lenta (Dialicels®)

Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674.


Anfepramona
n= 60
6 meses
75 mg/d LL

Morín et al. (2007). Rev Mex Cardiol; 18 (1): 9-16.


Anfepramona
130
PAS
120
110
mm Hg

100
90
PAD
80
70
0 30 60 90 120 150 180 195 210

Días
n= 60
6 meses Placebo (PAS) Placebo (PAD)
Anfepramona (PAS) Anfepramona (PAD)
75 mg/d LL

Morín et al. (2007). Rev Mex Cardiol; 18 (1): 9-16.


Anfepramona
n= 69
12 meses
50 mg bid

Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65.


Anfepramona
n= 69
12 meses
50 mg bid

Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65.


Anfepramona
n= 69 10
12 meses 9
50 mg bid 8
7
6
5 Depresión
4 Ansiedad
3
2
1
0
Basal 3 meses 6 meses

Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65.


Fentermina

Anorexígeno

ADRβ2 Pérdida
de peso

Efecto
termogénico

β3
Fentermina
• Análogo de anfetamina, simpáticomimético indirecto
• Inhibidor de la recaptación de DA y NE
• 1950: aprobado para uso a corto plazo en Estados Unidos
y Australia
• 1968 y 1984: Ha sido evaluado como monoterapia (Munro
et al, 1968 y Weintraubet al, 1984)
• 1990s: Se ha evaluado en combinación con fenfluramina y
fluoxetina
• 2000s: Actualmente combinación con topiramato y
pramlintide
• Dosis: 15-30 mg/d
• Efectos secundarios: xerostomía, insomnio
Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674.
Efectos en la reducción de peso y seguridad en
terapia de corto plazo con fentermina en
personas obesas en Korea

• n= 68
• 3 meses
• Dosis: 37.5 mg/d
• Pérdida de peso= -6.7 kg
• Pérdida de cintura= -6.2 cm
• No hubo diferencias significativas en PAS,
PAD, FC vrs placebo

Kim et al. (2006). Yonsei Med J; 47 (5): 614-25.


Estudio aleatorizado para investigar los efectos de la
nueva formulación de liberación controlada para
tratamiento de obesidad
0
n= 300 Basal 3 meses
3 meses -2

30 mg DCR -4
PP > 5%: 96% -6
PP> 10%: 63%
-8 Δ CINTURA
Sin cambios
Δ PESO
significativos en -10
PAS, PAD, FC -12

-14

-16

-18

Kang et al. (2010). Diabetes Obes Metab; 12 (10): 876-882.


Efectos en la presión arterial, frecuencia cardiaca , pérdida y
mantenimiento de peso en terapia prolongada en
farmacoterapia con fentermina para tramiento de la obesidad
0
n= 300 Basal 6 meses 12 meses
12 meses -2
14% normotensos
52% pre-hipertensos -4

34% hipertensos -6 Δ PAS


Δ PAD
-8

-10

-12

-14

Hendricks et al. (2011). Diabetes Obes Metab; 19 (12): 2351-60.


Clobenzorex
Central Periférico

Lipolítico
Adenilciclasa
Hiporexigénico ATP  3,5-AMPc
Hígado

Triglicéridos Lipasa 
Hipotálamo Triglicéridos
Centro del Glicerol  Oxidación
hambre de ácidos
grasos
Anorexígenos de acción central
Contraindicaciones
•Pacientes con enfermedad cardiovascular
•Hipertensión moderada a severa
•Hipertensión no controlada
•Glaucoma
•Hipertiroidismo
•Historia de abuso de drogas
•Hipersensibilidad a drogas simpáticomiméticas
•Pacientes que han utilizado IMAO o IRSS en los
últimos 14 días

Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674.


Orlistat:
Tetrahidrolipstatina (Streptomyces toxyricini)
Mecanismo de acción Inhibición de la lipasa pancreática
 30% la absorción intestinal de la grasa ingerida

Triglicéridos Triglicéridos

aprox.1/3 de la dieta de
triglicéridos se excretan sin
cambios por las heces, la
absorción de colesterol y
vitaminas solubles disminuye
Colesterol y vitaminas Lipasa gastrointestinal
solubles Lumen intestinal
XENDOS: Efecto de la terapia a largo plazo
con Orlistat en el peso corporal

Change in
weight (kg) Placebo
Orlistat
0

-3
-4.1 kg
-6
-6.9 kg
-9
p<0.001 vs placebo
-12
0 52 104 156 208
Week
Torgenson et al. Diabetes Care 2004; 27:155
Orlistat
Indicaciones

• Sobrepeso / Obesidad
• Dislipidemia
• Estreñimiento
• CI de fármacos de acción central
• “Gran comedor”
Medicamentos aprobados para otros
usos que producen pérdida de peso

