CAPÍTULO 17

Bases celulares de la respuesta

inmunitaria
Juan José Lasarte

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
● Conocer los componentes del sistema inmunitario y sus propiedades generales,
así como los principios fundamentales que gobiernan las respuestas inmunitarias.
● Conocer cómo se activan las células del sistema inmunitario y cómo reconocen
a los agentes extraños.
● Profundizar en las bases moleculares de este reconocimiento, su activación,
395.e1
maduración y regulación.
● Comprender los mecanismos efectores de las respuestas inmunitarias, activados
tras el reconocimiento del agente extraño.
● Comprender el papel de la inmunidad en la defensa frente a los agentes extraños
y en las enfermedades causadas por anomalías del sistema inmunitario.

PROPIEDADES GENERALES enfermedad en determinadas situaciones. Por

DEL SISTEMA INMUNITARIO.
INMUNIDAD INNATA
Y ADAPTATIVA
Concepto de inmunidad
El término inmunidad deriva de la palabra
latina inmunitas, que se refiere a la exención del
pago de impuestos y de la persecución legal que
se ofrecía a los senadores durante el ejercicio
de su actividad. Históricamente, inmunidad
significa protección frente a la enfermedad, y
más específicamente, frente a una enfermedad
infecciosa. Las células y moléculas responsa-
bles de esta inmunidad constituyen el sistema
inmunitario, y su acción colectiva y respuesta
coordinada frente a las sustancias extrañas es la
respuesta inmunitaria. Pero además, los mecanis-
mos que normalmente protegen al organismo de
las infecciones y eliminan sustancias extrañas,
son también capaces de causar daño tisular y
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
ello, una definición más apropiada de inmunidad
es la reacción del organismo frente a sustancias
extrañas, como microbios, macromoléculas, pro-
teínas y polisacáridos.
Un hito histórico de la inmunología en el
control de enfermedades infecciosas fue el desa-
rrollo de las vacunas. Las vacunas son prepara-
dos procedentes de microorganismos patógenos
que se inyectan con una determinada pauta para
producir una respuesta inmunitaria que genere
anticuerpos contra esas sustancias, de tal modo
que confieran protección frente al organismo ino-
culado. Es evidente que la consecución de vacunas
ha sido uno de los mayores logros de la medicina;
su desarrollo comenzó en 1796 por Edward Jen-
ner, quien logró una vacuna contra la viruela. Las
vacunas suelen consistir en dosis muy pequeñas
e inactivadas o atenuadas del agente contra el que
se quiere conseguir la inmunización. Gracias a la
vacunación generalizada se han podido erradicar
 Biología celular biomédica
o controlar enfermedades como la viruela, la
poliomielitis o la rubéola, enfermedades que
han causado millones muertes en el pasado. Para
que la vacunación sea eficaz, debe contener antí-
genos con capacidad inmunogénica, que causarán
una respuesta inmunitaria. Las vacunas deben ser
inocuas, es decir, no ser patogénicas, lo que debe
conseguirse sin que se modifiquen las propiedades
de estimulación del sistema inmune. Las vacunas
se pueden clasificar en dos grupos: a) las atenuadas
(organismos vivos), y b) las inactivadas (organis-
mos muertos), que pueden incluir la inoculación
de organismos completos o solo de antígenos
purificados. Las vacunas atenuadas se consiguen
mediante la selección de mutantes con muy baja
capacidad de transmisión. Las inactivadas se obtie-
nen mediante determinados tratamientos físicos
o químicos que matan a los microorganismos; en
general, provocan una respuesta inmunitaria de
menor intensidad que las atenuadas, ya que acti-
van solo una respuesta humoral (v. más adelante).
La vacunación con antígenos específicos utiliza,
por lo general, solo aquellos que son inmunogé-
nicos, y desecha el resto.
395.e2 Inmunidad innata e inmunidad
adaptativa: sistema coordinado
La defensa frente a los microorganismos está
mediada por las reacciones tempranas de la
FIGURA E17-1  Componentes del sistema inmunitario innato.
inmunidad innata y las respuestas tardías de la
respuesta adaptativa. La inmunidad innata, tam-
bién llamada inmunidad natural, comprende los
mecanismos de defensa bioquímicos y celulares
presentes incluso antes de que se produzca una
infección, y están preparados para responder con
gran rapidez. Forman parte de la inmunidad
innata las barreras físicas y químicas: los epitelios
y las sustancias antimicrobianas producidas en
las superficies epiteliales (como la lisozima de las
lágrimas que degrada las paredes bacterianas de
algunas bacterias), las células fagocíticas (neu-
trófilos, macrófagos) y los linfocitos citotóxicos
naturales (NK, del inglés natural killer). También
forman parte de la inmunidad innata ciertas
proteínas de la sangre, entre las que se incluyen
componentes del sistema del complemento y
otros mediadores de la inflamación, como las
citoquinas, que regulan y coordinan numerosas
actividades de las células de este tipo de inmuni-
dad (fig. e17-1).
En contraste con la inmunidad innata, existen
otros tipos de respuesta que son estimulados ante
la exposición a antígenos (Ag) y que aumentan
en magnitud y capacidad de defensa con cada ex-
posición sucesiva a dicho antígeno. Esta forma de
inmunidad se denomina inmunidad adaptativa,
porque se produce en respuesta a una situación
de peligro (p. ej., la infección por un patógeno) y

FIGURA E17-2  Células del sistema inmunitario: estirpe mieloide y estirpe linfoide.
se adapta a ella. Las características que la definen
son la especificidad precisa por distintas molécu-
las y una capacidad de recordar y responder con
mayor intensidad a la exposición repetida del
mismo microorganismo. Por su gran capacidad
de distinguir entre muchos microorganismos y
moléculas diferentes se le conoce también como
inmunidad específica. Los componentes de la in­
munidad adaptativa son los linfocitos y sus pro­-
ductos.
Es importante destacar que ambas respuestas
son componentes de un sistema integrado de
defensa del huésped en el que numerosas molé-
culas y células funcionan de manera cooperativa.
Todas las células del sistema inmunitario se origi-
nan en la médula ósea a partir de las células pluri-
potenciales en un proceso denominado hemato-
poyesis, el cual está perfectamente regulado por la
acción de un gran número de citoquinas. Así, en
ausencia de inflamación o de infección, las cito-
quinas son producidas por las células del estroma
de la médula ósea. Sin embargo, en el caso de
una infección, las citoquinas producidas por las
células presentadoras de antígeno (CPA) y los
linfocitos cambiarán esta mezcla de citoquinas,
lo que conllevará una actividad hematopoyética
adicional que favorecerá la rápida expansión de
células que permitan el control de la infección.
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
395.e3
Pueden distinguirse dos estirpes celulares:
la estirpe linfoide, precursora de los linfocitos
T, B y NK; y la estirpe mieloide, precursora de
granulocitos, monocitos, células dendríticas,
neutrófilos, basófilos, eosinófilos, eritrocitos y
plaquetas. Una complicada red de citoquinas y
factores de crecimiento regulan este proceso de
hematopoyesis (fig. e17-2).
La inmunidad innata proporciona una pro-
tección eficaz frente a las infecciones. Sin embar-
go, muchos patógenos escapan a la vigilancia
del sistema inmunitario innato, de modo que
su eliminación requiere la actuación del sistema
adaptativo. La inmunidad adaptativa potencia la
protección suministrada por la innata y aumenta
su actividad antimicrobiana. Existen dos tipos de
respuestas inmunitarias adaptativas denominadas
inmunidad humoral e inmunidad celular, que
están mediadas por diferentes componentes del
sistema inmunitario. Su función es eliminar los
diferentes tipos de microorganismos.
La inmunidad humoral está mediada por los
anticuerpos, que son glucoproteínas producidas
por los linfocitos B con gran capacidad para reco-
nocer los Ag microbianos, neutralizar su capaci-
dad infecciosa y activar su eliminación mediante
diferentes mecanismos. Como veremos a conti-
nuación, existen diferentes tipos de anticuerpos;
 Biología celular biomédica
algunos de ellos estimulan la fagocitosis, mientras
que otros favorecen la liberación de mediadores
de inflamación por parte de los mastocitos. La
inmunidad humoral es la principal defensa contra
microorganismos extracelulares y sus toxinas. La
respuesta defensiva contra los microorganismos
intracelulares (como virus y algunas bacterias) que
sobreviven y proliferan en el interior de células del
huésped, donde son inaccesibles a la acción de
los anticuerpos, será llevada a cabo por la inmu-
nidad celular mediada por los linfocitos T. Como
veremos a continuación, en este caso el reconoci-
miento del antígeno, así como los mecanismos
efectores para su eliminación, serán diferentes.
Las respuestas inmunitarias humorales y celu-
lares poseen una serie de características comunes,
como la especificidad y la diversidad, la memoria
inmunológica, la especialización, la capacidad de
autolimitación y la no respuesta contra sí mismo.
Todas las respuestas inmunitarias normalmente
disminuyen con el tiempo después de la estimu-
lación antigénica, recuperándose el estado basal
en un proceso llamado homeostasis.
El sistema inmunitario reconoce y elimina Ag
extraños y no reacciona de forma dañina contra
395.e4 Ag propios. La capacidad del sistema inmune de
no reaccionar contra los Ag propios, así como
de no actuar en situaciones no acompañadas
de señales de peligro se denomina tolerancia.
Como veremos más adelante, existen diferentes
mecanismos para garantizar la tolerancia del sis-
tema inmunitario a los Ag propios. A pesar de
ello, la existencia de anomalías en este control
puede derivar en situaciones patológicas. Una
deficiencia en estos mecanismos podría permitir
la activación de una respuesta inmunitaria frente
a los Ag propios y desembocar en las enferme-
dades autoinmunes. Por el contrario, un exceso
en la acción de estos mecanismos de tolerancia
dificultaría la activación de una respuesta inmune
que podría ser perjudicial en el control de enfer-
medades infecciosas o tumorales.
Las células que forman parte del sistema
inmunitario adaptativo son principalmente los
linfocitos B y T, junto con las células presentado-
ras de antígenos. Los linfocitos B son las células
productoras de anticuerpos (Ac), mientras que
los linfocitos T reconocen Ag intracelulares por
medio de receptores de Ag específicos; más en
concreto, estos linfocitos reconocen el Ag unido
al complejo principal de histocompatibilidad
(CPH), también denominado «complejo mayor de
histocompatibilidad» (MHC, del inglés, major his-
tocompatibility complex), que se localiza en la super-
ficie de diversas células. Dentro de los linfocitos
T distinguimos los linfocitos T cooperadores (o
colaboradores), con funciones efectoras y de coor-
dinación de la respuesta inmunitaria adaptativa,
y los linfocitos T citotóxicos, capaces de lisar las
células tras el reconocimiento específico del Ag. La
identificación de las diferentes clases funcionales
de linfocitos planteó el desarrollo de un método
para diferenciarlos entre sí. Así se desarrolló el sis-
tema de nomenclatura CD basado en la expresión
de marcadores de superficie CD (del inglés cluster
of differentiation), que son identificados por medio
de anticuerpos monoclonales. Los linfocitos T coo-
peradores se caracterizan por la expresión de la
molécula CD4 en su superficie, mientras los linfo-
citos T citotóxicos expresan la molécula CD8. Exis-
te una subpoblación de linfocitos T CD4 que pre-
senta funciones inmunosupresoras o reguladoras
de la respuesta inmunitaria, y que juegan un papel
muy importante en los mecanismos de tolerancia
periférica. Del mismo modo, se han identificado
linfocitos T CD8 supresores, aunque su actividad
in vivo no ha sido totalmente esclarecida.
Las células presentadoras de Ag (CPA) jue-
gan un papel esencial en la activación del sistema
inmunitario adaptativo. Las más especializadas
son las células dendríticas, que capturan Ag pro-
cedentes del exterior y, tras sufrir un proceso de
maduración, transportan los Ag a los ganglios lin-
fáticos y los presentan a los linfocitos T vírgenes,
para iniciar las respuestas inmunitarias.
En la activación de una respuesta inmunitaria
adaptativa podemos establecer una serie de fases:
a) captura del Ag: las CPA, que infiltran todos los
tejidos, capturan el Ag, lo procesan y lo presentan
en su superficie unido a las moléculas del CPH;
b) presentación del Ag: tras un proceso de madu-
ración, las CPA migran a los órganos linfáticos
periféricos, donde presentan el Ag a los linfocitos;
c) activación de la respuesta inmunitaria: los lin-
focitos reconocen el Ag y, tras su activación, salen
al torrente circulatorio y son atraídos a las zonas
de inflamación; d) fase efectora: los anticuerpos y
los linfocitos activados inician la fase efectora de
eliminación del Ag con la ayuda de otras células, y
e) fase de recuperación de la homeostasis: una vez rea­
lizada su función, la mayoría de los linfocitos mueren
por apoptosis, quedando algunas células específicas
que se establecen como células memoria (fig. e17-3).
RECONOCIMIENTO
DEL ANTÍGENO
Los mecanismos de inmunidad innata recono-
cen estructuras que son comunes a grupos de
microorganismos relacionados, a través de lo

