INTRODUCCION AL DISENO Y OPTIMIZACION DE REGIMENES DE DOSIFICACION Introduccién Cuando se inicia una terapia prolongada, el clinico debe plantearse un interrogante farmacodinamico: {Qué grado de efecto del farmaco es deseable y alcanzable? Si es posible medir facilmente algin efecto del férmaco (ej. presién arterial) entonces este puede ser empleado como guia de la dosificacién, siendo posible una aproximacién de la dosificacion 6ptima mediante un procedimiento de ensayo y error. ‘Aun en este caso ideal surgen ciertos problemas cuantitativos, por ejemplo: Zeon cuanta frecuencia y en que medida se debe modificar la dosificacién?, Usuaimente esto puede ser resuelto con reglas simples basadas sobre los principios ya mencionados, por ejemplo; modificando la dosificacién en no més del 50% y con una frecuencia no mayor de tres 0 cuatro semividas. Por otra parte, algunos férmacos tienen una muy pequefia accién t6xica relacionada con la dosis y usualmente se desea obtener la eficacia maxima. Para estos agentes, las dosis muy superiores al promedio requerido asegurarén eficacia (si esto es posible) y una accién prolongada. Esta estrategia de “dosis maxima” se emplea con frecuencia para las peniciinas y la mayoria de los agentes bloqueantes B adrenérgicos. Parametros farmacocinéticos y regimenes de dosificacién Es probable que para el estudiantes de grado que se encuentra por vez primera con los conceptos de farmacocinética y la metédica de la estimacién de los principales parametros farmacocinéticos, pueda parecerle a priori que tales contenidos no tienen mayor aleance que la de ser una mera explicacion tedrica de como se comporta un farmaco dentro de un organismo viviente, No obstante, esos conceptos y metédicas de calculo tiene su raz6n de ser cuando se trata de disefiar y optimizar los regimenes terapéuticos con el fin de alcanzar la respuesta deseada del farmaco administrado con un minimo riesgo de toxcicidad. Conceptos tales como biodisponibilidad sistémica, velocidad de absorcién, semivida de oliminacién, clearance y ‘volumen e distribucién dejan de ser meros conceptos abstractos cuando el fin que se persigue es establece une terapéutica de base cientifica y racionalEs cierto que para la gran mayoria de los farmacos los regimenes posolégicos ya han sido establecidos en base a los resultados de la experimentacién clinica y que el ajuste posolégico no es una situacién con la que el profesional veterinario deba enfrentarse a diario, ‘Sin embargo, se dan situaciones en las que es necesario el control mas cuidadoso de la posologia cuando se trata de pacientes en estado grave o delicado, Para algunos férmacos, los efectos son dificiles de medir, como cuando el férmaco se administra como profilaxis. En ese caso, la toxicidad y la falla de eficacia son dos peligros potenciales cuando el indice terapéuiico es estrecho. En estas circunstancias, las dosis deben ser ttuladas cuidadosamente y se justifica la estrategia del nivel efector. Se elige una concentracién deseada (efectora) del agente (usualmente en plasma) y se calcula una dosificacion que permite alcanzar ese valor. Luego se miden las concentraciones del farmaco y se ajusta la dosificacién segin sea necesario para aproximarse lo mas posible a la concentracién deseada. Para aplicar la estrategia del nivel efector, el objetivo terapéutico debe ser definido en términos de un intervalo deseable para la concentracién plasmatica en estado de equilioro (C ,e) denominado @ menudo intervalo terapéutico. Para aquellos férmacos en los que esto es aplicable como teofilina y digoxina, el limite inferior dol intervalo terapéutico es aproximacamente igual a la concentracién del farmaco que produce la mitad del maximo efecto terapéutico posible y el limite superior (para farmacos con ese limite), esté fjedo por la toxicidad del compuesto y no por su eficacia, En general, el limite superior del intervalo terapéutico es tal que solo un 5 a 10% de los pacientes sufren un efecto t6xico, Para algunos compuestos, esto significa que el limite superior no es mayor del doble del limite inferior. Por supuesio