Uma Meta-Análise de Dose Alta, Suplementação Intermitente

de Vitamina D entre Adultos Idosos

Ya Ting Zheng , Qi Qi Cui , Yi Min Hong ,E Wei Guang Yao*

Tuan Van Nguyen, Editor Acadêmico

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Abstrato
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Introdução
A vitamina D desempenha um papel fundamental na biologia humana [ 1 ], e os efeitos
benéficos da suplementação de vitamina D foram documentados. Um grande número de
ensaios clínicos controlados randomizados (RCTs) e meta-análises investigaram os
efeitos do tratamento com vitamina D sobre fraturas e quedas e sugerem que a
suplementação de vitamina D é eficaz na prevenção de fraturas e quedas em idosos
[ 2 - 7 ]. Várias metanálises de ECRs sobre o efeito da suplementação de vitamina D na
mortalidade total foram publicadas e descobriram que quando administradas em
conjunto com cálcio, a suplementação de vitamina D reduziu a mortalidade total, mas
não quando administrada isoladamente [ 8 - 11 ].
Nos últimos anos, muitos pesquisadores se concentraram em suplementar indivíduos
com doses intermitentes de vitamina D. Um estudo de suplementação com 100.000 UI
de vitamina D 3 por via oral a cada três meses demonstrou um aumento na média de
soro 25-hidroxi vitamina D, de 36,4 nmol / L na linha de base para 124,0 nmol / L aos
seis meses [ 12 ]. Outro estudo comparou os efeitos da vitamina D 3 em uma dose única
de 500.000 UI com 50.000 UI por mês entre os adultos mais velhos, concluindo que
grandes doses de carga de vitamina D 3 rapidamente e com segurança normalizou os
níveis de 25-hidroxi vitamina D no frágil adulto adulto [ 13 ]. Finalmente, um RCT
sugeriu que a suplementação com colecalciferol 100,
No entanto, vários ensaios clínicos randomizados, usando dose elevada, intermitente
vitamina D relataram um aumento em vez de uma diminuição, no desfecho primário de
quedas [ 15 ] e fraturas [ 15 , 16 ]. Esta preocupação deixa o campo com um desafio
quando se considera o uso de doses elevadas de suplementos de vitamina D entre os
adultos mais velhos. Assim, uma meta-análise que aborda esta questão é claramente
necessária.
O objetivo do presente estudo foi realizar uma revisão sistemática abrangente e meta-
análise de ECRs para observar os efeitos da alta dose, intermitente vitamina D na queda,
fratura e prevenção da mortalidade global em adultos mais velhos.
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Materiais e métodos

Estratégia de pesquisa
Realizamos uma pesquisa bibliográfica com o objetivo de identificar ECAs. A
estratégia de busca combinou termos relacionados ao projeto do estudo (ECRs),
intervenção de vitamina D (vitamina D, vitamina D 2 , vitamina D 3 , ergocalciferol,
colecalciferol) e os resultados (quedas, fraturas, mortalidade). Também buscamos
estudos adicionais nas listas de referência de revisores recentes sobre o tratamento da
vitamina D em adultos mais velhos. Nossas pesquisas foram limitadas a ensaios
humanos sem restrição de linguagem.

Critério de eleição
Os resultados da pesquisa foram então rastreados com base nos seguintes critérios: (1)
ECAs referentes a uma dose elevada anual (superior a 100.000 UI) ou dose intermitente
(intervalo de tempo superior a um mês); (2) Os participantes deste estudo foram
indivíduos com 65 anos ou mais. Foram excluídas condições instáveis, como acidente
vascular cerebral e doença de Parkinson; (3) O grupo de tratamento foi restringido a
doses elevadas, vitamina D intermitente sozinha, ou em combinação com cálcio. O
grupo de controlo não tinha tratamento ou terapia com cálcio. Estudos de pacientes que
receberam vitamina D ativa foram excluídos do presente estudo; (4) O número de
participantes com uma ou mais quedas, fracturas e óbitos foi relatado separadamente
para o grupo de tratamento com vitamina D eo grupo de controlo; (5) Foram excluídos
artigos de revisão, comentários, cartas, estudos observacionais.