que se denominan receptores de patrones de
reconocimiento (PRR, del inglés pattern recog-
nition receptors) (fig. e17-4). Ejemplos de estas
estructuras antigénicas son los lipopolisacáridos,
los mananos, las flagelinas o los ácidos nucleicos
víricos o bacterianos. Existen familias de PRR
que reconocen específicamente estos ligandos
FIGURA E17-4  Receptores de patrones de reconocimiento.
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
FIGURA E17-3 Proceso
de activación de una
respuesta inmunitaria
adaptativa. Ag, antígeno;
CPA, célula presentadora
de antígeno.
(v. fig. e17-4). Entre estas familias de sensores
de patógenos se encuentran los TLR (del inglés,
Toll like receptor), los NLR (del inglés, nucleoti-
de-binding oligomerization domain [NOD] and 395.e5
leucine-rich repeat [LRR]-containing receptors), los
RLR (del inglés RIG-like receptors) y los receptores
para lectinas de tipo C (CLR, del inglés C-type
 Biología celular biomédica
lectin receptors). Los TLR son proteínas de mem-
brana que actúan como sensores para señales
tanto extracelulares (cuando están en la mem-
brana extracelular) como intracelulares (cuando
se encuentran en endosomas). Los CLR están
presentes en la parte extracelular de la membrana
plasmática e interactúan con diferentes tipos de
lectinas e hidratos de carbono presentes en dis-
tintos patógenos. Los NLR y RLR son sensores
citosólicos que se activan en presencia de bacte-
rias intracelulares o virus. Todos ellos constituyen
un estímulo muy potente para la activación de
la respuesta innata y adaptativa, puesto que pro-
mueven la producción de diversas citoquinas.
Estos sensores no son polimórficos y reco-
nocen un número discreto de estructuras antigé-
nicas. Como ya hemos mencionado, una de las
principales características del sistema inmunitario
adaptativo es su capacidad de reconocimiento
específico del Ag. Los linfocitos B reconocen el
Ag por medio de un receptor que consiste en un
anticuerpo anclado a la membrana. Una vez acti-
vados, los linfocitos B se transformarán en células
plasmáticas productoras de anticuerpos, en su
forma secretable, con la misma especificidad fren-
395.e6 te al Ag. Por su parte, los linfocitos T reconocen el
Ag a través de un receptor específico (receptor de
la célula T [RCT]) cuando este ha sido procesado
y presentado por las CPA unido a las moléculas
del CPH. Así pues, existen tres clases de molécu-
las utilizadas por el sistema inmunitario adapta-
tivo, capaces de reconocer el Ag: los anticuerpos,
las moléculas CPH y el receptor de la célula T
(RCT). A continuación veremos con más detalle
su estructura y características.
Anticuerpos
ESTRUCTURA Y TIPOS
Los anticuerpos son una familia de glucoproteí-
nas con capacidad para unirse a los Ag de forma
específica. Si comparamos la capacidad de reco-
nocimiento de Ag por parte de los anticuerpos,
los RCT y las moléculas del CPH, los anticuerpos
son capaces de unirse a un espectro más amplio
de Ag. Además, la unión de un anticuerpo con un
Ag presenta unas constantes de afinidad mayores
que las observadas para las otras dos.
Los anticuerpos, producidos por los linfocitos
B, son secretados y se distribuyen en los líquidos
biológicos por todo el cuerpo (suero, mucosas,
etc.). También se encuentran en la superficie de
los linfocitos B, acoplados a la membrana plasmá-
tica, funcionando como el receptor del Ag especí-
fico para cada linfocito B. Cuando los anticuerpos
son secretados, se unen al correspondiente Ag y
desencadenan los mecanismos efectores dirigidos
a su eliminación. La eliminación del Ag requiere
a menudo la interacción del anticuerpo con com-
ponentes del sistema inmunitario (proteínas del
complemento, fagocitos, eosinófilos, etc.). Las
funciones efectoras de los anticuerpos permiten la
eliminación de microbios o de toxinas microbia-
nas, la activación del sistema del complemento,
la opsonización del Ag para la fagocitosis, la lisis
de los microbios mediada por células citotóxicas
dependientes de anticuerpos (CCDA) o la hiper-
sensibilidad inmediata mediada por la activación
de los mastocitos.
En 1890, Emil Behring y Shibasaburo Kitasa-
to realizaron un experimento sorprendente que
permitió la introducción y el desarrollo de la
inmunización pasiva en la práctica clínica, para
prevenir o modificar el curso de las infecciones.
En este experimento, extrajeron el suero de cone-
jos a los que previamente habían inmunizado
con la toxina del tétanos y lo inyectaron en el
peritoneo de ratones, antes de que estos fueran
infectados con la bacteria del tétanos. Mientras
que todos los ratones del grupo control murieron,
los ratones a los que se les transfirió en suero
de conejos sobrevivieron sin presentar siquiera
síntomas de infección. En los años subsiguientes
se mostró que esta inmunización pasiva depen-
día de la transferencia de anticuerpos específicos
frente a los patógenos.
Todas las moléculas de anticuerpo comparten
las mismas características estructurales básicas,
pero muestran una variabilidad importante en
las regiones que se unen a los Ag. Esta estructura
básica simétrica consiste en dos cadenas ligeras
y dos cadenas pesadas idénticas. Cada cadena
ligera (de aproximadamente 24 kDa) se une a una
cadena pesada (55-70 kDa) mediante un puente
disulfuro. A su vez, las dos cadenas pesadas están
unidas entre sí mediante puentes disulfuro, de
forma que la molécula de anticuerpo se cons-
tituye con su clásica estructura de Y. Estas cadenas
contienen una serie de dominios homólogos de
unos 110 aminoácidos que se repliegan de forma
independiente (dos dominios para cada cadena
ligera y cuatro o cinco para cada una de las pesa-
das) (fig. e17-5). Tanto las cadenas ligeras como
las pesadas contienen una región aminoterminal
variable (denominada VL en el caso de las cadenas
ligeras y VH en el caso de las cadenas pesadas),
que participa en el reconocimiento del antíge-
no, y regiones constantes (C) carboxiterminales
(CL para la cadena ligera y CH1, CH2 y CH3 para la
cadena pesada), que participan en las funciones
efectoras de los anticuerpos.