estas cifras son muy variables y algunos pacientes pueden benoficiarse con ‘concentraciones de un férmaco que exceden ol intorvalo terapéutico, mientras que otros pueden sufrir efectos t6xicos con niveles mucho menores. En general, salvo que se disponga e informacién més especifica, el nivel efector se elige como centro del intervalo terapéutica.Aplicacion clinica de la semivida terminal La principal aplicacién clinica de la semivida terminal consiste en el disefio y la optimizacién de Jos regimenes terapéuticns mediante metodologias complejas cuyo desarrollo no es el objetivo de este texto. No obstante y con el objetivo de que el alumno de grado comprenda la utlidad de este parémetro, se expondrén las principales aplicaciones ciinicas de la semivida terminal. Por razones didacticas se hard referencia al disefio de un esquema terapéutico para un hipotético ‘aimaco cuya disposicion se explica con un modelo de un compartmiento. Importancia de la semivida terminal en el disefio de esquemas terapéuticos La relacién entre las concentraciones plasméticas de un férmaco y las presentes en el sitio de accién fundamentan el principio de mantener determinados niveles plasmaticos durante un periodo de tiempo preestablecido a fin de garantizar el éxito terapéutico. ‘Ya que la semivida terminal es un indicador de la persistencia del férmaco en el organismo durante la fase terminal, esta tiene una importancia capital en la seleccién apropiada del intervalo entre dosificaciones, y su importancia difiere si se trata de farmacos con semividas cortas o semividas prolongadas. Férmacos de semivida corta: fenémeno de flip-flop ‘Ala hora de establecer un régimen terapéutico los férmacos que presentan semivida corta han representado siempre un problema. Una vez que estos han alcanzado el estado de pseudo equilirio estacionario desaparecen de la circulacién general en término de escasas horas lo que en teorfa obligaria a la administracién reiterada de los mismos a intervalos muy cortos de tiempo. Un esquema posolégico de ese tipo implicaria administrar el medicamento varias veces al dia y seria extremadamente incémodo tanto para el paciente como para la persona encargada de realizar las administraciones. En estos casos, la industria farmacéutica ha adoptado por el desarrollo de formas farmacéutica de liberacién sostenida en el tubo digestivo 0 formulaciones de depésito para uso parenteral que garanticen la liberacién del farmaco la citculacién general a una velocidad mucho menor @ la cual se elimina (fenémeno de flip-flop) durante un tiempo que coincide con el necesario para el éxito de la terapéutica.Férmacos con semivida larga; administraciones repetidas En el caso de los férmacos con semividas prolongadas, el mantenimiento de concentraciones terapéuticas en plasma se logra administrando el farmaco en forma reiterada a intervalos reguiares. En estos casos, la semivida se emplea para estimar el tiempo de espera para alcanzar ol estado de equiliorio estacionario, al tiempo que la soleccién de un adecuado intervalo entre administraciones permite estimar la amplitud de las concentraciones plasmaticas entre ‘administraciones. Otra utiidad reside en la estimacion de la acumulacién de farmaco para estimar una dosis de carga cuando las necesidades olinicas impiden esperar que se alcance el pseudo equilibrio estacionario. Estos puntos son comentados con mayor detalle a continuacién: 1. Tiempo para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, 2 Acumulacién de férmaco en administraciones repetidas. 2 Seleocién de una dosis de carga. 