Extração de dados e avaliação da qualidade

Dois pesquisadores de forma independente e em duplicado abstraiu dados usando uma
forma padronizada. Os dados coletados dos estudos incluíram o primeiro autor, o ano de
publicação, o tamanho da amostra, a duração, a moradia, a intervenção, os níveis séricos
de 25-hidroxi vitamina D na linha de base e os resultados primários (o número de
participantes que sofreram pelo menos uma queda, fratura ou morte) . O número total de
quedas e fraturas não foi utilizado no presente estudo, pois indivíduos com quedas e
fraturas recorrentes podem ter outros fatores de risco significativos, o que pode exagerar
o risco estimado. A avaliação da qualidade foi realizada por dois pesquisadores
independentes utilizando a ferramenta da Colaboração Cochrane [ 17 ].

Síntese e análise de dados

O desfecho primário foi o número de participantes que morreram durante o
seguimento. Os desfechos secundários foram o número de participantes que sofreram
fraturas de quadril, fracturas não-vertebrais e quedas. O método de Mantel-Haenszel foi
utilizado para calcular os índices de risco (RR) e seus intervalos de confiança (IC) de
95%. A estatística I 2 foi utilizada para avaliar a presença de heterogeneidade,
I 2variando de 0% a 100%. Uma estatística I 2 superior a 50% sugeriu heterogeneidade
moderada [ 18 ], e um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado . Um modelo de efeitos
fixos foi utilizado para a estatística I 2inferior a 50%, o que mostrou que a
heterogeneidade poderia ser negligenciada [ 18 ]. Foi utilizado o teste de Begg e Egger
para avaliar o viés de publicação em relação ao RR de mortalidade [
19 , 20 ]. Considerou-se que um valor de p inferior a 0,05 era estatisticamente
significativo.

Análise de sensibilidade e análise de subgrupos

Uma análise de sensibilidade foi conduzida usando o método trim e fill. Para os
resultados globais de mortalidade e fraturas, realizamos uma análise de sensibilidade ao
omitir um estudo de cada vez e depois repetir a análise. Para o resultado das quedas, a
análise de sensibilidade foi realizada excluindo os ensaios que não possuíam uma
definição de queda explícita.
Para explorar as causas de inconsistência e interações de tratamento de subgrupos,
realizamos análises de subgrupos de acordo com o tipo de residência (institucionalizada
versus habitação comunitária), tipo de vitamina D (ergocalciferol vs colecalciferol), via
intramuscular vs. Oral), nível de linha de base de 25-hidroxi vitamina D (≤ 50 nmol /
litro vs> 50 nmol / litro) e duração do tratamento com vitamina D (<3 anos versus ≥ 3
anos).
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Resultados

Procurar Resultados
Oitenta e onze publicações potencialmente relevantes foram encontradas após uma
pesquisa inicial independente da base de dados eletrônica. Depois de analisar os títulos e
resumos, 767 artigos foram excluídos de acordo com os critérios de inclusão. Entre os
restantes quarenta e quatro artigos, vinte e seis foram excluídos porque a vitamina D foi
usada diariamente, nove foram excluídos porque não forneceram dados
adquiridos. Subsequentemente, um total de nove ensaios clínicos foram incluídos na
análise final [ 14 de - 16 , 21 de - 26 de ]. Os detalhes do fluxo de selecção do estudo
foram explicitamente descritos na Fig. 1 .

figura 1
Diagrama de fluxo do estudo.

