Study of Novel Autoantibodies in Schizophrenia

Ruth Whelan, David St Clair, Colette J. Mustard, Philomena Hallford, and Jun Wei

Pendahuluan
WHO mengidentifikasi skizofrenia sebagai sebagai salah satu dari 10 penyebab
kecacatan untuk pria dan wanita, mempengaruhi sekitar 0,7% populasi di seluruh
dunia. Obat antipsikotik adalah pengobatan lini pertama skizofrenia tetapi 20% -30%
pasien tidak memiliki respon yang baik terhadap pengobatan antipsikotik. Meskipun
clozapine dapat efektif pada hingga sepertiga pasien, efek sampingnya berat. Etiologi
definitif untuk perkembangan skizofrenia tetap kompleks dan tidak jelas, menunjukkan
bahwa mungkin ada sejumlah mekanisme yang mendasari terlibat. Mekanisme
biokimia yang terdokumentasi dengan baik adalah gangguan sistem dopamin dan
glutamat, meskipun disfungsi sistem neurotransmitter ini tidak dapat menjelaskan
semua kasus dan gejala psikotik.
Skizofrenia adalah penyakit yang diwariskan dengan model transmisi yang
kompleks. baru-baru ini Genome-Wide Assosiation (GWA) menganalisis lebih dari 30
000 sampel case-control dan dikonfirmasi 108 lokus genetik yang signifikan terkait
dengan risiko penyakit. Tingkat ekspresi dari gen kandidat di sebagian besar lokus
ditemukan yang tertinggi dalam jaringan otak dan limfosit B (sel CD20+ dan CD19+)
pada lebih dari 50 jaringan dan garis sel manusia yang dianalisis, mendukung hipotesis
bahwa komponen imunologi mungkin terlibat dalam pengembangan skizofrenia.
Dukungan lebih lanjut dari peran autoimun pada skizofrenia adalah hubungan genetik
untuk wilayah Human Leucocite Antigen (HLA) di lengan pendek kromosom 6.
Mikroglia adalah sel imun yang menetap di otak, berkompromi sekitar 15% dari
total sel dalam sistem saraf pusat (CNS). Mikroglia dapat diaktifkan baik sebagai
respons terhadap inflamasi sistemik atau melalui proses priming. Dimana rangsangan
yang berbeda mensensitisasi mikroglia sehingga stimulus yang lemah mampu
menghasilkan respon imun yang berlebihan. Priming adalah kunci dalam memicu
respons imun dan inflamasi dalam SSP; Misalnya, aktivasi kekebalan yang dipicu stres

1
dapat menyebabkan beberapa gejala psikotik. Ini melengkapi teori bahwa infeksi pada
awal masa kanak-kanak, diikuti oleh infeksi ulang atau paparan rangsangan baru dapat
menyebabkan pelepasan sitokin yang menyebabkan gangguan neurotransmisi.
Aktivasi mikroglial dan produksi sitokin berikutnya memiliki kemampuan
untuk mengganggu sawar darah otak, sehingga memungkinkan pergerakan beberapa
sitokin inflamasi dan molekul lain ke dalam otak. Perubahan kadar sitokin ditemukan
pada kedua obat, pasien psikosis episode awal dan pasien yang diobati secara kronik,
menunjukkan masalah yang tidak tergantung pada efek obat antipsikotik. Konsentrasi
beberapa molekul inflamasi dapat bergantung pada keadaan klinis. Penanda inflamasi
yang terkait termasuk interleukin 1-beta (IL-1ß), IL-6, Transforming growth factor
beta (TGF-ß); konsentrasi molekul-molekul ini meningkat selama episode psikotik
akut, kembali ke tingkat normal selama periode stabilitas klinis. IL-12, interferon-
gamma (IFN-γ), dan tumor necrosis factor alpha (TNF-α) adalah penanda inflamasi
yang meningkat dalam darah perifer pada pasien yang stabil dan psikosis episode awal.
Penurunan Produk molekul inflamasi telah diidentifikasi dalam cairan serebrospinal
(CSF) dan jaringan otak di sekitar 50% pasien dengan skizofrenia. Observasi ini
menunjukkan bahwa ada perubahan signifikan dalam proses sinyal inflamasi
setidaknya dalam kelompok pasien skizofrenia. Perubahan inflamasi yang buruk belum
ditemukan dalam neuroimaging atau neuropatologis pada penelitian skizofrenia, tetapi
penurunan volume otak telah diamati sejak dini pada episode awal psikosis terjadi,
diikuti oleh penurunan progresif dalam volume otak selama perkembangan lebih lanjut
dari penyakit ini.
Infeksi selama periode kritis perkembangan otak dapat meningkatkan risiko
mengembangkan skizofrenia di kemudian hari. Antibodi melawan virus yang berbeda
terdeteksi meskipun temuan ini tidak konsisten di seluruh penelitian. Sebuah penelitian
baru-baru ini melaporkan bahwa 20% pasien dengan psikosis episode awal membawa
antibodi serum melawan molekul permukaan sel saraf. Hubugan skizofrenia dengan
perubahan terkait dalam tingkat imunoglobulin baik dalam plasma dan CSF
mendukung peran imunologi dalam patogenesis penyakit. Benros dkk, baru-baru ini

