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I. Introducción:
La hipercolesterolemia es un factor de riesgo muy importante para la aterosclerosis y sus
complicaciones cardiovasculares prematuras. La hipercolesterolemia puede ser multifactorial
(dieta, antecedentes genéticos) o con frecuencia, monogenica, conduciendo a una
Hipercolesterolemia Autosómica Dominante (ADH).
Hasta la fecha se han escrito más de 1000 mutaciones de diversos tipos, incluyendo mutaciones
puntuales (en el promotor, en la región codificadora, y en las uniones intron-exon), micro y
macrodelecciones q inserciones. Las mutaciones del gen rLDL se dividen en 5 clases en función de
su efecto sobre el ciclo del rLDL.
– Mutación tipo 1: es la más frecuente, para ella los alelos son nulos, impidiéndose la síntesis de
cualquier receptor. Se pueden producir alelos nulos por deleciones que eliminan el promotor del
LDLr, de modo que no se produce RNA mensajero (RNAm). También se originan por mutaciones
que afectan a la unión o por grandes deleciones, que producen un RNAm de tamaño anormal.
– Mutación tipo 2: los alelos son defectuosos para el transporte, ya que las proteínas codificadas
del receptor no adoptan una estructura tridimensional adecuada, quedando bloqueadas completa
o parcialmente en el proceso de transporte entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi.
– Mutación tipo 3: los alelos son defectuosos para la unión, codificando las proteínas del receptor
y siendo transportadas a la superficie celular de forma normal, pero careciendo de la capacidad de
unión a las partículas LDL.
– Mutación tipo 4: los alelos son defectuosos para la internalización, codificando proteínas que se
transportan a la superficie celular y se unen a la LDL normalmente, pero siendo incapaces de
agruparse en vesículas recubiertas de clatrina y por tanto, no internalizando las LDL unidas.
– Mutación tipo 5: Alelos defectuosos para el reciclado, impiden que los receptores LDL
internalizados regresen de nuevo a la superficie celular para iniciar de nuevo el proceso de captación
del colesterol LDL.
Por el mecanismo de transmisión la HF se puede manifestar de manera homocigótica (HFHo)
cuando se heredan los dos alelos con mutaciones en alguno de los genes responsables, o de manera
heterocigótica (HFHe) si solo uno de los alelos tiene la mutación y el otro es normal 5.
- La HFHo se caracteriza por niveles de cLDL extremadamente altos, signos clínicos por
depósitos subcutáneos de colesterol (en piel, tendones y córnea), enfermedad
cardiovascular, principalmente coronaria, y compromiso valvular aórtico, generalmente
entre los 10 y 30 años de edad.
- La HFHe se caracteriza por niveles plasmáticos de cLDL habitualmente no tan altos como en
la HFHo, pero en general superan los 190 mg/dL, son menos frecuentes los signos clínicos,
y los eventos coronarios se observan en edades entre los 30 y 50 años.
Estatinas
Todas las estatinas tienen una estructura en anillo similar a la HMG-CoA reductasa y una afinidad
por la enzima de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. La inhiben de forma competitiva,
parcial y reversible, bloqueando así la biosíntesis hepática de colesterol. Esto produce una activación
de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la
transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL
y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito27. El efecto final es una
mayor eliminación de las LDL circulantes, lo que disminuye las concentraciones de cLDL. Además,
las estatinas reducen el ensamblaje y la producción de VLDL, por lo que disminuyen la concentración
de triglicéridos. También producen un ligero aumento en las concentraciones plasmáticas de cHDL
por un mecanismo no conocido.
Ezetimiba
La ezetimiba es la primera de una nueva clase de moléculas que inhibe selectivamente la absorción
del colesterol de la dieta y de origen biliar en el intestino45. Recientemente se ha descrito el receptor
NPC1L1 (niemann-pick C1-like 1) como el transportador del colesterol de la membrana de la mucosa
intestinal. Los datos recientes indican que la ezetimiba se une a este receptor, inhibiendo la
absorción de colesterol y esteroles vegetales46. La ezetimiba no afecta a la síntesis de colesterol, a
los transportadores intestinales de esteroles y al metabolismo de los ácidos biliares y los
triglicéridos, entre otros. Tampoco afecta a la absorción de triglicéridos y vitaminas liposolubles.
Las resinas se presentan en forma de polvo y cápsulas. Se toman con una comida, mezclándolas con
agua, zumos o yogur. Pueden disminuir la absorción de otros fármacos por lo que si se toman
coincidiendo con otra medicación, esta debe tomarse una hora antes o cuatro horas después de las
resinas.
Fibratos
Los medicamentos fenofibratos (Tricor) y gemfibrozilo (Lopid) disminuyen los triglicéridos al reducir
la producción de colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad y acelerar la eliminación de
triglicéridos de la sangre. El colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad contiene
mayormente triglicéridos.
Niacina
La niacina (Niaspan) disminuye los triglicéridos al limitar la capacidad del hígado para producir
colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y muy baja densidad. Pero utilizar niacina, por lo
general, no proporciona ningún beneficio adicional a los que brinda la utilización de estatinas
solamente. A la niacina además se la ha relacionado con el daño hepático y los infartos, por eso
muchos médicos ahora la recomiendan solamente a personas que no pueden tomar estatinas.
Tratamiento combinado
La mayoría de los pacientes de alto riesgo cardiovascular requiere reducciones de cLDL > 45% para
conseguir el objetivo terapéutico. Con los fármacos actualmente disponibles en España, esto se
conseguiría sólo con dosis altas de estatinas o con tratamiento combinado.
Las combinaciones de fármacos que se deben tener en consideración son las siguientes:
1. Estatinas y ezetimiba: se pueden conseguir reducciones del cLDL de hasta el 62% cuando
se administran junto con las dosis máximas de simvastatina o atorvastatina. También se
consigue un efecto adicional en los triglicéridos, que puede ser superior al 20% en
coadministración inicial, por lo que también se puede utilizar esta asociación en
hiperlipemias mixtas, cuando los triglicéridos no superen los 350 mg/dl. Se recomienda que
ambos fármacos se tomen a la misma hora48.
2. Estatinas y fibratos: es una combinación útil en las hiperlipemias mixtas, como la que se
observa en la HFC o en la diabetes mellitus. Se alcanza una reducción del cLDL de hasta un
46% y de los triglicéridos del 35-57% y un aumento del cHDL de hasta el 22%, utilizando el
fenofibrato52. En caso de requerir este tratamiento combinado, los fibratos utilizados deben
ser los de última generación, administrándolos separados de la toma de la estatina (al
menos 12 h).
3. Estatinas y resinas: se pueden alcanzar reducciones cercanas al 50%; no obstante, la mala
tolerancia de las resinas ha hecho que esta combinación sea poco utilizada hoy día. Puede
aumentar los triglicéridos, por lo que no se recomienda esta asociación en pacientes con
hiperlipemias mixtas.