Características do Estudo
As principais características dos estudos incluídos são mostradas na Tabela 1 . No
presente estudo, foram incluídos nove ensaios contendo 22.012 doentes (10.950 no
grupo da vitamina D e 11.062 no grupo de controlo). Os dados de mortalidade estava
disponível em sete ensaios [ 14 - 16 , 21 , 22 , 24 , 25 ], quatro ensaios tinham dados
fratura de quadril [ 14 , 16 , 24 , 25 ], e cinco ensaios tinham dados de fraturas não-
vertebrais [ 14 - 16 , 24 , 25 ]. Oito ensaios relataram dados de queda, mas apenas três
foram incluídos na análise primária para sua definição de quedas e como foram
avaliados [ 15 , 23 , 26 ]. A duração do seguimento variou de seis meses a cinco
anos. Os ensaios foram publicados de 2003 a 2012. A idade média dos participantes
variou de setenta e sete a oitenta e cinco anos. A vitamina D 2 foi utilizada em seis
estudos [ 16 , 21 - 25 ] e vitamina D 3 nos três estudos restantes. Seis ensaios
[ 14 , 15 , 21 , 24 - 26 ] usaram vitamina D oral, enquanto a injeção intramuscular foi
utilizada nos três ensaios restantes. A suplementação de cálcio foi utilizada em dois
ensaios [ 22 , 26 ]. Todos os ensaios relataram o estado basal de vitamina D dos
participantes com base nos níveis séricos de 25-hidroxi vitamina D. Os participantes de
seis ensaios [ 14 - 16 , 24 - 26 ] apresentaram valores basais de 25-hidroxi vitamina D
ou acima da adequação da vitamina D (20 ng / ml ou 50 nmol / L). Os participantes nos
restantes três ensaios apresentaram níveis basais de 25-hidroxivitamina D numa gama
considerada deficiente em vitamina D (<20 ng / ml). Dois tinham um viés de alto risco
[ 22 , 24 ],

tabela 1
Características dos estudos incluídos na análise primária.

mesa 2
Avaliação da qualidade dos estudos incluídos.

Meta-análise do tratamento intermitente com doses elevadas de vitamina

D na mortalidade global
A razão de risco (IC95%) da mortalidade para os pacientes tratados com doses elevadas
de vitamina D intermitente em relação ao controle foi de 1,04 (0,91-1,17), o que não foi
estatisticamente significativo (p = 0,59). Heterogeneidade foi observada para este
resultado (I 2 = 64%) ( Fig. 2A ). Um total de 1671 de 10.535 participantes (15,9%)
randomizados para o grupo de vitamina D e 1649 de 10.668 participantes (15,5%)
randomizados para o placebo ou nenhum grupo de intervenção morreu. Os resultados
permaneceram robustos após análise de sensibilidade.

Figura 2
Meta-análise da mortalidade global (A), fratura de quadril (B), fratura não-
vertebral (C), queda (D) nos participantes tratamento com dose alta, intermitente
vitamina D comparam com o controle.
A análise de subgrupos ( Tabela 3 ) não mostrou mudança sensível na razão de risco de
acordo com o sexo, residência do participante, tipo de vitamina D, via de administração,
25-hidroxi vitamina D basal ou duração do estudo.

Tabela 3
Análise de subgrupos de doses elevadas, tratamento intermitente com vitamina D
na mortalidade.

Meta-análise de doses elevadas, tratamento intermitente de vitamina D em

fraturas
A razão de risco (95% IC) de fratura de quadril para pacientes tratados com doses
elevadas, vitamina D intermitente comparado com controle foi de 1,17 (0,97-1,41), o
que não foi estatisticamente significativo (p = 0,11). A heterogeneidade foi
insignificante para este resultado (I 2 = 10%) ( Fig. 2B ). A razão de risco (95% IC) de
fratura não vertebral para pacientes tratados com vitamina D intermitente de dose alta,
comparada ao controle, foi 1,06 (0,91-1,22), o que não foi estatisticamente significativo
(p = 0,48). Heterogeneidade foi observada para este resultado (I 2 = 54%) ( Fig. 2C ). Os
resultados foram robustos na análise de sensibilidade, excluindo os ensaios individuais
um por um.

