International Journal of Pharm Penelitian teknologi

Coden (USA): IJPRIF, ISSN: 0974-4304, ISSN (Online): 2455-9563

Vol.9, No.5, pp 306-314, 2016

QSAR dan docking studi derivatif p-hydroxyphenylbenzohydrazide sebagai

ACE inhibiters- sebuah agen antihipertensi

Prashant A. Patil * 1, Sandeep S. Pathare 1, Kishore P. Bhusari 2

1 Departemen Farmasi Kimia, Poona College of Pharmacy, Bharati

Vidyapeeth University, Erandawane, Pune-411.038, (MS) India
2 Departemen Farmasi Kimia, Sharad Pawar College of Pharmacy,
Nagpur-441 110, (MS) India

Abstrak: Dalam penelitian ditemukan bahwa p- hydroxyphenylbenzohydrazide bagian memiliki aktivitas biologis yang
baik dalam bentuk obat antihipertensi. Oleh karena itu derivatif dipilih untuk pengembangan ACE manusia
(angiotensin-I-converting enzyme) inhibiters lebih aktif. Untuk studi QSAR yang substituted- thioxo- thiadiazol- p- derivatif
hydroxyphenylbenzohydrazide dipilih bersama dengan data biologis untuk menghasilkan model 3D-QSAR. Studi
docking molekul dilakukan oleh perangkat lunak Glide-Schrodinger ke enzim angiotensin-I-converting dengan kode
PDB (2xy9). Senyawa (4.a-4.n) dianggap untuk studi docking. G-skor dari ligan standar yaitu valsartan, dalam kasus
docking dengan 2xy9, ditemukan sebagai -6.11.The G-skor dari senyawa, (4.d), (4.I), (4.j) dan (4.l) juga ditemukan
sebagai -5,98, -5,70, -5,87 dan -5,70 untuk masing-masing. Jumlah interaksi H-ikatan dalam senyawa standard
(valsartan) dibandingkan dengan orang-orang dari compds dirancang. Hal ini mengindikasikan kebutuhan interaksi
H-ikatan untuk kegiatan antihipertensi yang baik.

Kata kunci: angiotensin-I-converting enzyme, QSAR, docking, p-

hydroxyphenylbenzohydrazide, valsartan.

1. Perkenalan:

Sepertiga dari populasi dunia dipengaruhi dengan penyakit kardiovaskular dan bagian utama dari itu berasal dari hipertensi.
Hipertensi diakui sebagai faktor risiko utama pada pasien manusia dengan pendarahan otak dan jantung dan penyakit ginjal; Oleh
karena itu, diagnosis hipertensi dilakukan dengan mengukur tekanan darah secara teratur.

ACE manusia (angiotensin-I-converting enzyme) telah lama dianggap sebagai target yang sangat baik untuk pengobatan
hipertensi dan penyakit kardiovaskular terkait. Untuk mengembangkan inhibitor dengan keberhasilan terapi yang lebih tinggi dan efek
samping berkurang, upaya dalam penelitian ini telah diarahkan penemuan senyawa baru p- derivatif hydroxyphenylbenzohydrazide 1-3.

Dalam studi ditemukan bahwa bagian inti ini memiliki aktivitas biologis yang baik dalam bentuk obat antihipertensi. Oleh
karena itu derivatif dipilih untuk pengembangan ACE manusia lebih aktif (angiotensin-converting enzyme I-) inhibiters 4,5.
Prashant A. Patil et al / International Journal of Pharmtech Penelitian, 2016,9 (5), pp 306-314. 307

2. Percobaan:

2.1 data set:

Untuk penelitian ini substituted- thioxo- thiadiazol- p- derivatif hydroxyphenylbenzohydrazide dipilih. Senyawa dilaporkan
bersama dengan data biologis p- Hydroxybenzohydrazide derivatif (sebuah) digunakan untuk menghasilkan model 3D-QSAR untuk
mendapatkan wawasan ke dalam sifat struktural dan molekul senyawa ini; dengan bantuan program perangkat lunak 3D-QSAR Pro
(V-Life MDS) menggunakan berbagai metode statistik regresi 6,7.