2
meninjau bukti bahwa penyakit autoimun yang sudah ada mungkin menjadi faktor
risiko untuk skizofrenia, menurut hubungan antara skizofrenia dan penyakit celiac,
rheumatoid arthritis, dan kondisi autoimun lainnya. Goldsmith dan Rogers,
menyelidiki peran autoimunitas di skizofrenia dan menemukan laporan kontras tingkat
autoantibodi, karena heterogenitas antara studi dan kegagalan untuk memperhitungkan
efek pembauran obat antipsikotik. Penelitian saat ini bertujuan untuk mengidentifikasi
autoantigen potensial yang dikodekan oleh gen-gen tertentu yang ada di lokus terkait
dengan skizofrenia yang dikonfirmasi di Studi GWA 2014 dan untuk mengeksplorasi
hubungan sirkulasi autoantibodi dengan skizofrenia.

Metode
Sampel Penelitian

Sebanyak 356 sampel plasma yang diarsipkan dikumpulkan dari pasien dengan
skizofrenia (n = 169, 132 pria dan 37 wanita), berusia 42,0 ± 13,3 tahun, dan subjek
kontrol (n = 187, 125 pria dan 62 wanita), usia 44,1 ± 12,8 tahun, digunakan untuk
memeriksa antibodi yang bersirkulasi melawan antigen peptida linear yang berasal dari
protein target. Sampel kasus-kontrol ini dikumpulkan melalui University of Aberdeen
pada periode antara 2003 dan 2008, dan disimpan jangka panjang pada suhu -80 °C
tanpa mencair sampai mereka digunakan untuk pengujian antibodi. Semua subyek
diklasifikasikan sebagai Kaukasia Inggris termasuk Inggris, Skotlandia, Welsh, dan
Irlandia. Semua kontrol yang sehat tidak memiliki riwayat penyakit sebelumnya atau
diagnosis terkini dari kondisi kesehatan mental apa pun. Semua pasien didiagnosis
memiliki skizofrenia berdasarkan kriteria DSM-IV. Obat antipsikotik yang diresepkan
untuk pasien skizofrenia pada saat sampling tercantum dalam tabel tambahan S1,
dengan 128 pasien menggunakan obat antipsikotik tunggal, 14 mengambil lebih dari
satu obat, dan 27 tanpa rincian obat. Semua subyek kontrol direkrut selama periode
yang sama dari komunitas lokal dan disaring untuk gangguan kejiwaan seperti yang
dijelaskan sebelumnya. Semua subjek memberikan informed consent tertulis untuk

3
menyumbangkan sampel darah mereka untuk mempelajari patogenesis skizofrenia.
Penelitian ini disetujui oleh komite etika lokal dan sesuai dengan ketentuan Deklarasi
Helsinki.

Deteksi Antibodi Terhadap Peptida LinearAntigen

Protein target yang dikodekan oleh gen yang menyimpan atau dekat dengan
indeks SNP yang dikonfirmasi baru-baru ini diidentifikasi dari database protein NCBI
(http: //www.ncbi.nlm. Nih.gov/protein). Mereka dipilih berdasarkan pada kriteria
follow-up: 1) gen diekspresikan di kedua limfosit-B dan jaringan otak berdasarkan
pada basis data ekspresi gen BioGPS (http://biogps.org), 2) odds rasio (OR) dari
sampel gabungan harus > 1,08 atau <0,93 berdasarkan studi GWA, dan 3) jumlah gen
yang ada pada lokus terkait skizofrenia terkait harus kurang dari 3,. Total dari 15
protein dipilih dalam penelitian ini, yang dikodekan oleh follow-up. gen: NRGN,
TCF4, MMP16, ZNF804A, VRK2, CACNA1C, DPYD, SLC39A8, DRD2,
TSNARE1, MAD1L1, TRANK1, FANCL, ERCC4, dan IGSF9B.Tabel tambahan S2
merangkum lokasi mereka dalam genom manusia, indeks SNP, dan fungsi fisiologis.
Antigen linier peptida dirancang berdasarkan prediksi komputasi dari epitop
HLA-II dan pada informasi epitop untuk penyakit manusia di Immune Epitope
Database (http://www.iedb.org/). Semua antigen peptida disintesis oleh fase padat
kimia dengan kemurnian> 95% (Severn Biotech Ltd). Tes enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) dikembangkan dengan masing-masing antigen yang
tercantum dalam tabel 1 untuk melapisi maleimide pelat 96-well yang diaktifkan
(ThermoFisher Scientific) sesuai dengan pedoman pabrik. Setiap antigen peptida
dilarutkan dalam 67% asam asetat hingga konsentrasi 5 mg / ml dan disimpan pada
suhu -20 ° C. Larutan stok masing-masing antigen kemudian diencerkan dalam lapisan
penyangga (0,1 M dapar fosfat yang mengandung 0,15 M NaCl dan 10 mM EDTA, pH
7,2) hingga konsentrasi 20 µg / ml sebagai larutan yang berfungsi. Setiap lempeng
dilapisi dengan 100 µl larutan kerja dan diinkubasi semalam pada 4 ° C. Pelat dicuci 3