Medicamento Uso aprobado


Buproprion Antidepresivo-Antifumado
Zonisamida Anticonvulsivante
Topiramato Anticonvulsivante
Exenatide Análogo GLP-1
Metformina Resistencia a la insulina
Glucagon-like peptide 1 Hipoglicemiante
Amylina Hipoglicemiante
Efecto de Topiramato en el peso corporal
Body Weight
(% change)
Placebo Topiramate 192 mg/d
2 *
Topiramate 96 mg/d Topiramate 256 mg/d
0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
Week
Van der Merwe T et al. 12th European Congress on Obesity; 2003.
Van Gaal L et al. 12th European Congress on Obesity; 2003.
Pérdida de peso con Exenatide a 82 semanas
Análogo de GLP-1
82 Week Completer Mean Baseline Weight
82 Week ITT 99.4 kg
98.4 kg
0
Placebo-Controlled Open-Label Extension
(All patients10 m g BID)
-1
D Weight (kg)

-2

-3
-3.5 ± 0.2 kg
-4
-4.4 ± 0.3 kg
-5
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Time (wk)
Mean (SE). No additional diet and/or exercise counseling were provided by the trials.
Blonde L, et al. Diabetes Obesity Metabolism. 2006;8:237-354
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad

1. Lo que tenemos
2. Lo que esperamos tener
3. Lo que debemos hacer
Nuevas drogas anti-obesidad

www.antiobesityresearch.com
Nuevas drogas anti-obesidad

www.antiobesityresearch.com
Nuevas drogas anti-obesidad
Metabolismo de los Ácidos Grasos

www.antiobesityresearch.com
Nuevas drogas anti-obesidad
Tejido Adiposo-Adrenérgicos β3

Código Molécula Laboratorio


β3R GR265261 GSK
β3R BRL-35135 MSD
β3R ZD-2079 Astra Zeneca
β3R Ecopipam Schering Plough
β3R Tesofensine Neurosearch A/S
β3R AZ-40140 Ashai-GSK

www.antiobesityresearch.com
Nuevas drogas anti-obesidad
Serotoninérgicos
Código Molécula Laboratorio

5HT2CR Vabicaserin Wyeth


5HT6R Ro 43-68554 Roche
5HT6R LY-482518 Lilly
5HT6R SB-399885 GSK
5HT6R MS-245 MSD
5HT6R PRX-07034 EPIX

www.antiobesityresearch.com
Nuevas drogas anti-obesidad
Bloqueadores CB-1

Código Molécula Laboratorio

CB1R CP-945598 Pfizer


CB1R Teranabant MSD
CB1R Rimonabant Sanofi-Aventis
CB1R Slv-319 Solvay/BMS
CB1R Surinabant Sanofi-Aventis
CB1R AVE1625 Sanofi-Aventis

www.antiobesityresearch.com
 25 categorías
 Más de 400
moléculas en
estudio

www.antiobesityresearch.com
Lorcaserin (Belviq®)
 Aprobado FDA 27 junio, 2012
 IMC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas
 Activador de los receptores 2C para serotonina en hipotálamo
 Efecto sacietógeno
 Pérdida de peso a 1 año: 3.0-3.7%
Nuevas Combinaciones de drogas Anti-Obesidad
en ensayos clínicos
Combinación Nombre Compañía

Fentermina + Topiramato Qnexa® Vivus

Bupropion + Naltrexona Contrave® Orexigen

Empatic®
Bupropion + Zonisamida Orexigen
(Excalia®)

Pramlintide + Leptina Amylin


Fentermina (7.5-15 mg) + Topiramato (46-92 mg) XR
(Qsymia®)
 Aprobado FDA 17 julio, 2012I
 MC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas
 Fentermina (anorexígeno) + Topiramato (anticonvulsivante
y antimigrañoso)
 Pérdida de peso a 1 año: 6.7-8.9%
Efecto de la terapia de 56 semanas con Qnexa®
(fentermina + topiramato) en el peso corporal
Placebo Low-dose Full-dose
0
Body Weight Change (%)

-2 -1.6%
-2.5%
-4

-6 -5.1%

-8 -7.0%

-10
ITT-LOCF
-12 Completers -11.0%

-14

-16 -14.7%
Vivus press release 9/09
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad

1. Lo que tenemos
2. Lo que esperamos tener
3. Lo que debemos hacer
Efecto aditivo de las terapias para la obesidad

0
Medicación
Cambio de peso (%)

-5
Medicación + tx conductual
-10
*
Medicación + tx conductual
-15 + dietoterapia
*
-20

-25
0 2 4 6 8 10 12
*P<0.05 vs medicación solamente. Tiempo (meses)

Wadden TA: Arch Intern Med. 2001;161:218.


Pirámide de Tratamiento de la Obesidad

Cirugía

Farmacoterapia
Modificación de
Estilo de Vida

Dieta Actividad Física

www.obesityonline.org
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad
CONCLUSIONES
1. Usar racionalmente los
medicamentos que tenemos
2. Esperar con actitud crítica los
nuevos medicamentos
3. Intensificar cambios en el
estilo de vida

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