FIGURA E17-5  Estructura de un anticuerpo. A. Representación de las cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo.
B. Representación de la región hipervariable con las regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, 2 y 3).
Las regiones VL y VH se encuentran yuxtapues-
tas y definen la zona de interacción con el Ag.
Así, cada anticuerpo presenta dos regiones de
unión al Ag definidas por la interacción entre las
regiones variables de cada cadena ligera y pesada
de la molécula. La mayoría de las diferencias de
secuencia entre los anticuerpos se concentran
en tres pequeños segmentos de las regiones VL y
VH que se denominan regiones hipervariables:
CDR1, CDR2 y CDR3 (regiones determinantes
de la complementariedad [CDR]). Estas forman
unos bucles expuestos y accesibles dentro de la
molécula, que interactuarán con la superficie
del Ag. Las regiones hipervariables son las que
confieren al anticuerpo la especificidad para
su unión a un Ag determinado. La formación
de puentes de hidrógeno, enlaces iónicos, inter­
acciones hidrófobas o interacciones de van der
Waals entre la superficie del Ag y el anticuerpo
determinarán la afinidad de esta interacción.
Las regiones C de las cadenas pesadas median
las funciones efectoras de los anticuerpos. Aten-
diendo a la estructura de estas regiones C de las
cadenas pesadas, los anticuerpos se subdividen
en varias clases o isotipos, que se designan como
IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. A su vez, los isotipos
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
395.e7
IgA e IgG se pueden dividir en subclases (IgA1 e
IgA2; IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, respectivamente)
(tabla e17-1).
Las regiones C de cada isotipo y sus subtipos
son diferentes, y realizan funciones efectoras dis-
tintas. Por ejemplo, la IgA es la Ig predominante
en las secreciones externas (leche materna, saliva,
mucosas y tubo digestivo) y, por lo tanto, juega
un papel importante en la protección frente a
patógenos que entran a través de las mucosas; las
IgG1, 2 y 4 cruzan la placenta y son importantes
en la protección del feto; la IgG3 es muy eficaz en
la activación del complemento; las IgG1 e IgG3
se unen muy bien a receptores Fc en los fagoci-
tos y median la opsonización del antígeno. La
inmunoglobulina M (IgM), denominada también
macroglobulina, presenta la capacidad, a través
de su región Fc, de interaccionar con otras cuatro
moléculas de IgM, formando un complejo pen-
tamérico de alto peso molecular. Esta capacidad
para formar estos complejos, que le confiere faci-
lidad para unir el complemento, es la que permite
opsonizar determinados Ag, provocando la lisis
de bacterias, y otros agentes patógenos. IgM es el
primer tipo de inmunoglobulina sintetizada en
respuesta a una infección. IgE es mediadora de
 Biología celular biomédica
TABLA E17-1  Clases y subclases de anticuerpos según la composición de sus cadenas
Clase Cadena pesada Subclase
IgG g g1, g2, g3, g4
IgM m Ninguna
IgA a a1, a2
IgE ε Ninguna
IgD d Ninguna
las reacciones de hipersensibilidad inmediata, se
une a receptores Fc de los basófilos y mastocitos
y promueve su desgranulación, jugando por lo
tanto un papel importante en los procesos alér-
gicos. IgE está involucrada principalmente en la
defensa contra parásitos.
Atendiendo al extremo carboxilo de las regio-
nes C de las cadenas ligeras, podemos distinguir
dos clases de isotipos, denominados k y l. Así, una
395.e8 molécula de anticuerpo puede tener dos cadenas
k o dos cadenas l, pero nunca una de cada. En los
humanos, aproximadamente el 60% de los anti-
cuerpos presentan cadenas ligeras k, mientras que
el 40% restante presenta cadenas l. En pacientes
con tumores de linfocitos B monoclonales, existen
cambios importantes en esta proporción debido
a que un clon neoplásico produce moléculas de
anticuerpos con la misma cadena ligera. Estas
variaciones suelen utilizarse clínicamente en el
diagnóstico de linfomas de estirpe B.
ESPECIFICIDAD, DIVERSIDAD Y AFINIDAD
Como se ha mencionado anteriormente, los anti-
cuerpos son capaces de reconocer de forma espe-
cífica una amplia variedad de Ag con diferentes
afinidades. Esta propiedad será dependiente de
las regiones V del anticuerpo. Así, la especificidad
del reconocimiento del Ag es muy alta, pudiendo
distinguir pequeñas diferencias en la estructura
del mismo; sin embargo, algunos anticuerpos
pueden reconocer y reaccionar con dos Ag dife-
rentes pero muy relacionados estructuralmente,
en un fenómeno que se denomina reacción
cruzada. Algunos anticuerpos que reconocen Ag
microbianos pueden presentar reacciones cruza-
das con Ag del propio organismo, lo que constitu-
ye la base de algunas enfermedades autoinmunes.
Un individuo es capaz de producir una gran
variedad de anticuerpos (aproximadamente 109),
Cadena ligera Fórmula molecular
kol g2k2
g2l2
kol (m2k2)n
(m2l2)n
n = 1 o 5
kol (a2k2)n
(a2l2)n
n = 1, 2, 3 o 4
kol ε2k2
ε2l2
kol d2k2
d2l2
cada uno con una especificidad distinta. Esto
constituye lo que se denomina el repertorio de
anticuerpos, y viene determinado genéticamente
gracias al proceso de recombinación aleatoria
de un conjunto limitado de secuencias de ADN
que codifican para las regiones V de las cadenas
pesadas y ligeras, así como a la adición aleatoria
de secuencias de nucleótidos a estos genes. Así,
los millones de variaciones resultantes se concen-
tran en las regiones hipervariables y determinan
la especificidad de cada anticuerpo.
La unión estrecha entre el anticuerpo y el Ag
permitirá la neutralización de este. Por lo tanto,
es muy importante que la afinidad de esta interac-
ción sea lo más alta posible, algo que se consigue
mediante un proceso que ocurre en la maduración
de los linfocitos B, una vez que han sido activados
por el Ag, y que se denomina mutación somática.
En este proceso se generan nuevas estructuras de
los dominios V, algunas de las cuales fijarán el Ag
con mayor afinidad de lo que lo hacía el dominio
V original. Los linfocitos que produzcan anticuer-
pos con mayor afinidad por el Ag serán estimula-
dos preferentemente por este Ag, convirtiéndose
en los linfocitos dominantes, en un proceso deno-
minado maduración de la afinidad, que permite
que la constante de disociación (que inicialmente
oscilaba entre valores de 10−7 a 10−9 M) pase a ser
de 10−11 M o incluso menor.
EL RECEPTOR DE LA CÉLULA B
Como hemos dicho, los anticuerpos son produci-
dos y secretados por los linfocitos B. Pero además,
los anticuerpos (en concreto los subtipos IgM o
IgD) pueden presentarse anclados en la membra-
na plasmática de los linfocitos B, formando parte
del receptor del linfocito B. Cada linfocito presenta
una especificidad por un Ag que viene determi-
nada por la inmunoglobulina que presenta en la

FIGURA E17-6  Moléculas implicadas en el reconocimiento del antígeno. Receptor del linfocito B, receptor de la célula
T y moléculas de clase I y clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). CDR, regiones determinantes de
complementariedad; ITAM, motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina.
superficie celular. Pero esta inmunoglobulina de
membrana se presenta asociada a un heterodí-
mero formado por las cadenas proteicas Iga e Igb
unidas por puentes disulfuro (fig. e17-6). Estas
cadenas presentan una porción citoplasmática
que contiene unos motivos capaces de transmitir
señales al interior de la célula cuando la inmuno-
globulina de membrana ha reconocido el Ag. Estas
secuencias citoplasmáticas se denominan ITAM
(del inglés immunoreceptor tyrosine-based activation
motif). Así pues, el complejo IgM o IgD asociado
al heterodímero Iga/Igb constituye el receptor de
la célula B (RCB) (v. fig. e17-6). La capacidad de
una inmunoglobulina de presentarse anclada en
la membrana plasmática o en su forma secretable
depende de la presencia/ausencia de una secuencia
específica en el extremo C terminal.
La capacidad de los anticuerpos para reconocer
Ag con gran afinidad y la posibilidad de produ-
cirlos en el laboratorio ha tenido una enorme
repercusión en la investigación básica en diversos
campos, así como en la práctica clínica. En 1975,
Georges Köhler y Cesar Milstein desarrollaron un
método para producir anticuerpos monoclonales
(con una única especificidad). Esta técnica, basada
en que cada linfocito B sintetiza anticuerpos de
una única especificidad, se basa en la formación
de híbridos (mediante técnicas de fusión celular)
entre estos linfocitos B con una célula de un mielo-
ma. La posterior selección de estos hibridomas y su
crecimiento in vitro permiten la producción y puri-
ficación de cantidades prácticamente ilimitadas de
estos anticuerpos monoclonales (v. capítulo 2).
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
USO DE ANTICUERPOS EN BIOMEDICINA
El desarrollo de técnicas para producir anti-
cuerpos monoclonales específicos contra un Ag
determinado ha supuesto un tremendo avance 395.e9
en biomedicina, particularmente en tres campos:
a) diagnóstico de enfermedades; b) terapia bio-
lógica para el tratamiento de enfermedades, y
c) investigación (fig. e17-7).
Los anticuerpos monoclonales, como se expli-
có en el capítulo 2, son anticuerpos que proceden
de un único clon de linfocitos B y que reconocen
específicamente un único determinante antigéni-
co. En el diagnóstico histopatológico, los anti-
cuerpos monoclonales se utilizan fundamental-
mente para la localización inmunohistoquímica
de proteínas (v. capítulo 2). Se pueden detectar
así proteínas de agentes patógenos, como virus,
bacterias, hongos o parásitos, que han infectado
un tejido, por lo que su localización puede ser
de gran importancia en el diagnóstico. También
permiten valorar la presencia de proteínas cuyo
nivel está alterado en los tejidos como consecuen-
cia de una patología, como el cáncer, la inflama-
ción, las enfermedades degenerativas, etc. Otras
técnicas de diagnóstico que utilizan anticuerpos
son el ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)
y el radioinmunoensayo. Estas técnicas permiten
medir niveles de una proteína concreta en fluidos,
incluso si se encuentra en cantidades muy peque-
ñas. Por ejemplo, permiten determinar en sangre
los niveles de hormonas, citoquinas y factores de
crecimiento, cuyos valores anómalos pueden ser
indicativos de una enfermedad.
 Biología celular biomédica
FIGURA E17-7  Uso de anticuerpos en biomedicina. Los anticuerpos se utilizan fundamentalmente en diagnóstico, terapia
(bloqueando proteínas involucradas, p. ej., en cáncer e inflamación) e investigación.
El campo de la terapia biológica con anti-
cuerpos es también de enorme y creciente impor-
tancia. Los sueros completos o inmunoglobulinas
395.e10 purificadas se han venido utilizando desde hace
tiempo para neutralizar infecciones, toxinas y
venenos. Los sueros se obtienen de animales
(como caballos o cerdos) a los que previamente
se les ha inoculado el Ag de interés. Se utilizan
para el tratamiento inmediato de patologías de
origen infeccioso como el tétanos y la difteria; o
contra los venenos de serpientes, alacranes, etc.
Más recientemente se han desarrollado anti-
cuerpos monoclonales que bloquean la acción
de proteínas cuyos niveles están alterados en algu-
nas patologías, como el cáncer o enfermedades
autoinmunes que desencadenan procesos infla-
matorios. Como se ha explicado en el capítulo 16,
en algunos tratamientos oncológicos se emplean
actualmente anticuerpos monoclonales que fre-
nan el desarrollo tumoral. Algunos ejemplos son:
transtuzumab (anti-Her-2) contra el cáncer de
mama; cetuximab (anti-EGFR) contra el cáncer
colorrectal y de cabeza y cuello; bevacizumab (anti-
VEGF) contra el cáncer colorrectal; rituximab (anti
CD-20), contra linfomas de tipo no Hodgkin; y
los anticuerpos dirigidos al bloqueo de moléculas
co-inhibidoras como CTLA4 o PD-1 (también lla-
madas checkpoint inhibitors), como tremelimumab
o nivolumab, desarrollados recientemente y que
están revolucionando las estrategias de inmuno-
terapia contra un importante número de tumores.
Otro campo en el que se utiliza terapia
biológica con anticuerpos monoclonales es la
inflamación asociada a enfermedades como la
artritis reumatoide (v. más adelante), la espon-
dilitis anquilosante o la psoriasis en placas. En
estas enfermedades hay una producción excesiva
de factor de necrosis tumoral (TNF)-a, que exa-
cerba los procesos inflamatorios asociados a estas
patologías. Etanercept, un anticuerpo monoclonal
que inhibe TNF-a, se emplea en el tratamiento
de estas enfermedades. Un problema asociado al
tratamiento mediante anticuerpos en patologías
crónicas es su elevado coste, en comparación con
fármacos de síntesis química.
El tercer campo en el que hemos indicado
que los anticuerpos tienen gran importancia es
en la investigación. Las diferentes técnicas que
utilizan anticuerpos (p. ej., inmunohistoquímica,
ELISA, Western blot, radioinmunoensayo) permi-
ten determinar los niveles de expresión de una
proteína en un tejido, conocer con qué proteínas
interacciona nuestra proteína de interés, cómo
se regula, dónde se localiza intracelularmente
y cómo se altera en situaciones patológicas. Por
lo tanto, los anticuerpos son herramientas de
primera necesidad en investigación biomédica.
Complejo principal
de histocompatibilidad
Los linfocitos T pueden reconocer un Ag presente
en otra célula a través de su receptor antigénico T
(v. más adelante). La tarea de presentar antígenos
asociados a células para que sean reconocidos por
los linfocitos T corre a cargo de proteínas especia-
lizadas que son codificadas por genes presentes
en el locus denominado complejo principal de