4
kali menggunakan 200 µl buffer pencuci 1 (0,1 M dapar fosfat yang mengandung 0,15
M NaCl dan 0,05% Tween-20, pH 7,2), dan diblokir menggunakan 10 µg / ml sistein
dalam buffer lapisan selama 1 jam pada suhu kamar. Pelat dicuci dua kali dengan 200
µl buffer pencuci 1 dan dikeringkan pada 40 ° C selama 2 jam. Pelat, setelah
dikeringkan, disegel dengan film penyegel dan disimpan pada suhu 4 ° C hingga
digunakan. Sealing film telah dihapus sebelum digunakan dan pelat dicuci dua kali
dengan 200 µl buffer pencuci 2 (phosphate-buffered saline (PBS) yang mengandung
0,1% Tween-20), di setiap sumur untuk rehidrasi. Sampel plasma (termasuk kontrol
positif, PC) diencerkan 1: 150 dalam buffer assay (PBS mengandung 0,5% bovine
serum albumin) dan 50 µl sampel dimasukkan ke dalam setiap sampel dengan baik; 50
μl buffer assay ditambahkan ke setiap kontrol negatif (NC) dengan baik. Setelah infus
pada suhu kamar selama 90 menit, pelat cuci 3 kali dengan 200 µl buffer pencuci 2 dan
50 µl peroksidase konjugasi kambing anti-manusia IgG Fc (ab98624, Abcam)
diencerkan 1:50 000 di buffer assay kemudian ditambahkan dan diinkubasi selama 60
menit pada suhu kamar. Setelah inkubasi, pelat dicuci bersih sebanyak 3 kali 200 µl
buffer pencuci 2, 50 µl 3,3′, 5,5′-tetramethylben-zidine (TMB, SB02, Life
Technologies) ditambahkan dan pelat diinkubasi dalam gelap selama 20 menit sebelum
25 µl stop solusi ditambahkan (SS04, Teknologi Life). Optik Density (OD) dari
masing-masing sumur kemudian diukur dalam 10 menit dengan pembaca pelat pada
450 nm dengan panjang gelombang referensi 620 nm. Semua sampel diuji dalam
rangkap dua dan rasio pengikatan spesifik (SBR) dihitung untuk setiap sampel
menggunakan rumus berikut:

Deteksi Total IgG Levels dan Double Stranded Antibodi DNA

Untuk melihat seberapa spesifik masing-masing tes IgG individu dalam
identifikasi subkelompok skizofrenia, semua sampel plasma diuji untuk kadar IgG total

5
menggunakan IgG manusia yang siap-SET-Go! ELISA kit (ThermoFisher Scientific)
dan juga untuk antibodi IgG terhadap DNA beruntai ganda menggunakan kit anti-
dsDNA-NcX ELISA (IgG) (EUROIMMUN UK Ltd).