HAI

NN
R

SS
OH

(sebuah)

[(5-Substitusi alkil / aril) -2-thioxo-1,3,4-thiadiazol3-il]

-4-hydroxyphenylbenzohydrazide

Tabel 1 Senyawa (an) dengan aktivitas biologis (Pic 50)

Compd. R pic 50 Compd. R pic 50

CH 3
Sebuah 0,30 h 0.02
CH 3 CH 3
CH 3
b 0,07 saya 0,17

OH

c 0,07 j 0,05

O CH 3
OH
d 0,06 k 0,05
TIDAK 2 O CH 3

OCH 3
e 0.01 l 0,07
Cl
O CH 3

f 0,02 m 0,09
N CH 3
F
CH 3
Cl

g 0,07 n HAI 0.01

Cl
Prashant A. Patil et al / International Journal of Pharmtech Penelitian, 2016,9 (5), pp 306-314. 308

2.2 studi docking Molekuler 8,9

Semua perhitungan docking dilakukan dengan menggunakan “presisi standar (SP) dan presisi ekstra” mode (XP) dari
Glide 8,5 Program; Schrodinger LLC dan 2005 pelaksanaan medan gaya OPLS_2005. Situs mengikat, yang berbagai grid
energi dihitung dan disimpan, didefinisikan dalam dua kubus konsentris; kotak berlari, yang terkandung pusat setiap ligan
diterima berpose, dan kotak melampirkan, yang berisi semua atom ligan dari pose diterima. Kubus dengan panjang tepi 12 Å
dan berpusat pada titik tengah dari jarak atom-atom terpanjang di masing-masing co-mengkristal ligan didefinisikan kotak
berlari dalam protein. Kotak melampirkan besar juga didefinisikan dalam hal ligan mengkristal co-: panjang tepi 30 Å
digunakan. Pose dengan rmsd kurang dari 0,3 Å digunakan untuk optimasi.

Faktor skala untuk van der Waals- jari-jari diaplikasikan pada atom dengan biaya parsial absolut kurang dari atau sama dengan
0,15 (faktor skala 0,8) dan 0,25 (faktor skala 1.0) elektron untuk ligan dan protein, masing-masing. Variabel maxkeep yang mendapat
jumlah maksimum pose yang dihasilkan selama fase awal perhitungan docking yang ditetapkan untuk 32 dan terus variabel terbaik yang
mendapat jumlah pose per ligan yang masuk protokol termasuk konstanta dielektrik 4.0 dan 1000 langkah-langkah perhitungan, paling
banyak 100 pose per ligan yang dihasilkan. Struktur yang terbaik merapat dipilih menggunakan skor luncuran (G-skor) fungsi. Skor G-
telah dimodifikasi dan diperpanjang versi fungsi chemscore berdasarkan empiris. fungsi penilaian lain yang digunakan oleh luncur adalah
emodel, yang itu sendiri berasal dari kombinasi G-nilai, obligasi H, van- der Waals dan energi regangan ligan. Di samping ini energi,
kontak yang termasuk baik, buruk dan jelek juga digunakan untuk evaluasi kompleks berlabuh.

Molekul-molekul dari studi QSAR digunakan untuk docking tujuan. Empat belas molekul dipilih (an) atau docking melalui metode
presisi standar. Untuk mendapatkan hasil yang tepat, molekul-molekul ini kemudian dikenakan untuk metode presisi ekstra. Kedua hasil
dicatat dan dibandingkan. Metode presisi ekstra menunjukkan hasil yang baik dalam bentuk skor Glide, PhobEnHB, PhobEnPairHB, H
Obligasi XP lipofilik EvdW XP elektro, dan Glide berpose nomor.

3. Hasil:

3.1 studi QSAR:

Data aktivitas biologis telah dipilih dan dikonversi dalam bentuk Pic 50 nilai, tabel 1. Berbagai penjelas 3D seperti sterik,
elektrostatik dan hidrofobik dihitung dan digunakan sebagai variabel independen. Dataset dari 14 senyawa dibagi menjadi pelatihan
dan uji ditetapkan oleh Acak dan metode seleksi panduan untuk MLR, PCR, PLS dan model kNN-MFA.

Hasilnya dalam hal r 2, q 2 dan diprediksi r 2 nilai-nilai. Model QSAR memiliki nilai signifikan dipilih untuk desain senyawa.
Model standar dijelaskan pada Tabel 2.