4. Fluctuaciones de concentracién plasmatica al estado de equilibrio estacionario. Tiempo de espera para llegar al estado de equilibrio estacionario Tanto en los tratamiontos de administraciones reiteradas como en los casos en que el farmaco ingresa al organismo via perfusién intravenosa a velocidad constante, el tiempo al que se aleanza el estado de equilibrio estacionario es una funcién de la semivida terminal Si bion desde el punto de vista estrictamente farmacocinético ol estado de equi alcanzaria luego de haber transcurrido 10 semividas, desde un punto de vista practico se considera que este se alcanza luego de haber transcurrido 5 semividas. En la siguiente gréfica se presentan las concentraciones plasmaticas oblenidas tras la administraci6n de_un farmaco a intervalos que coinciden con su semivida terminal (linea gruesa). El estado de equilibrio estacionario se alcanza transcurridas cinco administraciones. La linea fina corresponde a los niveles plasméticns de un farmaco cuya administracién se realiza por pperfusién intravenosa a ritmo constante (orden cero).Concentracién plasmatica Tiempo Para férmacos con semividas terminales entre & y 12 horas, las concentraciones al estado de equilbrio estacionario se alcanzarian aproximadamente entre los dos y wes dias respectivamente. Por el contrario, los farmacos que presentan semividas mayores a 24 horas el tiempo de espera (mayor a 5 dias) seria excesivamente largo, por lo cual estaria indicado administrar una dosis de carga inicial para lograr este nivel plasmatico desde la primera administracién. ‘Acumulacién de farmaco en administraciones repetidas La semivida terminal es empleada para predecir la acumulacion de un férmaco durante un tratamiento de administraciones repetidas. La acumulacién es expresada por un incice (R ) que corresponde a la relacién del érea bajo la curva al estado de equilbrio (ABC <=) el érea bajo la curva obtenida tras la primera administracién (ABC), tal como se presenta en la siguiente grafica, ABC, ABCs \ABCss td ABC, ee" 1-(0.5) "= La ecuacién indica que la acumulacién de un farmaco depende de su semivida terminal y del intervalo entre administraciones representado por la letra griega thau (+). El acumulacién de un farmaco 0 ratio accumulation (Rx) es indispensable para la estimacién de una dosis de carga en los casos en que la semivida terminal supera las 24 horas. El indice de acumulacién (Rx) puede ser controlado por ol clinica, quien selecciona el intervalo entre administraciones adecuado. Si el interval entre dosis (x) es igual a la semivida de eliminacién (ty) el valor de RA sera de 2. El valor del R « opera como el factor de correccién por el cual hay que multipicarla dosis de mantenimiento (DM) para estimar la dosis de carga (DC) que permitié obtener concentraciones al estado de equilibrio estacionario a partir de ta primera ice de dosis. En la siguiente tabla se prasentan los valores de R , para diferentes valores de «/ tha asumiendo la administracion de una dosis estable, sis | 0125 [025 [os 1 2 4 Ra 12 8 3 2 33 [107 pa | 109 | a2 | 14 2 4 6 PIT es el cociente entre la concentraci6n maxima (Cp urx) y minima (Coys) 69 un esquema de dosificacién intermitente. Estimacién de una dosis de carga Como se explicé anteriormente, ya sea por razones inherentes a la disposicion plasmatica de tuna molécula, como por ejemplo el poseer una semivida terminal mayor a 24 horas 0 en el caso fen que por la gravedad del caso ciinico se tora imperatvo evitar el tiempo de espera para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, entonces se puede estimar una dosis de carga a partir de la siguiente ecuacion: Dosis de carga = Dosis de mantenimiento x RySi bien en esta ecuacién la semivida no esté considerada de manera explicita, si lo esta de manera implicita en la estimacién del indice Ry. La dosis asi estimada permitiré alcanzar las Concentraciones terapéuticas a partir de la primera administracién tal como se presenta en la siguiente grafica en donde se puede apreciar el efecto de una dosis de carga sobre el perfil de concentraciones plasmaticas de un farmaco administrado con un régimen de dosis miliples. E estado de equilibrio estacionario se alcanza a partir de la primera administracion, Concontacién plasmatea Tempo Fluctuaciones de concentracién plasmatica al estado de equilibrio estacionario En un perfil de concentraciones plasmdticas obtenido tras la administracién reiterada se caracteriza por una sucesién de picos (Cmax €2) y valles (Crux €€) de concentracién plasmética. La amplitud de estas fluctuaciones esté determinada por la semivida terminal (t 2) y el intervalo entre