histocompatibilidad (CPH) (o, como hemos
indicado antes «complejo mayor de histocompa-
tibilidad», MHC). El locus del CPH tiene un alto
contenido en genes sumamente polimorfos que
fueron identificados por su capacidad de determi-
nar el pronóstico de los tejidos trasplantados entre
individuos. Se habla de genes polimorfos cuando
no existe una secuencia única de ácido nucleico
que se encuentra presente en los cromosomas
y que codifica para una proteína. Al contrario, en
los genes polimorfos existen alternativas o varian-
tes con frecuencias fijas entre los diferentes indi-
viduos de la población. Cada una de las variantes
comunes de un gen polimorfo se denomina alelo.
Se habla de individuo homocigoto para un gen,
cuando los dos cromosomas presentan el mismo
alelo, y heterocigoto cuando son distintos.
El descubrimiento de los genes del CPH se
realizó en la década de los años cuarenta del siglo
pasado, cuando George Snell y su equipo utiliza-
ron técnicas genéticas para analizar el rechazo de
tumores y otros tejidos trasplantados entre cepas
de laboratorio. Para ello, generaron cepas de
ratones consanguíneas mediante apareamientos
repetidos entre hermanos. Después de unas 20
generaciones, cada miembro de una cepa consan-
guínea tiene secuencias de ADN idénticas en todas
las localizaciones de todos los cromosomas y se
habla de ratones singénicos. En el caso de genes
polimorfos, cada cepa consanguínea presentará un
único alelo de la población original. Las diferentes
cepas de ratones pueden expresar diferentes alelos
y se denominan entonces cepas alogénicas.
Cuando se injerta un tejido de un animal a otro,
puede ocurrir que el injerto sea rechazado o, por
el contrario, que sea aceptado. Cuando se realizan
trasplantes entre ratones de una cepa consanguínea
no se produce el rechazo del tejido, por lo que se
observó que el reconocimiento de un injerto como
propio o extraño es un rasgo heredado. Los genes
responsables de este fenómeno se denominaron
genes de histocompatibilidad y las diferencias
entre el tejido propio o extraño fueron atribuidas a
polimorfismos genéticos entre sus diferentes alelos.
La identificación de los genes responsables de los
rechazos llevó al grupo de Snell a localizar este gen
en el cromosoma 17, y se dieron cuenta de que
tenía una estrecha relación con el gen que codifica
para un Ag del grupo sanguíneo polimorfo deno-
minado antígeno II. Por este motivo, esta región
fue denominada región de histocompatibilidad 2.
Luego se identificaron otros genes que contribuyen
en menor medida al rechazo. Posteriormente, se
observó que otros genes del CPH controlaban la
respuesta inmunitaria a Ag proteicos (genes Ir, del
inglés immune response) y, finalmente, se demostró
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
que los linfocitos T debían reconocer el Ag unido
a una molécula del CPH codificada por un alelo
concreto, en un fenómeno que se definió como
restricción del CPH. Más adelante se identificaron
los genes del CPH humano, que se denominan
antígenos leucocíticos humanos (HLA, del inglés
human leucocyte antigens) y son equivalentes a las
moléculas H-2 del ratón.
Así, basados en las homologías estructurales
y en sus secuencias, se ha visto que los genes del
CPH identificados como determinantes del recha-
zo de injertos en ratones (H-2K, H-2D y H-2L) son
homólogos a los genes del CPH humanos (HLA-A,
HLA-B y HLA-C) y se agrupan como genes del CPH
de clase I. Del mismo modo, los genes Ir, responsa-
bles de la respuesta inmunológica del ratón (I-A e
I-E), son homólogos a los genes identificados como
responsables de las respuestas mixtas linfocíticas
en humanos (HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ), y
se agrupan como genes del CPH de clase II. El
conjunto de alelos del CPH presentes en cada cro-
mosoma se denomina haplotipo del CPH. En los
humanos, cada alelo del HLA recibe una designa-
ción numérica (p. ej., HLA-A1, HLA-B7, HLA-DR4)
y todos los individuos heterocigóticos tendrán dos
haplotipos. El descubrimiento de que la respuesta 395.e11
inmunitaria aparece ligada a la restricción del CPH
abrió las puertas al conocimiento de los mecanis-
mos de acción del sistema inmune.
Los estudios de cristalografía de las moléculas
del CPH de clase I y clase II han permitido com-
prender cómo se produce la presentación anti-
génica a los linfocitos T. Cada molécula del CPH
presenta una hendidura o bolsillo extracelular
donde se unen los péptidos antigénicos, que
será reconocido por el receptor de los linfocitos T.
Si analizamos la estructura de las moléculas
del CPH de clase I y de clase II vemos que son
extraordinariamente parecidas.
Las moléculas de clase I constan de dos cade-
nas polipeptídicas unidas de forma no covalente
(v. fig. e17-6): una cadena a codificada por el
CPH, de unos 44-47 kDa, y una subunidad de
12 kDa no codificada por el CPH que se denomi-
na b2-microglobulina, y que no es polimórfica. La
cadena a consta de tres dominios (a1, a2 y a3) en
su región extracelular, de una región transmem-
brana y de una pequeña región citoplasmática.
Al observar la estructura de esta cadena a, encon-
tramos que los dominios a1 y a2 (con estructura
de hélice a) definen una hendidura en cuyo fondo
se encuentra una estructura de lámina plegada b.
Este bolsillo tiene un tamaño de aproximadamen-
te 25 Å × 10 Å × 11 Å, y es capaz de albergar un
péptido de 8-10 aminoácidos en su conformación
extendida. La unión de un péptido exógeno a este
 Biología celular biomédica
dímero estabiliza la estructura de la molécula.
Es importante destacar que el mayor grado de
polimorfismo se presenta precisamente en estos
dominios a1 y a2, que son precisamente los
que van a interactuar con el péptido exógeno
(v. fig. e17-6). La porción a3, que no presenta este
polimorfismo, contiene sitios de unión para las
moléculas CD8 de los linfocitos T.
Por su parte, las moléculas de clase II están
compuestas por dos cadenas polipeptídicas aso-
ciadas de forma no covalente: una cadena a de
32-34 kDa y una cadena b de 29-32 kDa (v. fig.
e17-6). A diferencia del complejo de clase I, ambas
moléculas están codificadas por genes polimórfi-
cos. Del mismo modo que en el caso del CPH de
clase I, los extremos amino de las cadenas a y b
(dominios a1 y b1) definen la hendidura a la que
podrá unirse un péptido antigénico. En este caso,
la cadena a1 ofrece una hélice a y cuatro hebras
de la lámina b plegada del fondo de la hendidura,
mientras que la cadena b1 proporciona las otras
cuatro hebras de lámina b del fondo y la segunda
hélice a que delimita el bolsillo. En este caso, el
bolsillo no queda cerrado en sus extremos y esto
permite albergar péptidos algo más largos (de has-
395.e12 ta unos 30 aminoácidos). Al igual que en el caso
de las moléculas de clase I, los dominios a1 y b1
presentan un alto grado de polimorfismo, mien-
tras que los dominios a2 y b2 no son polimorfos.
El dominio b2 presenta un bucle encargado de la
unión a la molécula CD4 de los linfocitos T. Los
extremos carboxilo de las cadenas a y b se anclan
en la membrana plasmática y sobresalen un poco a
la región citoplasmática de la célula (v. fig. e17-6).
El receptor de la célula T (RCT)
Los linfocitos T reconocen fragmentos peptídicos
unidos a las moléculas del CPH en la superficie de
las células presentadoras de Ag. Este reconocimien-
to se produce a través del complejo del receptor de
la célula T. La formación de este complejo ternario-
CPH-péptido antigénico-RCT conlleva un cambio
estructural en el RCT que se transmite al interior
de la célula e inicia la activación de la célula T.
Es importante destacar que el reconocimiento
por parte del RCT del linfocito T es doble, ya
que por un lado ha de reconocer específicamente
la secuencia peptídica unida al CPH y, por otro,
debe producirse la interacción con el propio CPH.
El RCT está constituido por un heterodímero
compuesto por las cadenas a y b unidas entre
sí mediante puentes disulfuro (v. fig. e17-6).
Estas moléculas presentan una gran variabilidad,
generada de forma similar a la que ocurre para
la generación de los anticuerpos. Los mismos
mecanismos de recombinación somática son los que
permiten la tremenda variabilidad en la familia de
RCT. De esta manera, podemos imaginar la existencia
de un gran número de clones de linfocitos T, cada uno
de ellos con una especificidad para un Ag concreto.
Las señales bioquímicas que se activan tras el
reconocimiento del Ag son traducidas al interior de
la célula T, gracias a la participación de una serie de
proteínas invariables que constituyen el complejo
CD3 y la cadena . Estas proteínas aparecen asocia-
das de forma no covalente con el RCT, formando lo
que se conoce como el complejo RCT (v. fig. e17-6).
Los estudios cristalográficos han permitido
conocer con detalle la estructura de las cadenas
a y b y su interacción con el Ag asociado al CPH.
Cada cadena a y b está constituida por un domi-
nio variable V (N-terminal) y un dominio cons-
tante (C) parecido al de las inmunoglobulinas,
y por una región transmembrana hidrófoba
seguida de una pequeña región citoplasmáticas.
La porción extracelular, en concreto el dominio
formado por las regiones variables Va y Vb, es la
responsable del reconocimiento del Ag unido a
las moléculas del CPH. Estas regiones variables,
al igual que en el caso de las inmunoglobulinas,
contienen una serie de regiones de comple-
mentariedad CDR. Tres CDR de la cadena a se
encuentran yuxtapuestas a tres CDR de la cadena
b, formando el dominio de interacción con el Ag.
Existen muchas similitudes estructurales entre
el RCT y el RCB. Sin embargo, el RCT no se secreta
y, al contrario que las inmunoglobulinas, no realiza
funciones efectoras por sí mismo. Además, el RCT
reconoce el Ag cuando este se encuentra asociado
al CPH. Una vez que se produce esta interacción,
se transmitirán las señales necesarias para la activa-
ción de las funciones efectoras de los linfocitos T.
Para ello, ha de contar con la acción del resto de
las moléculas del complejo RCT, como la molécu-
la CD3 y la cadena , que aparecen asociadas no
covalentemente con el RCT. La molécula CD3 está
formada por tres tipos de proteínas que se designan
CD3g, d y ε. Estas moléculas, al igual que la cade-
na , son proteínas transmembrana que poseen
regiones intracelulares caracterizadas por contener
unos motivos denominados ITAM, que poseen una
función fundamental en la transmisión de señales
por parte del complejo RCT (v. fig. e17-6).
Además de estas moléculas que forman parte
del receptor, existen otros receptores de membra-
na que no reconocen específicamente el Ag, pero
que participan en la interacción entre la célula T
y la CPA y determinan la activación final del lin-
focito. Este grupo de moléculas se conoce con el
nombre de moléculas accesorias. Su función será