Tabel 2 Hasil Perbandingan 3D QSAR

metode r2 q2 “F” test Pred_r 2 Pred_r 2 se

MLR 0,9983 0,987 270,40 0,976 0,012

PLS 0,995 0,834 522,10 0,124 0,063

PCR 0,973 0,821 423,6 0,921 0,042

Prashant A. Patil et al / International Journal of Pharmtech Penelitian, 2016,9 (5), pp 306-314. 309

Gambar 1 Distribusi poin dari metode QSAR untuk kegiatan antihipertensi

Gambar grafik 2 Sumbangan metode QSAR untuk kegiatan antihipertensi

3.2 studi docking Molekuler

Langkah-langkah berikut dilakukan untuk studi docking molekular.

Alat docking molekuler, Glide (Schrodinger Inc USA) perangkat lunak yang digunakan untuk studi docking senyawa (an) dalam enzim
angiotensin-I-converting dengan kode PDB (2xy9) 10.

3.2.1 persiapan Ligan

Ligan cocrystallized dipilih dan dengan membuka ligprep struktur ligan jendela diambil. Parameter medan gaya terpilih sebagai
bidang mekanika molekul kekuatan (mmff). Kemungkinan negara dari ligan yang dihasilkan adalah 32 dan dengan menjaga persiapan
ligan sisanya data standar adalah dilakukan 11.

persiapan 3.2.2 Protein

Persiapan protein dilakukan dengan memilih opsi protein persiapan penyihir, dari perangkat lunak. Semua hidrogen ditambahkan
dan tetap sebagai sebagai. Sebagai protein yang dipilih adalah homodimer rantai yang tidak diinginkan dari protein telah dihapus. molekul air
dikeluarkan dari protein dan heterostates yang generarted dan
Prashant A. Patil et al / International Journal of Pharmtech Penelitian, 2016,9 (5), pp 306-314. 310

negara yang memiliki hukuman terendah dan probabilitas tertinggi terpilih. Setelah pergi ke window Impref minimalisasi semua hidrogen dan
medan gaya OPLS_2005 terpilih.

3.2.3 persiapan Grid

Generasi Grid dilakukan dengan pemilihan docking kaku yang ada di asam amino ini tidak bergerak sehingga faktor skala diterapkan upto
tidak kurang dari 0,7. Dengan menjaga data yang tersisa jaringan tidak berubah disiapkan 12.

3.2.4 Standard presisi (SP) dan modus presisi ekstra (XP).

presisi docking standar yang berguna untuk sebagian besar docking itu adalah memiliki presisi antara presisi ekstra (XP) dan
penyaringan throughput tinggi (HTVS). XP docking digunakan untuk memperbaiki molekul yang memberikan hasil yang baik di SP docking.
Senyawa yang telah menunjukkan hasil docking baik dalam bentuk skor luncuran baik. Molekul-molekul ini lagi-lagi dipilih untuk docking
melalui metode presisi standar 13-15.

The docking presisi ekstra dilakukan dengan menggunakan ligan siap dan protein preprocessed. Modul meluncur dipilih
dari maestro dan docking XP dilakukan yang ditunjukkan hasil yang baik dalam bentuk skor G-, kontak obligasi H-, lipofilik lvdW
dan elektrostatik di (Tabel 3). Analisis komparatif dari parameter docking dilakukan dengan valsartan (standar) (Tabel 4).
Molekul-molekul dari studi QSAR yang selanjutnya digunakan untuk tujuan docking 16-18.

3.2.5 Hasil docking Melihat

Hal itu dilakukan dengan menggunakan berpose-viewer. skor G, kontak obligasi H-, lipofilik EvdW dan parameter elektrostatik digunakan untuk
divisualisasikan hasil menggunakan pengaturan default untuk menganalisis mode pengikatan ligan untuk reseptor (Gambar 4 sampai Gambar 8) 19-22.