administraciones (+) y se expresa con el indice P/T resultante del cociente entre C mace y Cmn@@, tal como se lo presenta en la siguiente ecuacion: PCr @€ omhe T Cyunee ‘Siendo el valor de la semivida terminal invariable para cada férmaco, la amplitud entre picos y valles de concentracién plasmatica puede reducirse en la medida que se acorta el intervalo entre administraciones. En la siguiente gréfica se presenta el caso de un farmaco cuya dosis, diaria se administra en una toma (una cada 24 horas).Concentraciones toxieas Cconcentraciones terapeuticas Concentracién plssmitica Tiempo La ampitud entre picos y valles logra reducirse a concentraciones plasmaticas incluidas dentro de la ventana terapéutica acortando el intervalo entre administraciones de 24 a 8 horas. En este caso la dosis daria debera ser dividida en tres tomas. Este procedimiento es ttl en el caso de farmacos con escaso margen terapéutico en donde las elevadas concentraciones se hallan cercanas a los niveles téxicos. Otro esquema practico parta est iar una dosis de carga En un régimen terapéutico en donde el farmaco se administra por via intravascular 0 extravascular la dosis de carga o dosis inicial (Dl) se estima muttiplicando la dosis de mantenimienio (DM) por un factor cuyo determinado por el valor del intervalo entre administraciones (t) que puede ser igual 0 distinto del valor de la semivida torminal 0 tz. ‘Seguin sea el valor de “t" la relacién entre la dosis de carga 0 inicial (Dl) y la dosis de mantenimiento (DM) dara un valor variable. En el caso de la administracién extravascular se incluye otra variable que el la velocidad de absorcién. Dado que en la mayoria de los casos los farmacos se absorben mas rapidamente de lo que se distribuyen y eliminan, la evolucién de las concentraciones plasmaticas en el tiempo pueden ser adecuadamente descriptas por un modelo de un compartimiento. En este caso y cuando la constante de absorcién (k,) es mayor al valor de la constante de celiminacion multiplicada por 5 (kw x 5) entonces se pueden aplicar los factores de calculo que so presentan a continuacién,‘elacion DUDM Valor de = Intravascular | extravascular 0.50 tio 3.45, 1.16. 0.75 ti24 2.48, 2.65 1 toa 2.00) 2.05 2 tvs 133 1.33) Sve 1.14 14 4 ti 107 197, 5 toce 4.03 1193) 10 tw 4.00 1.00) Los valores extravasculares son aplicables sik, > kaxS En la tabla se presenta la relacién entre dosis inicial o de carga (D1) y dosis de mantenimiento (OM) para diferentes intervalos de administracién en un modelo de un compartimiento En la siguiente figura se presentan diversos esquemas terapéuticos con dosis inicial y sin olla, Obsérvese la infiuencia del cociente dosis inicialidosis de mantenimiento (DV/DM) cuando el intervalo de administracion (+) es igual a la semivida de eliminacion (ta) Concentacton plismatiea Tempo en semividas Intervalo de dosificacién intermitente En general las fluctuaciones pronunciadas en las concentraciones de los férmacos entre dosis, ‘no son convenientes. Si la absorcién y la distribucién fueran instanténeas, las fluctuaciones de Ja concentracion entre las dosis estén gobemadas totalmente por la semivida de eliminacién delcompuesto. Ya vimos que si el intervalo entre dosis (1) elegido coincide con la semivida, entonces Ia fluctuacién total seria el doble. Esta es una variacién usuaimente tolerable. Las consideraciones farmacodinamicas modifican lo expresado. Si un agente es relativamente tno t6xico, de modo que una concentracién plasméitica varias veces superior ala terapéutica para la terapia puede ser bien tolerada, es posible aplicar la estrategia de la dosis maxima y ef intervalo entre dosis puede ser mucho més prolongado que la semivida de eliminacion. Un ejemplo es el uso de la penicilina G La semivida de la penicilina G es inferior a una hora, oro a menudo se administra en dosis muy altas cada 6 0 12 horas, Para algunos famacos con intervalo terapéutico estrecho, es importante estmar las concentraciones maximas y minimas que se obtendran en un intervalo dado. Es posible calcular razonablemente la concentracién minima del estado mediante la siguiente