Analisis data
Statistik Shapiro-Wilk digunakan untuk menguji distribusi normal dari data
yang dihasilkan; 15 dari 18 tes menunjukkan distribusi yang secara signifikan miring
pada kelompok pasien dan 14 dalam kelompok kontrol (tabel tambahan S3). Mann-
Whitney U-test dengan demikian digunakan untuk memeriksa perbedaan di tingkat
antibodi antara 2 kelompok ini, dan analisis korelasi Spearman diterapkan untuk
menguji korelasi dalam tingkat sirkulasi antara antibodi IgG individu yang diuji dan
korelasi antara kadar IgG total dan masing-masing tingkat IgG individu; Nilai P <0,003
dianggap signifikan secara statistik karena 18 antigen diuji dalam penelitian ini.
Regresi linier diterapkan untuk menentukan efek, jika ada, dari obat antipsikotik pada
sekresi sirkulasi antibodi dengan penyesuaian untuk usia dan jenis kelamin. Dalam
analisis tersebut, tingkat IgG digunakan sebagai variabel dependen, dan obat-obatan,
usia, dan jenis kelamin digunakan sebagai variabel independen. Uji probabilitas
gabungan Fisher diterapkan untuk menentukan gabungan nilai-P untuk setiap obat pada
tingkat antibodi secara keseluruhan; P-value <.006 dianggap signifikan secara statistik,
karena jumlah kelompok yang diuji. Analisis kurva penerima karakteristik (ROC)

6
dilakukan pada masing-masing antigen untuk menghitung area di bawah Kurva ROC
(AUC) dengan sensitivitas ELISA in-house terhadap spesifisitas ≥95% yang digunakan
untuk menentukan perpotongan untuk perhitungan nilai prediksi positif (PPV) dan nilai
prediksi negatif (NPV). Koefisien dari variasi (CV) digunakan untuk
merepresentasikan penyimpangan antar perkiraan yang diperkirakan menggunakan
sampel plasma yang dikumpulkan, yang disebut kontrol kualitas (QC) sampel, yang
dikumpulkan secara acak dari> 20 subyek sehat dan diuji pada setiap Pelat 96-baik.

Hasil
Reprodusibilitas tes ELISA sangat baik, dengan penyimpangan antar-assay di
bawah 15% dari setiap tes IgG (tabel tambahan S4). Seperti ditunjukkan pada tabel 2,
9 dari 18 antigen yang diuji dalam penelitian ini menunjukkan perbedaan signifikan
dalam kadar IgG plasma antara kelompok pasien dan kelompok kontrol (P <0,003), di
mana 6 menunjukkan peningkatan kadar IgG plasma termasuk DPYD1 (Z=−3,22,
P=0,001), D1L1a (Z=−4.05, P<.001), F804A-1 (Z=−3.41, P= .001), DRD2a (Z=−3.31,
P=.001), SB2-3 (Z=−5.71, P<.001), dan MP16-2 (Z=−3.99, P<.001), dan 3
menunjukkan penurunan termasuk ARE1a (Z =−6.47, P <.001), TCF4a (Z=−8.70,
P<.001) dan VRK2a (Z=−3.25, P=.001). Analisis kurva ROC mengungkapkan bahwa

7
dari 18 tes IgG, tes IgG anti-TRANK1 (SB2-3) adalah yang paling sensitif, dengan
sensitivitas 20,7% terhadap spesifisitas 95,2% (AUC = 0,68, 95% CI = 0,62-0,73); tes
IgG anti-TCF4a menunjukkan AUC terbesar (AUC = 0,78, 95% CI = 0,73-0,83) tetapi
sensitivitasnya hanya 10,7%. Sisa tes IgG semuanya memiliki sensitivitas kurang
dari15% (tabel 3).
Risperidone adalah satu-satunya obat antipsikotik yang cenderung
mempengaruhi tingkat IgG secara keseluruhan (tabel tambahan S5) (gabungan P =
0,005) dengan efek individu pada sirkulasi IgG terhadap VRK2a (P =.018), F804A-1
(P=.01), ARE1a (P=0,005), dan SB2-4 (P=0,007). Semua obat anti-psikotik lainnya
tidak ditemukan memiliki efek signifikan pada sirkulasi IgG terhadap antigen linear
yang diuji. Analisis Kruskal – Wallis (meja tambahan S6) menunjukkan bahwa
risperidone dapat mengatur sekresi IgG plasma terhadap VRK2a (H=4.92, P=.027),
ARE1a (H=6.08, P=.014) dan SB2- 4 (H=5.88, P = .015); Namun, semua tes ini gagal
untuk bertahan dari korelasi Bonferroni. Ada korelasi yang signifikan dalam tingkat
sirkulasi antara semua antibodi IgG yang diuji (P <0,003) pada kelompok pasien dan
antara sebagian besar antibodi IgG pada kelompok kontrol; koefisien dan P-nilai
mereka diberikan dalam tabel 4 dan 5.
Tiga individu dalam kelompok pasien dan 3 pada kelompok kontrol positif
untuk antibodi DNA untai ganda, dan uji chi-square gagal menunjukkan secara statistik
signifikan (χ2 = 0,02, P = .9). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kadar IgG
total (Z = 1,28, P = 0,221) antara pasien dengan skizofrenia (27,3 ± 10,8 mg / ml) dan
subjek kontrol (26,7 ± 12,6 mg / ml); tidak ada korelasi yang signifikan antara kadar
IgG total dan masing-masing tingkat IgG individu ditunjukkan baik pada kelompok
pasien (tabel tambahan S7) atau kelompok kontrol (tabel tambahan S8).