Tabel 3 XP docking dari compds. (sebuah)

lipofilik
Sr.no Senyawa GScore H-Bond elektrostatik
EvdW
1. Sebuah - 3.40 - 0.72 - 2,29 - 0.61
2. b - 4.65 - 0.86 - 3.18 - 0.19
3. c - 5.38 - 1,06 - 3,84 - 0,31
4. d - 5.98 - 1,03 - 3,99 - 0,36
5. e - 4.73 - 1,35 - 3.20 - 0.01
6. f - 4.00 - 0,94 - 2,42 - 0.61
7. g - 5.38 - 1,05 - 3,85 - 0.44
8. h - 5.38 - 0.93 - 3,38 - 0,27
9. saya - 5.70 - 1,68 - 2,70 - 0.85
10. j - 5.87 - 1,61 - 3,77 0,09
11. k - 3.20 - 1.07 - 3,62 0,39
12. l - 5.70 - 1,68 - 2,70 0.85
13. m - 5.26 - 0.92 - 3,08 0,38
14 n - 3.13 - 1,05 - 3,41 0.22

Tabel 4 XP docking dari Valsartan (sebagai standar)

Sr. lipofilik elektro

comp G - Score H-Bond
ada EvdW statis

1. valsartan - 6.11 - 3.33 - 2,27 - 0.79

2. valsartan - 6.27 - 4,56 - 1,9 - 0.93
Prashant A. Patil et al / International Journal of Pharmtech Penelitian, 2016,9 (5), pp 306-314. 311

Gambar 3 Struktur 2xy9 reseptor

Gambar 4 Grid dipilih untuk docking dari compds. (4.a-4.M) dengan 2xy9 reseptor

Gambar 5 Compd. (D) berlabuh di situs aktif reseptor 2xy9

Prashant A. Patil et al / International Journal of Pharmtech Penelitian, 2016,9 (5), pp 306-314. 312

Gambar 6 Compd. (I) berlabuh di situs aktif reseptor 2xy9

Gambar 7 Compd. (J) berlabuh di situs aktif reseptor 2xy9

Gambar 8 Compd. (L berlabuh di situs aktif dari reseptor 2xy9

Prashant A. Patil et al / International Journal of Pharmtech Penelitian, 2016,9 (5), pp 306-314. 313

4. Diskusi:

Penelitian 3D-QSAR dilakukan pada compds (a-.n) untuk generasi model 3D-QSAR. Model 3D-QSAR yang signifikan secara
statistik yang dihasilkan menggunakan 14 compds dengan pilihan acak dan manual ke set pelatihan dan uji set, menggunakan berbagai
model statistik seperti MLR, PCR, PLS dan model kNN-MFA dan dievaluasi pada berbagai titik dengan deskriptor 3D seperti sterik ,
elektrostatik dan hidrofobik dihitung dan digunakan sebagai variabel independen. Hasilnya dalam hal r 2, q 2 dan diprediksi r 2 nilai-nilai.
Model QSAR memiliki nilai signifikan dipilih untuk desain senyawa. Model standar dijelaskan pada Tabel 3. Di antara metode ini, MLR
menunjukkan hasil yang baik (Tabel 2) memiliki r 2 0,9983, q 2 0,987 dan standard error dari estimasi 0,012. Data statistik ini bersama
dengan titik distribusi (Gambar 1) dan kontribusi grafik (Gambar 2) digunakan untuk desain senyawa baru. Menggunakan hasil ini,
senyawa baru yang dirancang dan diinterogasi untuk prediksi generik. poin sterik dengan koefisien positif S_819 (9,1762, 7,2460) pada
posisi R mengindikasikan bahwa kelompok besar aromatik yang menguntungkan di situs ini untuk peningkatan aktivitas.

Studi docking molekul senyawa ini diperkirakan dilakukan dengan enzim angiotensin-I-converting, 2xy9 reseptor yang
menunjukkan hasil yang baik dalam bentuk skor docking di antaranya (an) senyawa menjadi sasaran selanjutnya berlabuh
menggunakan metode presisi ekstra yang mengakibatkan docking skor mulai dari -5,98 ke -3,20.

Studi docking dilakukan dengan menggunakan modus presisi standar meluncur. Hasil studi docking yang dihasilkan dalam
bentuk G-skor. nilai lebih negatif dari G-skor menunjukkan bahwa senyawa tersebut mungkin lebih kuat dan menunjukkan potensi yang
mengikat baik dari senyawa. G-skor dari ligan standar yaitu valsartan, dalam kasus docking dengan 2xy9, ditemukan sebagai -6.11.The
G-skor dari senyawa, (d), (i), (j) dan (l) juga ditemukan sebagai -5,98, -5,70, -5,87 dan -5,70 untuk masing-masing. Analisis dekat hasil
ini menunjukkan bahwa compds sebanding dengan agen antihipertensi standar, adalah valsartan. Selain G-nilai, parameter lain seperti
H-obligasi, EvdW lipofilik dan Electrostatic.