ecuacién: (FBost) Donde kei es igual a 0.693 dividido la semivida de eliminacién y +r es ol intervalo entre dosis y \xee es ol volumen de distribucién al estado de equilibrio estacionario. El término exp(-k et =), eS €n realidad la fraccién de la uiltima dosis (corregida por su biodisponibilidad) que permanece en 21 organismo al final del intervalo. Uso elinico de los volimenes de distribuci Una interpretacién a prior del valor de los V » puede damos una idea general de la ubicacion del ‘farmaco en el organismo (vascular 0 extravascular). Sin embargo la limitante de los V > @s que no estos aportan informacién acerca del sitio exacto de ubicacién del farmaco (éranos 0 tajidos) en que estado se hallan (libre o unido). Debemos tener presente que tanto el Vo como el resto de los parémetros farmacocinéticos fueron concebidos para sentar bases racionales y cuantificables en el disefio de los regimenes: terapéuticos. En ol caso de los Vo, la funcién de los mismos tiene por objeto la estimacion de la cantidad de ‘farmaco remanent en ol organismo y el calculo de las dosis. EI Vc en anestesiologia es util para estimar la concentracién plasmatica inicial luego de una administracion intravenosa en bolo para evitar posibles efectos colaterales (depresién — muerte).El V.area es empleado para estimar la cantidad remanente de férmaco en el organismo cuando durante la fase de eliminacién. Estimacién de la dosis de carga EI Vee es el VD mas ull ya que nos permite estimar la dosis de carga (Dg) en base a las, concentraciones deseadas en el estado de equllibrio estacionario (C pee) tal como se presenta en la siguiente ecuacién: De VyeexC,ee F donde F (0-1) es la fraccién biodisponible de la dosis administrada también llamado factor de biodisponiblidad. Una dosis de carga permite alcanzar el equilbrio estacionario répidamente ante situaciones de extrema urgencia como por ejemplo férmacos empleados para tratar crisis, epilépticas, férmacos antiarrtmicas y frmacos antinfecciosos. Estimacion de fluctuaciones de concentraciones plasmaticas al estado de equilibrio El Veg también es empleado para predecir las flucluaciones de las concentraciones plasmaticas durante el intervalo entre administraciones en un regimen terapéutico de dosis multiples. La amplitud de la fluctuacién de las concentraciones plasmaticas puede ser estimada por la siguiente ecuacién: FxD Vee C,max- C,min donde D es la dosis, Cmax es la concentracién maxima esperada entre dosis y C ymin es al concentracién minima esperada entre dosis. Dosificacion individualizada Para disefiar un régimen de dosificacién razonable, el clinica debe conocer los valores de F, Cl \Vz08 y ti2 ¥ tener cierto conocimiento averca de las velocidades de absorcion y distribucién. ‘Ademas es necesario tener en cuenta las posibles variaciones de estos parametros que puedendarse en un paciente determinado. Los valores usuales de los parémetros mas importantes se pueden hallar en la literatura clésica. En los textos “Principios de la Farmacologia Clinica Veterinaria” y “Terapéutica Antimicrobiana Veterinaria’ del Dr. JD Baggot se reporian los valores de los pardimetros farmacocinéticos de los farmacos cominmente empleados en la préctica veterinaria asi como ejemplos y recomendaciones para el uso racionel de los férmacos Sin embargo, existen variaciones impredecibles entre individuos normales; para muchos compuestos, la desviacién estandar para los valores observados de F es del 20%, para ol Cl do! 50% y para el V,6e es del 30%. Esto significa que durante el 95% del periodo en el cual se alcanza la C,€e, esta se encontraré entre un 35% y un 270% de la concentracién deseada, Io cual es un intervalo inaceptablemente amplio para un agente con indice terapéutica bajo. ‘Si se miden los valores de Cp, 65 posible estimar directamente los valores de F, Cl y V cee, lo que permite un ajuste mas preciso del regimen de dosificacién. Esta medicién y ajuste son apropiados para muchos compvestos con un indice terapéutico bajo como es el caso de los glucésidos cardioténicos, agentes antiarritmicos, anticonvulsivantes, teoflina y otros.