la de transmitir señales de forma concertada con el
complejo RCT tras la interacción con el Ag. Entre
ellas, destacamos los correceptores CD4 y CD8,
las moléculas coestimuladoras y las moléculas
coinhibidoras, que explicamos a continuación.
LOS CORRECEPTORES CD4 Y CD8
Las proteínas CD4 y CD8 presentes en la membra-
na plasmática de los linfocitos T se unen a regio-
nes no polimórficas del CPH y tienen la misión
de transmitir señales que, junto con las emitidas
por el complejo RCT tras el reconocimiento del
Ag, inician la activación de los linfocitos T. Así,
las principales funciones de CD4 y CD8 son la
transducción de señal en el momento del recono-
cimiento del Ag y la de favorecer la adhesión de
los linfocitos T a las CPA o a las células diana. Las
moléculas CD4 y CD8 tienen la capacidad de inter­
actuar con las moléculas del CPH de clase II y de
clase I, respectivamente. Dado que esta interacción
actúa junto con el RCT en el reconocimiento de las
moléculas del CPH y la activación del linfocito,
las moléculas CD4 y CD8 se suelen denominar
correceptores. Dependiendo de la expresión dife-
rencial de estas moléculas podemos distinguir las
células T CD4+ (linfocitos T cooperadores) y T
CD8+ (linfocitos T citotóxicos).
MOLÉCULAS ACCESORIAS
EN LAS CÉLULAS T
Las moléculas del complejo del receptor RCT
son claves para el reconocimiento específico del
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
Ag que será presentado unido a las moléculas
del CPH (fig. e17-8). Pero además, como se ha
indicado previamente, las células T expresan una
serie de proteínas transmembrana que jugarán
un papel muy significativo en la respuesta final
del linfocito tras el reconocimiento del Ag. Estas
moléculas se denominan moléculas accesorias,
que se unirán a diferentes ligandos presentes en
la superficie de otras células, como por ejem-
plo las CPA, las células del endotelio vascular,
células diana o incluso moléculas de la matriz
extracelular. Estas moléculas accesorias no son
polimórficas y no tienen la propiedad de reco-
nocer específicamente los Ag, una propiedad
específica del RCT. Sin embargo, la unión de
estas moléculas a sus respectivos ligandos en la
superficie de otras células aumenta la fuerza de
adhesión entre la célula T y la CPA o la célula
diana. Esta propiedad permite que la interacción
entre estas células, una vez reconocido el Ag, sea
lo suficientemente larga como para que se trans-
mita una señal al interior de las células. Dentro
de esta familia de moléculas accesorias, un grupo
de ellas pueden considerarse como moléculas
coestimuladoras, que favorecen la activación
final de los linfocitos, mientras que otras poseen 395.e13
funciones supresoras, y se denominan moléculas
coinhibidoras. La acción de estas últimas es muy
importante en el mantenimiento de la homeos-
tasis del sistema inmunitario y son cruciales en
el establecimiento de mecanismos de tolerancia
inmunitaria (v. fig. e17-8).
FIGURA E17-8  Moléculas accesorias y correceptores
implicados en el reconocimiento del antígeno (Ag) y la
activación/inhibición del linfocito T.
 Biología celular biomédica
FIGURA E17-9  Proceso de
extravasación linfocitaria a
través del endotelio vascular.
Entre las moléculas accesorias coestimulado-
ras cabe destacar las proteínas de la familia B7 y
CD28, expresadas en las CPA y en los linfocitos
T, respectivamente. Las moléculas B7.1 y B7.2
presentes en las CPA se unen a CD28, presente
en la superficie de los linfocitos T. Esta unión
constituye uno de los coestímulos más impor-
tantes durante la activación linfocitaria tras el
reconocimiento del Ag. Dentro de la familia de
CD28 existen otros miembros, como CTLA4 o
PD-1, con una función bien diferente. La unión
de estos receptores a sus respectivos ligandos
B7.1/2 y PD-L1 conlleva una regulación nega-
tiva de la respuesta inmune. La acción de estas
moléculas es decisiva en la regulación de la res-
395.e14 puesta inmunitaria (respuesta autolimitada) o
en el control de la aparición de fenómenos de
autoinmunidad (respuesta inmunitaria frente
a antígenos propios). Otras moléculas coes-
timuladoras, como CD40L, se encuentran en la
superficie de los linfocitos y su interacción con el
par correspondiente CD40 en la superficie de la
CPA transmite una señal positiva a esta. Esta señal
reversa permite que la CPA adquiera un fenotipo
maduro que favorece la posterior activación del
linfocito T (v. fig. e17-8).
Por otro lado, la unión de moléculas acce-
sorias a las superficies del endotelio vascular y
a la matriz extracelular contribuye al tráfico y
recirculación de los linfocitos T por el cuerpo.
Las diferentes subpoblaciones leucocitarias han
de moverse de una parte a otra del organismo.
Este hecho es especialmente importante para los
linfocitos que circulan continuamente en la san-
gre y la linfa para migrar hacia los tejidos en los
que se haya producido un daño o se hayan acti-
vado procesos inflamatorios. Esta recirculación
linfocitaria aumenta la posibilidad de encontrar
un Ag específico, así como el desarrollo de la res-
puesta inflamatoria ante situaciones de peligro.
En este proceso, las moléculas de adhesión juegan
un papel crucial en la regulación del paso de los
leucocitos a través del endotelio hacia los tejidos.
Los linfocitos ruedan en contacto con la pared del
endotelio y, tras la interacción con las moléculas
de adhesión que se inducen durante el proceso
inflamatorio, permiten el establecimiento de un
contacto fuerte entre linfocito y célula endotelial
(fase de arresto), tras la cual se produce el proce-
so de migración transendotelial o extravasación
hacia los tejidos (fig. e17-9). Estas moléculas
de adhesión, como se estudió en el capítulo 6,
además de favorecer el anclaje de los leucocitos al
endotelio vascular, pueden servir en los linfocitos
para aumentar la fuerza de la interacción entre
las células del sistema inmunitario. Dentro del
conjunto de moléculas de adhesión, podemos
distinguir las familias de selectinas, mucinas, inte-
grinas e IgSF-CAM, con diferentes funciones en el
proceso de migración leucocitaria.
Existe una rara enfermedad autosómica rece-
siva que se caracteriza por la incapacidad de los
leucocitos de migrar a los lugares de inflamación
(síndrome LAD, del inglés leukocyte-adhesion defi-
ciency). Se observó que esta deficiencia se debía
a la ausencia de la integrina CD18. Aunque los
pacientes que la padecen no tienen mayor suscep-
tibilidad a infecciones víricas que los individuos
sanos, sufren, sin embargo, de infecciones bacte-
rianas crónicas recurrentes y los tejidos afectados
por la infección no producen pus.
Procesamiento antigénico
y presentación del antígeno
a los linfocitos T
Los linfocitos T juegan un papel muy importante
en las respuestas inmunitarias adaptativas contra
Ag proteicos. Así, los linfocitos T CD4+ activan
a los macrófagos para que destruyan los micro-
bios fagocitados. Además, los linfocitos T CD4+
interaccionan con los linfocitos B y estimulan
su proliferación, diferenciación y producción
final de anticuerpos. Por otro lado, los linfoci-
tos T CD8+ son capaces de eliminar las células
infectadas con microbios intracelulares. Esta
actividad de los linfocitos T se desencadena tras
el reconocimiento específico del Ag, pero ¿qué
es lo que reconoce el linfocito T? En los apartados
anteriores, cuando se definía el CPH o el receptor

de la célula T, se hablaba del reconocimiento de
fragmentos peptídicos derivados de las proteínas
antigénicas (asociados al CPH) en las CPA. Es
importante destacar que los Ag han de sufrir un
procesamiento previo para ser reconocidos por
los linfocitos T, y que este proceso será distinto
si se trata de un linfocito T CD4+ (linfocito T coo-
perador) o de un linfocito T CD8+ (linfocito T
citotóxico).
Los linfocitos T CD4+ controlan prácticamen-
te todas las respuestas inmunitarias frente a los Ag
proteicos, ya que suministran estímulos que son
importantes para la proliferación y diferenciación
de los linfocitos B y los linfocitos T CD8+. Esta
importante función requiere que la activación
de los CD4+ ocurra de una forma controlada. Así,
los linfocitos T CD4+ se activarán cuando el Ag
presentado esté unido a las moléculas del CPH
de clase II por parte de unos determinados tipos
celulares (en particular las células dendríticas, que
se consideran las CPA profesionales).
Por el contrario, los linfocitos T CD8+ han
de ser capaces de eliminar cualquier célula del
organismo, si esta presenta el correspondiente Ag.
Por ejemplo, si cualquier célula es infectada por
un virus, los linfocitos CD8+ han de ser capaces
de reconocer estos Ag presentes en el citoplas-
ma de la célula infectada y lisarla. Como se ha
mencionado más arriba, los linfocitos T CD8+
reconocen el Ag unido a las moléculas del CPH
de clase I, que se expresan en prácticamente todas
las células nucleadas. Por lo tanto, la presentación
antigénica para los linfocitos T CD8+ tendrá que
FIGURA E17-10  Procesamiento del antígeno por la vía de clase I. b2m, b2-microglobulina; TAP, transportador de
péptidos del retículo endoplasmático.
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
ser diferente; en concreto, se pueden distinguir
dos vías de procesamiento antigénico: la vía de
procesamiento de clase I, asociada a las molécu-
las del CPH de tipo I, y la vía de procesamiento
de clase II, asociada a las moléculas del CPH de
clase II. A continuación se resumen las caracterís-
ticas de ambos procesos.
VÍA DE PROCESAMIENTO
DEL ANTÍGENO DE CLASE I
La mayor parte de las células son susceptibles
de ser infectadas por un patógeno o de sufrir
un proceso tumoral que conlleva la expresión
de proteínas o Ag concretos en el citoplasma
celular. El sistema inmunitario ha de ser capaz
de reconocer estos Ag citosólicos. Para ello, una
vez que la proteína ha sido traducida, queda
expuesta a una maquinaria proteolítica muy
eficaz constituida por un complejo de subuni-
dades en forma de cilindro de unos 700 kDa
denominado proteasoma (v. capítulo 9). El
proteasoma lleva a cabo la importante función
de degradar las proteínas del citoplasma, per-
mitiendo el recambio proteico y destruyendo
proteínas con estructura alterada (fig. e17-10).
El proteasoma reconoce proteínas citosólicas 395.e15
que han sufrido un proceso de ubiquitinación
previa en el citoplasma y las degrada, generando
una amplia variedad de fragmentos peptídicos
de diferente longitud. Estos péptidos podrán
ser transportados hacia la luz del retículo endo-
plasmático rugoso (RER) gracias a la acción del
transportador asociado al procesamiento (TAP),
 Biología celular biomédica
FIGURA E17-11  Procesamiento del antígeno por la vía de clase II.
395.e16 constituido por un heterodímero de las proteínas
TAP1 y TAP2. Este complejo es muy eficaz en el
transporte de péptidos de una longitud de entre
6 y 30 aminoácidos. Los péptidos transportados
al RER podrán ahora unirse a las moléculas del
CPH de clase I que están siendo sintetizadas por
los ribosomas en el RER. La cadena a del CPH de
clase I anclada en la membrana del RER se ensam-
bla con la b2-microglobulina inmediatamente
tras su síntesis. La unión específica de alguno de
los péptidos transportados por TAP al bolsillo
hidrófobo generado entre los dominios a1 y a2
de la cadena a da estabilidad al complejo, que
será después transportado en vesículas, a través
del aparato de Golgi, hasta la superficie celular.
Así, la célula presentará en su membrana plas-
mática los CPH de clase I unidos a un fragmento
peptídico derivado de un Ag citoplasmático. Este
dímero podrá ahora ser reconocido por el RCT de
un linfocito T citotóxico CD8+. Esta es la forma
en la que el sistema inmunitario, a través de sus
células CD8+, será capaz de reconocer un Ag extra-
ño que se está expresando en el interior de una
célula (v. fig. e17-10).
VÍA DE PROCESAMIENTO DE CLASE II
Los Ag proteicos extracelulares también requie-
ren un procesamiento para ser presentados
correctamente a los linfocitos T CD4 +. En este
caso, las CPA especializadas serán las encargadas
de capturar estos Ag e internalizarlos en endo-
somas (fig. e17-11). Los endosomas podrán
después fusionarse con lisosomas, cargados
de enzimas proteolíticas que degradarán el Ag
proteico, generando así una variedad de frag-
mentos peptídicos. Por otro lado, en el RER se
está produciendo la síntesis de las cadenas a y
b del CPH de clase II, que se ensamblarán junto
a una cadena invariante que ocupa el bolsillo
hidrófobo definido por las subunidades a1 y
b1. Esta unión protegerá el bolsillo, evitando la
unión de péptidos presentes en el RER. El CPH
de clase II, junto a la cadena invariante, migrará
en forma de vesículas para unirse a los endoso-
mas que contienen los fragmentos peptídicos
generados del procesamiento del Ag extracelular
capturado por la CPA. La acción de las proteasas
degradará la cadena invariante, dejando libre el
bolsillo hidrófobo, al que podrán unirse posibles
fragmentos peptídicos derivados del Ag procesa-
do. Este complejo CPH II-péptido podrá ahora
ser presentado en la superficie de la CPA para su
reconocimiento por el RCT de los linfocitos T
CD4+ (v. fig. e17-11).
Estos sistemas de presentación antigénica
restringida por el CPH aseguran el análisis de la
mayoría de las células del organismo en busca de
la posible presencia de Ag extraños intracelulares
o de proteínas extracelulares derivadas de pató-
genos. La existencia de estas dos vías permitirá la