Jumlah interaksi H-ikatan di kompleks standar, adalah valsartan dibandingkan dengan orang-orang dari compds dirancang.
Dalam kasus docking dengan 2xy9, interaksi H-ikatan senyawa standar, valsartan, ditemukan sebagai -2,27.

Sementara orang-orang dari (d), (i), (j) dan (l) compds yang ditemukan -1,03, -1,68, -1,61 dan -1,68 masing-masing. Hal ini mengindikasikan
kebutuhan kelompok fungsional tambahan yang dapat membentuk kemungkinan interaksi H-ikatan dengan reseptor 2xy9.

5. Kesimpulan:

3D-QSAR dan studi docking molekul senyawa (a- n), mengungkapkan bahwa substitusi aromatik pada thiadiazole / bagian tiazolidin bisa
mempertahankan untuk kegiatan antihipertensi yang lebih baik. Juga, aktivitas dapat ditingkatkan dengan menempatkan elektron melepaskan dan
kelompok hidrofobik kelompok / s pada cincin fenil. Juga, interaksi hidrofobik dari compds ini dengan asam amino Revels bahwa setidaknya dua ikatan
hidrogen diperlukan antara, compd (ligan) dan reseptor yang diperlukan untuk kegiatan antihipertensi yang baik.

6 Ucapan Terima Kasih:

Penulis berterima kasih kepada Semua India Dewan Pendidikan teknis (AICTE) untuk bantuan keuangan mereka di bawah Penelitian
Pramotion Sceme (F. No .: 8023 / BOR / RID / RPS-190 / 2008-09.

7. Referensi:

1. Sharma MC, Sharma S, Sahu NK, Kohli DV. Studi 3D QSAR kNN-MFA pada 6 tersubstitusi Benzimidazole derivatif
sebagai Nonpeptide Angiotensin Receptor Antagonis: Pendekatan rasional untuk obat antihipertensi. J. Saudi Chem. Soc,
2013, 17.; 167-176.
Prashant A. Patil et al / International Journal of Pharmtech Penelitian, 2016,9 (5), pp 306-314. 314

2. Qi-Dong T, Ding L, Yao S, Xin-Ya H, Fan Y, Yibamu S, Yan-Liang R, Ming-Wu D, Ling-Ling F, Jian
W. Desain dan sintesis novel N0 - ((4-oxo-4H-chromen-3-il) metilen) benzohydrazide sebagai penghambat cyanobacterial
fruktosa-1,6- / sedoheptulose-1,7-bisphosphatase. Bioorg. Med. Chem, 2013, 21.; 2826-2831.

3. Avila-Villarreala G, Hernández-Abreua O, Hidalgo-Figueroaa S, Navarrete-Vázqueza G, Escalante- Erosab F,

Pe~na-Rodríguezb LM, Villalobos-Molinac R, Estrada-Sotoa S. anti hipertensi dan efek vasorelaksan dari
dihydrospinochalcone-Aisolated dari Lonchocarpus xuul Lundell oleh produksi NO: Komputasi dan ex vivo pendekatan.
Phytomedicine, 2013, 20; 1241- 1246.
4. Escuderoa E, Morab L, Fraserb PD, María-Concepción A, Ariharac K, Toldráa F. Pemurnian dan Identifikasi peptida
antihipertensi di Spanyol ham kering-sembuh. J. Proteomika, 2013, 78; 499-507.
5. Leal CM, Pereira SL, Kümmerle AE, Leal DM, Tesch R, Carlos MR, de Sant'Anna, Carlos A, Fraga M, Barreiro EJ,
Sudo RT, Sudo GZ. antihipertensi Profil dari 2-tienil-3,4-
methylenedioxybenzoylhydrazone dimediasi oleh aktivasi reseptor adenosin A2A. Eur. J. Med. Chem 2012, 55.;
49-57.
6. Bhole RP, Bhusari KP. Sintesis, aktivitas antihipertensi, dan 3D-QSAR studi beberapa turunan hydroxybenzohydrazide p- baru.
Lengkungan. Pharm. Chem. Kehidupan. Sci, 2011, 344 (2).; 119-127.
7. VLifeMDS2.0; Molekul Design Suite (Evaluasi Version) .V-hidup Ilmu Technologies Pvt Ltd Pune, India. 2004.