Meta-análise do tratamento intermitente com doses elevadas de vitamina

D nas
A razão de risco (IC 95%) das quedas para os pacientes tratados com doses elevadas de
vitamina D intermitente em relação ao controle foi de 1,02 (0,96-1,08), o que não foi
estatisticamente significativo (p = 0,52). A heterogeneidade foi significativa para este
desfecho (I 2 = 58%) ( Fig. 2D ). Na análise de sensibilidade do tratamento da vitamina
D sobre quedas, excluímos os ensaios onde a definição de quedas não foi explicitamente
dada. A razão de risco (IC 95%) das quedas para os pacientes tratados com vitamina D
intermitente de dose alta, comparada com o controle após análise de sensibilidade, foi
1,08 (1,02-1,14), estatisticamente significativa (p = 0,006). Heterogeneidade foi
insignificante para este resultado (I 2 = 0%).

Preconceito de publicação
Não foi detectada evidência de viés de publicação para o RR de mortalidade no presente
estudo pelo teste de Begg ou Egger (teste de Begg, p = 0,764; teste de Egger, p =
0,295).
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Discussão
Pretendeu-se reunir os resultados de todos os ECAs elegíveis para avaliar o efeito da
suplementação intermitente de vitamina D em doses elevadas entre adultos mais velhos
no que respeita à mortalidade e à prevenção de fractura e queda. Nossos resultados
demonstraram que doses elevadas, suplementação intermitente de vitamina D foi
ineficaz na prevenção da mortalidade. Foi bastante consistente entre os subgrupos
definidos pela residência do participante, tipo de vitamina D, via de administração, linha
de base 25-hidroxi vitamina D e duração do ensaio. Além disso, nenhum benefício foi
visto na prevenção de fraturas e quedas.
Várias metanálises anteriores sugeriram que o tratamento oral com vitamina D reduzia o
risco de fraturas e quedas entre os indivíduos mais idosos [ 4 - 7 ], e outras metanálises
sugeriram que a vitamina D era efetiva na redução da mortalidade [ 8 - 11 ]. A maioria
dos estudos incluídos nessas meta-análises [ 4 - 11 ] referiam-se à ingestão de vitamina
D na forma de um comprimido diário. Diferente dos estudos anteriores, o presente
estudo envolveu apenas ensaios com doses elevadas (dose única superior a 100.000 UI)
ou vitamina D intermitente (intervalo superior a um mês). Os resultados contradizem
resultados anteriores.
Um estudo final de queda do colecalciferol oral 1000 UI mais cálcio 1000 mg por dia
durante um ano em 302 mulheres residentes na comunidade vivendo na Austrália
demonstrou uma redução de 19% nos primeiros eventos de queda [ 27 ]. Outro estudo
randomizado conduzido por Flick et al [ 28 ], incluindo 625 pessoas idosas residentes
em 60 albergues e oitenta e nove lares em toda a Austrália, demonstrou que o
ergocalciferol administrado 10.000 UI uma vez por semana e, em seguida, 1.000 UI
diariamente estava associado a um risco significativamente reduzido de quedas e
fraturas . Os resultados destes dois ensaios indicaram que a dose diária elevada de
vitamina D era eficaz na prevenção de quedas e fracturas. Em contraste, nossos
resultados indicaram que a dose alta, a vitamina D intermitente não foi eficaz na
prevenção de quedas e fraturas. Isto pode sugerir que o regime de dosagem, Em vez da
dose total, pode determinar o resultado [ 29 ]. A dose única anual ou a dose intermitente
elevada de vitamina D pode não proporcionar concentrações adequadas no sangue ao
longo de um ano inteiro. Assim, resultados negativos podem ocorrer devido à falha em
manter a vitamina D sérica ao longo do tempo, como ocorre com a dosagem de vitamina
D em bolus mensal, trimestral ou anual [ 30 ].
Uma revisão sistemática concluiu que o colecalciferol diminuiu significativamente a
mortalidade, enquanto o efeito do ergocalciferol pode ser neutro ou mesmo prejudicial