FIGURA E17-12  Activación de los linfocitos T: vías de señalización tras la estimulación del RCT (receptor de célula T).
activación coordinada de una respuesta inmuni-
taria adaptativa.
ACTIVACIÓN LINFOCITARIA
Activación de los linfocitos T
El reconocimiento del Ag por el receptor del
linfocito T, en combinación con otros estímulos,
desencadena una cascada de señales bioquímicas
que inducen al linfocito T a entrar en el ciclo celu-
lar, promoviendo su expansión y diferenciación
hacia células efectoras y células de memoria.
Dependiendo del tipo de linfocito T, las funcio-
nes efectoras serán diferentes. Así, los linfocitos
T CD4+, tras el reconocimiento del Ag unido al
CPH de clase II, podrán producir diferentes tipos
de citoquinas que, a su vez, actuarán sobre otros
tipos celulares, mientras que los linfocitos T
CD8+ adquirirán la capacidad de lisar las células
que presenten el Ag en su superficie unido al CPH
de clase I.
El reconocimiento del Ag por el receptor de
los linfocitos T activa el entrecruzamiento de
receptores en la membrana, que promueve el
reclutamiento de proteínas tirosina quinasa, las
cuales podrán fosforilar los motivos de activación
ITAM presentes en la porción citoplasmática de
las cadenas , d, g y ε del complejo del receptor T.
La fosforilación de estos motivos desemboca, a su
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
395.e17
vez, en la fosforilación de otros miembros de esta
cascada de señalización. La fosforilación de la
proteína ZAP-70 inicia la activación de múltiples
vías que finalmente desembocan en la activación
de factores de transcripción como NF-kB, NFAT,
MAPK o JnK. La translocación de estos factores
al núcleo y su unión a secuencias reguladoras en
el ADN iniciará el proceso de transcripción de
numerosos genes (fig. e17-12).
Este proceso de activación, iniciado por el
RCT tras el reconocimiento del Ag, constituye la
señal inicial (señal 1). Pero esta no es suficien-
te para la completa activación del linfocito T y
se requiere una segunda señal (señal 2) inde-
pendiente del Ag, que es proporcionada por las
interacciones entre la moléculas de coestímulo
CD28 con los miembros de la familia B7 en las
CPA. Es importante mencionar aquí, como se
ha indicado con anterioridad (v. fig. e17-8), que
las moléculas de la familia B7 pueden, a su vez,
interactuar con la molécula CTLA4 (la cual puede
inducirse tras la activación celular) y que esta
interacción de gran afinidad transmitirá señales
negativas al linfocito T. La presencia de motivos
de inhibición ITIM (del inglés immunoreceptor
tyrosine-based inhibition motif) recluta una serie
de fosfatasas que frenan el proceso de activación
celular. Existen varias moléculas coinhibidoras
y coestimuladoras que pueden presentarse en la
 Biología celular biomédica
FIGURA E17-13  Desarrollo de los diferentes subtipos de linfocitos T CD4 tras la activación linfocitaria.
superficie de los linfocitos de forma constitutiva o
inducible. Su presencia y su actividad constituyen
uno de los sistemas de regulación de la activación
del linfocito T, necesario para la correcta homeos-
tasis de la respuesta inmunitaria.
En el caso de los linfocitos T CD4+, cuando el
reconocimiento del Ag se produce en un entorno
395.e18 apropiado, el linfocito será activado e iniciará la
respuesta primaria al Ag. El linfocito T aumenta
de tamaño e inicia los ciclos repetidos de división
celular. Este proceso dependerá de la intensidad
de la señal inducida por el RCT y de la presen-
cia de las señales de coestímulo. La integración de
estas señales, así como el microambiente donde
se produce esta activación, determinarán la expre-
sión de diferentes factores de transcripción que
darán lugar a la especialización final del linfocito
T, su proliferación y la producción de citoqui-
nas específicas (fig. e17-13). La prevalencia de
uno u otro factor de transcripción condiciona
su conversión y especialización en los distintos
subtipos de linfocitos T CD4+. Así, distinguimos:
a) los linfocitos Th1, que expresan el factor de
transcripción T-bet y producen principalmente
las citoquinas IFN-g y TNF-b (que favorecen las
respuestas efectoras mediadas por otras células);
b) los linfocitos Th2, que expresan el factor
Gata-3 y son productores de IL-4, IL-5, IL-10 e
IL-13, y ayudan a los linfocitos B en la producción
de anticuerpos; c) los linfocitos T reguladores
(Treg), que expresan el factor FoxP3 y son pro-
ductores de citoquinas inmunodepresoras como
el TGF-b o la IL-10 e inhiben la actividad de otros
linfocitos, y d) los linfocitos Th17, que expresan
el factor RORgt y producen las citoquinas proin-
flamatorias IL-17, TNF-a, IL-21 e IL-22. Existe
cierta plasticidad entre estos tipos celulares, de
manera que, dependiendo del entorno en el que
se encuentren, pueden producirse transformacio-
nes de un tipo en otro (v. fig. e17-13).
Por su parte, los linfocitos T CD8+ requie-
ren de al menos tres señales para alcanzar un
estado de activación que confiera una actividad
lítica específica. La primera señal es transmiti-
da a través del RCT tras el reconocimiento del
péptido antigénico unido al CPH de clase I. La
segunda señal proviene de la interacción entre
las moléculas de coestímulo B7 de la CPA con la
molécula CD28 en la superficie del linfocito.
Y finalmente, la señal inducida por la interac-
ción de la IL-2 con su receptor activa la proliferación
y la diferenciación del linfocito T CD8 + en un
linfocito T citotóxico efector. Esta última señal
es principalmente suministrada por los linfocitos
Th1 que, a su vez, promueven la expresión de
moléculas de coestímulo en las CPA y, por lo
tanto, favorecen la presentación del Ag (señal
1). Como se puede observar, la activación de
los linfocitos T es un proceso coordinado y muy
controlado que tiene como objetivo impedir la
activación de respuestas innecesarias frente a estí-
mulos pobres y evitar así fenómenos de autoin-
munidad. La activación y diferenciación de los
linfocitos CD8+ confiere a estos la expresión de
perforinas (proteínas formadoras de poros) y
de granzimas (serina proteasas) que se acumulan
en vesículas secretoras que podrán ser liberadas
por exocitosis en las inmediaciones del espacio
de contacto entre el linfocito CD8+ y la célula
diana (sinapsis celular). Tras el reconocimiento
del Ag (expresado, p. ej., en una célula infectada
por un virus) por parte del RCT de la célula CD8+,
las perforinas, en contacto con la membrana de la
célula diana, sufren un cambio conformacional

FIGURA E17-14  Mecanismo de acción de los linfocitos T CD8+. La célula infectada es reconocida por el RCT (receptor de
célula T) de linfocitos T CD8+. En la sinapsis inmunológica se produce la liberación de perforinas, que provocan un poro en
la membrana y la posterior muerte de la célula infectada.
que permite su inserción en la membrana y su
posterior polimerización, provocando un poro
cilíndrico por el que entran las granzimas den-
tro de la célula diana (fig. e17-14). Este proceso
provoca la fragmentación del ADN de la célula
diana y la apoptosis celular.
Activación de los linfocitos B
El linfocito B reconoce el Ag a través de una
inmunoglobulina anclada en su membrana. Al
igual que los linfocitos T, otras moléculas de
la membrana del linfocito B proveerán señales
adicionales que modificarán la estimulación
final del linfocito B. Este complejo de proteínas
se llama correceptor y permite amplificar la señal
inicial transmitida por el reconocimiento del Ag.
Como indicamos con anterioridad al hablar del
receptor de la célula B, el heterodímero Iga/Igb
contiene una porción intracelular que presenta
secuencias ITAM como las descritas en el com-
plejo del receptor T. Tras la interacción con el
Ag, estas sufren un proceso de fosforilación que
desembocará en la activación de la quinasa
Syk y la posterior activación de los factores de
transcripción NF-κB, NFAT o CREB que, tras su trans-
locación al núcleo, iniciarán la transcripción de
genes de respuesta. Estas señales promueven el
inicio del ciclo celular y la proliferación. Al igual
que con los linfocitos T, el reconocimiento del
Ag por el receptor de la célula B no es suficiente
para iniciar la activación completa del linfocito y
normalmente se requiere de la presencia de una
segunda señal. Esta puede ser transmitida por los
linfocitos T CD4+ mediante la interacción de la
molécula de membrana CD40 del linfocito B con
su ligando CD40L en la superficie del linfocito T.
El linfocito B, tras la interacción con el Ag
a través de su receptor, podrá internalizarlo,
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
procesarlo y presentarlo en la superficie celular
unido a las moléculas de CPH de clase II. El linfo-
cito T CD4+ reconocerá el Ag y se activará entonces
la expresión de la molécula CD40L en su superfi-
cie. La interacción entre CD40L y CD40, así como
las citoquinas producidas por los linfocitos T,
permitirán la correcta activación del linfocito B, el
cual se transformará en célula plasmática con la
capacidad de producir grandes cantidades de anti- 395.e19
cuerpos específicos frente al Ag. Dependiendo de
varios factores, principalmente de las citoquinas
presentes, el linfocito B se diferenciará producien-
do un determinado subtipo de inmunoglobulina,
en un proceso conocido como cambio isotípico.
Tras este proceso de proliferación y diferenciación
a células productoras de anticuerpos, y cuando
el Ag va siendo eliminado (y en consecuencia
decrece la estimulación antigénica), los linfocitos
pueden entrar en un proceso de apoptosis. Solo
algunos de ellos se transformarán en células B
de memoria, que serán reclutadas en la médula
ósea y podrán sobrevivir durante largos períodos
de tiempo y responder de forma muy eficaz ante
un nuevo estímulo antigénico.
En la figura e17-15 se muestra un esquema
que refleja la coordinación del sistema inmuni-
tario adaptativo, capaz de responder a diferentes
tipos de Ag a través de sus brazos efectores humo-
ral y celular. Los linfocitos T cooperadores juegan
un papel esencial en el control de la activación
de las respuestas.
MECANISMOS EFECTORES
Citoquinas
El desarrollo de una respuesta inmunitaria efectiva
implica una compleja interacción entre linfocitos,
células inflamatorias y células hematopoyéticas.
 Biología celular biomédica
FIGURA E17-15  Respuesta inmunitaria adquirida: una respuesta coordinada. Coestm: coestímulo.
395.e20
Las citoquinas juegan un papel esencial en esta
interacción entre estas células. Como se ha
mencionado, las citoquinas son secretadas por
las células del sistema inmunitario y otros tipos
celulares en respuesta a estímulos, y son esen-
ciales para el desarrollo de las células efectoras.
Como las hormonas, sirven como mensajeros
del sistema inmunitario, aunque al contrario
que ellas, generalmente actúan de manera local.
Las citoquinas se unen a receptores específicos
presentes en la membrana de las células diana
e inician una cascada de señalización que final-
mente promueve la activación de determinados
genes, causando una respuesta celular.
Podemos distinguir cuatro familias de cito-
quinas atendiendo a su estructura: a) la familia
hematopoyética; b) la familia del interferón;
c) la familia de las quimioquinas, y d) la familia
del TNF. A su vez, para que las citoquinas ejerzan
su función, deben unirse a receptores específicos
presentes en la superficie celular. Estos recep-
tores son muy diversos, pero pueden agruparse
en cinco familias: a) la superfamilia de recep-
tores de inmunoglobulinas; b) la familia de
receptores de clase I (también conocida como
la familia de receptores hematopoyéticos y a la
que se unen la mayoría de las citoquinas del sis-
tema inmunitario); c) la familia de receptores de
clase II (receptores de la familia del interferón);
d) la familia de receptores de TNF, y e) la familia
de receptores de quimioquinas. La mayoría de
estos receptores están constituidos por dos o
tres cadenas que forman un heterodímero o un
heterotrímero.
Existen diferentes quinasas en su forma inac-
tiva asociadas al receptor de las citoquinas. Tras la
unión de la citoquina al receptor, suele producirse
la asociación entre diferentes subunidades del
receptor y la activación de las quinasas asociadas,
como por ejemplo la familia de las JAK. Se produ-
ce entonces la activación de diferentes factores de
transcripción (entre ellos la familia de las Stat),
que podrán translocarse al núcleo para iniciar la
transcripción de los genes diana (fig. e17-16).
Cada citoquina ejerce una función diferente
y jugará un papel esencial en la defensa frente a
determinados patógenos. Así, la neutralización
de una toxina bacteriana soluble requiere de la
presencia de anticuerpos neutralizantes produci-
dos por linfocitos B específicos, mientras que la
respuesta a un patógeno intracelular (p. ej., un
virus o una bacteria) requiere de la activación
de una respuesta citotóxica mediada por células.
Como ya hemos comentado, los linfocitos T
CD4+ pueden clasificarse —según el perfil de
citoquinas que producen— en los subtipos Th1