8. Ligprep 2.0, Schrodinger, LLC, New York, NY, 2006

9. Meluncur 2.0, Schrodinger, LLC, New York, NY, 2006
Bank data 10. Protein: www.pdb.org.
11. Siddiqui AA, Mishra R, Shaharyar M, Husain A, Rashid M, Pal P. Triazole dimasukkan pyridazinones sebagai kelas baru obat
antihipertensi: Desain, sintesis dan skrining vivo. Bioorg. Med. Chem. Mari, 2011, 21.; 1023-1026.

12. Jie L, Qin L, Xue Y, Shengtao X, Hengyuan Z, Renren B, Hequan Y, Jieyun J, Mingqin S, Xiaoming
W, Jinyi X. Desain, sintesis, dan evaluasi biologis dari bearing 5 tersubstitusi turunan bifenil-2-sulfonamide
1,2,4-triazole sebagai potensi calon antihipertensi. Bioorg. Med. Chem.,
2013, 21; 7742-7751.
13. Udenigwe CC, Mohan A. Mekanisme makanan protein yang diturunkan peptida antihipertensi selain ACE inhibitor. J. Makanan
Fungsional, 2014, 8C; 45-52.
14. Jing P, Bingjun Q, Yawen H, Xin Z, Jianhua Z, Daxian Z, Yingfang L, Yun D. Screening susu yang berasal peptida antihipertensi
dengan kuantitatif hubungan aktivitas struktur (QSAR) pemodelan dan in vitro dalam studi / vivo pada bioaktivitas mereka. Int.
Susu J., 2014, 35; 95-101.
15. Quin~onesa M, Guerreroa L, Ferna'ndez-Vallinasc S, Ponsa Z, Arolaa L, Aleixandrec A, Muguerzaa B. Keterlibatan oksida nitrat dan
prostasiklin dalam efek antihipertensi dari molekul rendah berat badan procyanidin ekstrak biji anggur yang kaya pada pria tikus
hipertensi spontan. J. Makanan Fungsional, 2014, 6; 419-427.

16. Patil PA, Bhole RP, Agale P, Wate SP. Desain dan sintesis beberapa turunan heterosiklik benziliden hydrazide baru untuk
kegiatan antileishmanial mereka. Marmara Pharmaceutical Journal, 2013,17; 1-7.
17. Patil PA, Amnerkar ND, Pathare SS, Bhusari KP. Penelitian 3D-QSAR, sintesis dan evaluasi biologis turunan
p-hydroxybenzohydrazide sebagai agen antimikroba. Der Pharma Chemica 2014, 6 (6); 300-312.

18. Alam Q, Khan SA, Siddiqui N, Ahsan W, Verma SP, Gilani SJ. aktivitas antihipertensi yang lebih baru 1,4 karboksamida
dihidro-5-pirimidin: Sintesis dan evaluasi farmakologis. Eur. J. Med. Chem.,
2010, 45; 5113-5119.
19. Patil PA, Bhole RP, Borkar DD, Bhusari KP. Desain dan sintesis turunan p-hydroxybenzohydrazide untuk kegiatan
antimycobacterial mereka. J Korea Chem Soc, 2012, 56 (2); 1-10.
20. Wang P, Guo-Juni Z, Ya-ping W, Xiang-jing W, Dia-geng W, Wen-sheng X, sintesis efisien Sangat praktis dan hemat biaya dari
telmisartan: obat antihipertensi. Tetrahedron, 2012, 68; 2509-2512.
21. Patil PA, Amnerkar ND, Pathare SS, Bhusari KP. studi docking derivatif p-hydroxybenzohydrazide sebagai agen tyrosine
kinase inhibitor-antikanker. Jurnal Metode Komputasi dalam Molecular Desain, 2015, 5 (2); 109-114.

22. Siddiqui AA, Mishra R, Shaharyar M, Sintesis, karakterisasi dan aktivitas antihipertensi derivatif pyridazinone Eur. J.
Med. Chem 2010, 45.; 2283-2290.

* * * * *