[ 10 ]. Um estudo incluído no presente estudo por Trivedi et al [ 14 ] sugeriu que quatro
suplementações mensais com 100.000 UI de colecalciferol foram benéficas para fraturas
e quedas, podendo prevenir mortalidade global em idosos vivendo na comunidade em
geral. No entanto, outros quatro estudos demonstraram que ergocalciferol 300.000 UI
uma vez por ano ou 100.000 a cada quatro meses não foi eficaz na prevenção da
mortalidade e fraturas. Estes cinco ensaios utilizaram a mesma dose total anual de
vitamina D, mas os resultados foram totalmente diferentes.
O efeito prejudicial da dose alta, vitamina D intermitente foi observado em dois estudos
[ 15 , 16 ]. Sanders et al [ 15 ] concluíram que a administração oral anual de 500.000 UI
de colecalciferol resultou em um risco aumentado de quedas e fraturas; Smith et al [ 16 ]
demonstraram que a vitamina D estava associada a um risco significativamente
aumentado de fraturas de quadril. No presente estudo, a análise primária de doses
elevadas, o tratamento intermitente com vitamina D sobre quedas encontrou um risco
significativamente aumentado. O mecanismo do efeito deletério da suplementação
intermitente, dose alta de vitamina D permanece incerto. O efeito da vitamina D no
tecido muscular é pensado para ocorrer através de receptores específicos da vitamina
D, E a expressão do receptor da vitamina D é diminuída em adultos mais velhos [
31 ]. Quando a vitamina D é administrada intermitentemente ou diariamente, tem efeitos
positivos sobre a função muscular, mas quando uma dose muito alta de vitamina D é
dada, há um efeito negativo sobre a função muscular devido a um aumento repentino na
ocupação do receptor da vitamina D [ 29 ] . Os receptores de vitamina D também
existem no sistema nervoso central [ 32 ], assim um efeito deletério sobre as quedas
também é possível [ 29 ]. Foi recentemente relatado que mega-doses de vitamina D
foram associados com aumentos transitórios no nível sérico de 25-hidroxi vitamina D e
nos marcadores de turnover ósseo [ 33 ]. Isso pode explicar os aumentos transitórios na
taxa de fratura observados por Sanders et al [ 15 ]. Quando a vitamina D é administrada
intermitentemente ou diariamente, tem efeitos positivos sobre a função muscular, mas
quando uma dose muito alta de vitamina D é dada, há um efeito negativo sobre a função
muscular devido a um aumento repentino na ocupação do receptor de vitamina D [ 29 ]
. Os receptores de vitamina D também existem no sistema nervoso central [ 32 ], assim
um efeito deletério sobre as quedas também é possível [ 29 ]. Foi recentemente relatado
que mega-doses de vitamina D foram associados com aumentos transitórios no nível
sérico de 25-hidroxi vitamina D e nos marcadores de turnover ósseo [ 33 ]. Isso pode
explicar os aumentos transitórios na taxa de fratura observados por Sanders et al
[ 15 ]. Quando a vitamina D é administrada intermitentemente ou diariamente, tem
efeitos positivos sobre a função muscular, mas quando uma dose muito alta de vitamina
D é dada, há um efeito negativo sobre a função muscular devido a um aumento
repentino na ocupação do receptor de vitamina D [ 29 ] . Os receptores de vitamina D
também existem no sistema nervoso central [ 32 ], assim um efeito deletério sobre as
quedas também é possível [ 29 ]. Foi recentemente relatado que mega-doses de vitamina
D foram associados com aumentos transitórios no nível sérico de 25-hidroxi vitamina D
e nos marcadores de turnover ósseo [ 33 ]. Isso pode explicar os aumentos transitórios
na taxa de fratura observados por Sanders et al [ 15 ]. Mas quando uma dose muito alta
de vitamina D é dada, há um efeito negativo sobre a função muscular devido a um
aumento repentino na ocupação do receptor de vitamina D [ 29 ]. Os receptores de