FIGURA E17-16  Inducción de la expresión de genes
diana tras la unión de una citoquina a su receptor.
y Th2. En cada caso, la presencia de un deter-
minado perfil de citoquinas podrá favorecer la
activación de la respuesta adecuada para cada
situación. Es importante destacar que algunas
citoquinas tienen efectos antagónicos, de manera
que pueden constituir un sistema de autocon-
trol de la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, el
IFN-g producido por los linfocitos Th1 inhibe la
proliferación de los linfocitos Th2, mientras que
la IL-4 y la IL-10 producidas por los linfocitos Th2
inhiben la producción de IL-12, una citoquina
esencial para la diferenciación de los linfocitos
Th1. Muchos efectos de las citoquinas pueden
parecer redundantes; sin embargo, el equilibrio
entre ellas resulta crucial para la regulación de las
respuestas inmunitarias.
El sistema del complemento
El sistema del complemento (fig. e17-17) es uno
de los principales mecanismos efectores de la res-
puesta humoral (mediada por anticuerpos) del
sistema inmunitario. Este sistema está constituido
por más de 30 proteínas solubles o asociadas a
las membranas celulares. Entre sus funciones se
incluyen la lisis de células, bacterias o virus, la
opsonización (que promueve la fagocitosis de
antígenos particulados), la unión a receptores
para la activación de procesos inflamatorios y
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
FIGURA E17-17  Sistema del complemento. Activación
por las vías clásica y alternativa.
395.e21
la producción de moléculas inmunorreguladoras
y, finalmente, la eliminación de inmunocom-
plejos del torrente circulatorio.
La mayoría de estas proteínas son producidas
en los hepatocitos y son secretadas en forma de
cimógenos que podrán ser activados tras un pro-
ceso de proteólisis. De este modo, la acción del
complemento implica una cascada proteolítica en
la que cada producto reacciona con el siguiente
elemento de la cascada. Los componentes del
complemento se designan con números (C1-C9),
mientras que los fragmentos derivados de cada
proteína se identifican con subíndices (p. ej., C3a,
C3b). Existen varias vías de activación del com-
plemento. La vía clásica se inicia con la forma-
ción del complejo antígeno-anticuerpo, de forma
soluble o unido a la membrana de una célula
diana. Esta unión termina en la opsonización
del complejo o en la formación de un poro en
la membrana celular, denominado complejo de
ataque a membranas, que lisa la célula. La vía
alternativa, independiente de la presencia de
anticuerpos, puede ser iniciada por elementos
presentes en la membrana de numerosos pató-
genos y desemboca, de la misma manera que la
vía clásica, en la lisis del patógeno. Muchos de los
miembros de la cascada del complemento tienen
actividad proinflamatoria y, por lo tanto, pueden
 Biología celular biomédica
favorecer el reclutamiento de células del sistema
inmunitario y la eliminación de los patógenos
invasores (v. fig. e17-17).
El sistema del complemento, debido a su
poca especificidad, puede atacar bien a pató-
genos, bien a las propias células del individuo.
Por este motivo, existe un complejo sistema
de regulación de su actividad, con numerosas
proteínas reguladoras capaces de inactivar varios
componentes clave de este sistema.
Respuestas efectoras mediadas
por células
Según se ha explicado, la respuesta humoral y la
respuesta celular del sistema inmunitario asumen
diferentes funciones en la protección del organis-
mo. Los anticuerpos pueden neutralizar patóge-
nos o toxinas extracelulares, promoviendo su eli-
minación, mientras que la respuesta celular podrá
eliminar patógenos intracelulares, cuando estos
están fuera del alcance de los anticuerpos. Entre
las células que contribuyen a esta función efec-
tora celular se encuentran los linfocitos T CD4+
productores de citoquinas y los linfocitos T CD8+
citotóxicos, que presentan una especificidad por
395.e22
el Ag, así como las células NK, los macrófagos,
los neutrófilos y los eosinófilos, que carecen de
esta especificidad. La actividad de estas células
dependerá de la presencia de concentraciones de
diferentes citoquinas en el entorno.
● Linfocitos T citotóxicos CD8+: estas células tie-
nen una capacidad lítica que es crítica para la
eliminación de células propias cuando estas
presentan en su superficie un Ag determinado
(p. ej., un antígeno vírico) unido al CPH de
clase I. El sistema de perforinas y granzimas
es crucial en la actividad lítica de estas células.
● Células NK: están implicadas en la defen-
sa frente a la aparición de células tumorales
o frente a la infección por virus. Debido a que
producen grandes cantidades de citoquinas,
también desempeñan un papel importante
en la regulación inmunitaria. La forma en
la que las células NK eliminan a las células
diana es muy similar a la utilizada por los
linfocitos T citotóxicos CD8 +. Así, las NK
contienen numerosos gránulos cargados de
granzimas y perforinas en el citoplasma celu-
lar. Cuando la célula NK se adhiere a la célula
diana, se produce la desgranulación de estos
reservorios, la liberación de su contenido y la
perforación de la membrana plasmática de la
célula diana (con la consiguiente apoptosis).
Pero, al contrario que los linfocitos T CD8+,
el reconocimiento de la célula diana no ocu-
rre a través del CPH de clase I. Existen en la
superficie de la célula NK dos tipos de recep-
tores con funciones antagónicas: mientras
unos pueden activar la célula NK al reconocer
su ligando en la superficie de la célula diana,
otros transmitirán una señal inhibitoria. Por
ejemplo, la interacción del receptor NKG2 de
la célula NK con las moléculas del CPH de
clase I, independientemente de si presentan
un Ag o no, inhibe la actividad NK. Como en
condiciones normales casi todas las células
nucleadas expresan moléculas de CPH de
clase I, son poco susceptibles a la lisis por
las células NK. Sin embargo, algunas células
tumorales pierden su capacidad de presentar
el CPH de clase I en la superficie celular y, por
lo tanto, se hacen invisibles a los linfocitos
T citotóxicos CD8 +. Estas células dejan de
transmitir señales inhibitorias a las células
NK, que podrán entonces ejercer su función
lítica sobre la célula diana.
● Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos:
existe un número de células con capacidad
lítica que expresan en su membrana recepto-
res para la región Fc de los anticuerpos. Cuan-
do un anticuerpo se une específicamente a un
Ag expresado en la membrana de la célula dia-
na, la célula lítica que porta un receptor para
la Fc podrá unirse a la célula diana a través del
anticuerpo e inmediatamente causar la muer-
te de la célula diana. Aunque la célula lítica no
tiene especificidad por un Ag, el anticuerpo
dirige a la célula lítica hasta entrar en contacto
con la célula diana. Este tipo de citotoxicidad
celular mediada por anticuerpos (ADCC, del
inglés antibody-dependent cell-mediated cytotoxi-
city) es realizada por células como las NK, los
macrófagos, los monocitos, los neutrófilos y
los eosinófilos. La muerte de la célula diana
por este mecanismo parece que no implica la
acción del complemento y sí la liberación de
enzimas líticas, perforinas o del TNF.
REGULACIÓN DE LA RESPUESTA
INMUNITARIA
Cuando el sistema inmunitario se encuentra
con un Ag, pueden ocurrir dos cosas: activarse
una respuesta inmune o entrar en un estado de no
respuesta llamado tolerancia inmunológica. Esta
decisión tiene que estar cuidadosamente regu-
lada, ya que una respuesta inapropiada, ya sea
la inducción de inmunidad frente a Ag propios
o la tolerancia a patógenos potenciales, puede
tener consecuencias muy serias para el organismo.