vitamina D também existem no sistema nervoso central [ 32 ], assim um efeito deletério
sobre as quedas também é possível [ 29 ]. Foi recentemente relatado que mega-doses de
vitamina D foram associados com aumentos transitórios no nível sérico de 25-hidroxi
vitamina D e nos marcadores de turnover ósseo [ 33 ]. Isso pode explicar os aumentos
transitórios na taxa de fratura observados por Sanders et al [ 15 ]. Mas quando uma dose
muito alta de vitamina D é dada, há um efeito negativo sobre a função muscular devido
a um aumento repentino na ocupação do receptor de vitamina D [ 29 ]. Os receptores de
vitamina D também existem no sistema nervoso central [ 32 ], assim um efeito deletério
sobre as quedas também é possível [ 29 ]. Foi recentemente relatado que mega-doses de
vitamina D foram associados com aumentos transitórios no nível sérico de 25-hidroxi
vitamina D e nos marcadores de turnover ósseo [ 33 ]. Isso pode explicar os aumentos
transitórios na taxa de fratura observados por Sanders et al [ 15 ]. Os receptores de
vitamina D também existem no sistema nervoso central [ 32 ], assim um efeito deletério
sobre as quedas também é possível [ 29 ]. Foi recentemente relatado que mega-doses de
vitamina D foram associados com aumentos transitórios no nível sérico de 25-hidroxi
vitamina D e nos marcadores de turnover ósseo [ 33 ]. Isso pode explicar os aumentos
transitórios na taxa de fratura observados por Sanders et al [ 15 ]. Os receptores de
vitamina D também existem no sistema nervoso central [ 32 ], assim um efeito deletério
sobre as quedas também é possível [ 29 ]. Foi recentemente relatado que mega-doses de
vitamina D foram associados com aumentos transitórios no nível sérico de 25-hidroxi
vitamina D e nos marcadores de turnover ósseo [ 33 ]. Isso pode explicar os aumentos
transitórios na taxa de fratura observados por Sanders et al [ 15 ].
Nosso comentário tem várias limitações. Em primeiro lugar, a maioria dos participantes
no presente estudo eram mulheres mais velhas. Os efeitos de doses intermitentes e altas
de vitamina D em pessoas mais jovens e saudáveis e em homens ainda são
inconclusivos. Em segundo lugar, a verificação de quedas e fraturas variou entre os
estudos, o que provavelmente produziu imprecisões na notificação dos resultados. Em
terceiro lugar, a análise das quedas foi fortemente influenciada por dois estudos
[ 15 , 26 ], ambos os quais utilizaram participantes com uma concentração relativamente
elevada de 25-hidroxivitamina D (50 nmol / L). Isto significa que o risco de queda
calculado aqui pode não ser aplicável a pessoas com uma concentração baixa de 25-
hidroxi vitamina D (50 nmol / L). É possível que a dose elevada, suplementação
intermitente de vitamina D pode ser prejudicial para aqueles com um estatuto de
vitamina D suficiente, Mas não para aqueles com um estatuto de vitamina D pobre. Em
quarto lugar, embora nossos resultados indicassem que doses intermitentes altas de
vitamina D eram ineficazes na prevenção de fracturas, quedas e mortalidade, o limiar de
dose alta, tempo de intervalo e regime de dosagem ainda não foram
documentados. Ainda é desconhecido qual é a estratégia ótima de dosagem.
Em conclusão, a vitamina D intermitente de dose alta pode não ter um efeito benéfico
na saúde geral entre os adultos mais velhos, como já foi descrito anteriormente com
uma dose diária normal de vitamina D. O efeito foi provavelmente neutro. Para aqueles
com níveis elevados de vitamina D (25-hidrox vitamina D níveis> 50 nmol / L) para
começar, pode haver um efeito deletério sobre as quedas. No entanto, ensaios clínicos
randomizados com resultados físicos como pontos finais primários, utilizando uma série
de diferentes regimes ainda são necessários para resolver definitivamente esta questão
desafiadora.