La regulación de la respuesta inmunitaria
ocurre tanto en la respuesta humoral como en la
celular. Cada vez que un Ag entra en el organis-
mo, el sistema inmunitario ha de tomar varias
decisiones: a) responder o no responder; b) qué
tipo de respuesta es la más adecuada (humoral,
celular Th1, Th2, NK, etc.); c) qué intensidad de
respuesta es necesaria, y d) cuánto ha de durar
la respuesta. Las citoquinas juegan un papel
esencial en la coordinación de la inducción de
una respuesta apropiada. Pero además del papel
de las citoquinas, otros mecanismos reguladores
también desempeñan un papel crucial.
Con respecto a la primera decisión sobre si
responder o no a un Ag, el sistema inmunitario
tiene mecanismos para discriminar los Ag propios
de los extraños. Esta es una de las características
generales del sistema inmunitario y se define,
como hemos indicado previamente, como tole-
rancia o capacidad de distinguir lo propio de lo
extraño, lo peligroso de lo no peligroso. Existen
dos mecanismos de inducción de tolerancia hacia
un Ag: la tolerancia central y la tolerancia peri-
férica. La primera se produce porque, durante
la maduración de los linfocitos en los órganos
linfáticos primarios, todos los linfocitos pasan
por un estado inmaduro en el que, si son activa-
dos al reconocer Ag propios (presentes en estos
órganos), son eliminados en un proceso denomi-
nado selección negativa. Este proceso implica la
muerte de los linfocitos autorreactivos. De esta
manera se consigue que aquellos linfocitos con
capacidad de reconocer Ag propios no salgan
al torrente circulatorio. Existe la posibilidad de
que algunos de estos linfocitos autorreactivos
sufran un proceso de conversión hacia linfocitos
T reguladores, caracterizados por la expresión del
factor de transcripción FoxP3 y por su capacidad
de inhibir la actividad de otros linfocitos T efec-
tores. Estos linfocitos T reguladores podrán ahora
salir de los órganos linfáticos primarios hacia la
periferia y ejercer su capacidad reguladora.
Además del proceso de tolerancia central,
existen mecanismos de control en la periferia.
Podemos encontrarnos situaciones en las que los
linfocitos escapan de este primer control central y
aparecen linfocitos autorreactivos en circulación.
Tras la activación de una respuesta inmune frente
a un patógeno y su posterior eliminación, resulta
necesario detener o reducir la intensidad de la
misma. Existen varios mecanismos de toleran-
cia periférica que consiguen frenar una respues-
ta inmunitaria. Ante situaciones en las que un Ag
(propio o extraño) se encuentra en un entorno
poco propicio para la inducción de una respuesta
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria
inmunitaria, por falta de señales de coestímulo
(B7, CD40, etc.) o de señales de peligro (como
los patrones asociados a patógenos [PAMP]), por
la presencia de señales de coinhibición (CTLA4,
PD1, BTLA, CD160, etc.) o por falta de un proce-
so inflamatorio, los linfocitos pueden entrar en
un estado de no respuesta denominado anergia,
que no implica la muerte del linfocito. En otras
situaciones, cuando el sistema inmunitario ha
conseguido la eliminación de un patógeno, los
linfocitos específicos dejan de recibir el estímulo
antigénico y pueden entrar en un proceso de
apoptosis denominado también muerte por
abandono. Pueden darse situaciones en las que
el sistema inmune no consiga eliminar el pató-
geno y se origine un daño inmunopatológico.
En este caso, el exceso de Ag puede provocar la
muerte de los linfocitos específicos por un pro-
ceso denominado muerte por sobreactivación,
que implica la expresión de moléculas como
FAS y su ligando (v. capítulo 15). Como se ha
comentado más arriba, existe otro sistema de
tolerancia periférica que implica la acción de una
subpoblación de linfocitos T CD4+ reguladores
que tienen la capacidad de inhibir la acción de
linfocitos T activados, células dendríticas, células 395.e23
NK o linfocitos B. Por lo tanto, los linfocitos T
reguladores pueden residir en tejidos en los que
sea necesario mantener un estado de inmuno-
depresión o pueden ser atraídos a los sitios de
inflamación para ejercer un papel de control de
la respuesta inmunitaria (fig. e17-18).
Todos estos mecanismos protegen al orga-
nismo de una respuesta inapropiada contra
Ag propios y permiten, a su vez, mantener la
homeostasis del sistema inmunitario. Una de
las características de este sistema es su capacidad
de cesar su actividad cuando sea necesario, lo
que se reconoce como respuesta autolimitada.
Sin embargo, estos mecanismos a veces fallan y
la acción inadecuada del sistema inmunitario
desemboca en procesos de autoinmunidad.
DISFUNCIONES
DEL SISTEMA INMUNITARIO
Y SUS CONSECUENCIAS
La visión general de la respuesta innata y adap-
tativa muestra que el sistema inmunitario es
un sistema multicompetente e interactivo que
protege al organismo frente al ataque de agentes
infecciosos o frente al cáncer. Pero algunas veces
este sistema puede funcionar inadecuadamente
y no ser capaz de protegernos de estos ataques,
e incluso puede errar en su respuesta y provocar
 Biología celular biomédica
395.e24
FIGURA E17-18 Regulación
del sistema inmunitario.
Mecanismos de tolerancia
central y tolerancia periférica.
enfermedades y hasta la muerte: las alergias, el
rechazo a trasplantes y la enfermedad de injerto
contra huésped, las enfermedades autoinmunita-
rias y las inmunodeficiencias están relacionadas
con estos fenómenos.
Las alergias y el asma son el resultado de una
respuesta inmunitaria inapropiada a Ag comunes
como, por ejemplo, el polen y algunas comidas, o
el contacto con derivados de animales. Se estima
que casi una tercera parte de la población sufre
alergias de algún tipo, y muchas de ellas requie-
ren tratamiento. La exposición a un Ag puede
activar una respuesta inmune que podría derivar
en consecuencias violentas y fatales en una segun-
da exposición al Ag. Esta respuesta se conoce
como choque anafiláctico o anafilaxia. Afor-
tunadamente la mayoría de las reacciones alér-
gicas no son inicialmente fatales. La respuesta
alérgica está relacionada con la producción de IgE
que, tras la unión a su Ag, provoca la liberación
de sustancias por parte de los mastocitos, que
causan irritación e inflamación (fig. e17-19). La
exposición de un individuo al alérgeno provoca
una serie de síntomas que pueden incluir estornu-
dos, tos, asma, dermatitis, erupciones en la piel,
urticaria y, en casos más extremos, asfixia debida
al bloqueo de las vías aéreas por la inflamación
y la broncoconstricción. Esta enfermedad tiene
un impacto muy importante en los sistemas de
salud, ya que implica un uso elevado de recursos
económicos para su tratamiento.
En algunos individuos se produce una dis-
función del sistema inmunitario que se basa
en la pérdida de la capacidad de distinguir lo
propio de lo extraño. En esta situación se pue-
de desencadenar un ataque inmunitario con-
tra el organismo. Esta situación, denominada
autoinmunidad, puede provocar una serie de
 CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

395.e25

FIGURA E17-19  Esquema del mecanismo de iniciación de una reacción alérgica.

enfermedades crónicas con síntomas muy varia-
dos dependiendo del tejido sobre el que se haya
establecido el ataque. Individualmente, la mayor
parte de las enfermedades autoinmunes tienen
una escasa prevalencia, pero de modo conjun-
to pueden afectar hasta al 5% de la población
en los países occidentales. No se conoce bien
la causa por la cual el organismo sufre defectos
en la autotolerancia y genera este tipo de enfer-
medades, aunque se sospecha que intervienen
factores ambientales (como reacciones cruzadas
de respuesta inmunitaria frente a infecciones) y
factores de predisposición genética. Algunas de
las enfermedades autoinmunitarias se recogen
en la tabla e17-2.
Como ejemplos de enfermedades autoinmu-
nes podemos citar la diabetes mellitus de tipo 1
(o insulinodependiente) y la artritis reumatoide.
En la diabetes mellitus de tipo 1 se producen
autoanticuerpos contra proteínas presentes en
las células b del páncreas. En esta enfermedad se
ha descrito que podrían estar involucrados más

TABLA E17-2  Ejemplos de enfermedades autoinmunitarias

Enfermedad Autoantígeno Efectos

Pénfigo vulgar Desmogleína 3 Lesiones ampollosas en la piel

Miastenia gravis
Diabetes mellitus I
Anemia hemolítica
(autoinmunitaria)
Síndrome de Goodpasture
Artritis reumatoide
Esclerosis múltiple
Lupus eritematoso
Enfermedad de Graves
Receptor de acetilcolina
Ag desconocido en células b
Grupo sanguíneo Rh
Colágeno IV
Antígeno sinovial desconocido
Proteínas de la envuelta de mielina
Varios antígenos nucleares
Receptor de TSH
Alteraciones motoras
Alteraciones metabólicas
Destrucción de eritrocitos. Anemia
Vasculitis. Fallo renal y pulmonar
Inflamación y destrucción articular
Alteraciones motoras y cognitivas
Glomerulonefritis, artritis, etc.
Hipertiroidismo
 Biología celular biomédica
FIGURA E17-20  Imagen radiológica de las manos de un
paciente con artritis reumatoide, una enfermedad de origen
autoinmune. (Procedente de: http://www.somospacientes.
com/enfermedades/artritis-reumatoide/.)
de 20 genes, la mayoría relacionados con ciertas
moléculas HLA, cuya alteración podría favore-
cer su desarrollo. La artritis reumatoide es una
enfermedad sistémica de tipo inflamatorio que
puede afectar a diversos órganos, principalmente
a las articulaciones (fig. e17-20). El origen de
la enfermedad no se conoce, pero se considera
395.e26 una enfermedad autoinmunitaria debido a la
producción de anticuerpos que destruyen el car-
tílago articular y crean una inflamación crónica
que empeora su evolución. La inflamación puede
afectar también a los pulmones, el pericardio,
la esclerótica del ojo y el tejido subcutáneo. Las
mujeres tienen tres veces más probabilidades
de sufrir artritis reumatoide que los hombres.
Los tratamientos contra esta patología incluyen
fisioterapia, uso de analgésicos y antiinflama-
torios, fármacos antirreumáticos y tratamiento
anti-TNF-a (como ya se ha comentado).
En otras ocasiones puede ocurrir que alguno
de los brazos del sistema inmunitario sea defec-
tivo por alguna anormalidad genética o por un
daño debido a agentes químicos, físicos o bioló-
gicos. Entonces, el organismo puede sufrir una
inmunodeficiencia. El rasgo más característico de
estos pacientes es la fuerte tendencia a desarrollar
enfermedades infecciosas de origen vírico, bacte-
riano, fúngico o parasitario. La severidad de esta
patología depende del número de componentes
del sistema inmunitario afectados. Algunas inmu-
nodeficiencias pueden tener un origen genético,
en cuyo caso se denominan congénitas. La inmu-
nodeficiencia combinada severa (SCID) es una
enfermedad grave que afecta a los linfocitos B y T
y puede provocar la muerte del paciente tras una
infección; otras son menos graves, como la defi-
ciencia de IgA, en la que las células B son incapa-
ces de sintetizar este tipo de inmunoglobulina. En
otras situaciones, una infección puede ser la cau-
sante de la inmunodeficiencia y se habla enton-
ces de una inmunodeficiencia adquirida. Este
es el caso de la infección por el virus del SIDA,
que infecta a los linfocitos T CD4+, provocando
su eliminación y el consecuente desequilibrio y
deficiencia del sistema inmunitario.
Otra situación clínica en la que interviene
de modo crítico el sistema inmunitario es el
rechazo a trasplantes de órganos o de células
de un individuo a otro. El sistema inmunitario
está preparado para reconocer agentes extraños
invasores y, en este caso, las células trasplantadas
pueden ser reconocidas como extrañas y activar
una respuesta no deseada que las elimine. En este
sentido, el desarrollo de agentes inmunodepreso-
res ha permitido un mayor éxito de los programas
de trasplantes.
Lecturas recomendadas
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