8
Diskusi
Penelitian ini menunjukkan bahwa pasien dengan skizofrenia mengalami
perubahan signifikan dalam sirkulasi kadar antibodi IgG terhadap antigen peptida yang
dikodekan oleh gen-gen terkait skizofrenia. Analisis kurva ROC adalah plot positif
sejati terhadap tingkat positif palsu, AUC menyediakan ukuran seberapa baik masing-
masing parameter untuk membedakan antara kelompok kasus dan kelompok kontrol.
Sangat penting bahwa tes IgG anti-TRANK1 memberikan sensitivitas (true positive)
sebesar 20,7% terhadap spesifitas (true negative) sebesar 95,2% (tabel 3) dan gagal
menunjukkan korelasi yang signifikan dengan kadar IgG total dalam plasma
(suplemen). tabel S7 dan S8), menunjukkan bahwa tes IgG anti-TRANK1 dapat
berfungsi sebagai biomarker yang berguna untuk subkelompok skizofrenia. Gen
TRANK1 dilokalisasi dalam lengan pendek kromosom 3, 3p22.2, dan mengkodekan
pengulangan tetratikopeptida dan pengulangan anikrin yang mengandung 1. Meskipun
fungsinya masih belum jelas, autoantibodi terhadap protein TRANK1 (juga disebut
lupus otak antigen 1) telah dilaporkan terkait dengan lupus eritematosus sistemik

9
(SLE). Perlu dicatat bahwa proporsi individu positif untuk IgG plasma terhadap DNA
beruntai ganda kurang dari 2 % dalam sampel kami, tanpa perbedaan antara kasus dan
kelompok kontrol, menunjukkan bahwa SLE tidak mungkin menjadi penyebab
skizofrenia. Sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa IFN-α dapat mengatur
ekspresi gen TRANK1 dalam sel hati yang terdiferensiasi dengan aktivasi jalur STAT-
JAK. Jalur IFN terlibat dalam mengatur sistem imun seluler untuk menghilangkan
patogen yang menyerang, jadi peningkatan kadar IgG anti-TRANK1 dapat
mengganggu fungsi kekebalan yang dimediasi IFN pada skizofrenia. Investigasi lebih
lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi mekanisme yang tepat dimana TRANK1
memainkan peran sentral dalam mengatur respon imun yang dimediasi IFN dan
melindungi individu dari perkembangan skizofrenia.
Semua antibodi IgG yang diuji dalam penelitian ini secara signifikan
berkorelasi satu sama lain dalam kelompok pasien (tabel 4) sementara sebagian besar
antibodi IgG (tetapi tidak semua diuji) secara signifikan berkorelasi satu sama lain
dalam kelompok kontrol (tabel 5), menunjukkan bahwa mungkin ada menjadi sesuatu
yang salah dengan imunitas humoral pada skizofrenia meskipun tidak ada perbedaan
signifikan dalam kadar IgG total antara pasien dengan skizofrenia dan subjek kontrol.
Dari 18 antigen yang diteliti, 6 menunjukkan peningkatan kadar IgG yang bersirkulasi
pada skizofrenia. Peningkatan tingkat antibodi dapat hasil dari gangguan toleransi
kekebalan terhadap produk-produk dari varian terkait skizofrenia ini, menyebabkan
autoimmune response. Sebagai alternatif, ini bisa terjadi akibat hiperaktif sistem
kekebalan tubuh sebagai bagian dari etiologi skizofrenia, yang akan sesuai dengan
literatur saat ini yang menunjukkan peningkatan molekul pro-inflamasi dengan
peningkatan respon imun pada mereka yang mengalami. psikosis akut dan skizofrenia
kronis. Uji adjunctive agen anti-inflamasi bersama-sama obat anti-psikotik telah
menunjukkan hanya keuntungan klinis sederhana, berpotensi menargetkan efek
daripada penyebab. Oleh karena itu dapat disarankan bahwa penargetan sistem
kekebalan tubuh mungkin mendapatkan hasil yang lebih efektif dari praktik klinis.
Penurunan sekresi antibodi juga diamati dalam penelitian ini seperti tingkat yang

10
signifikan dari IgG sirkulasi terhadap antigen peptida yang berasal dari TCF4,
TSNARE1, dan VRK2. Mungkin, antibodi IgG ini memiliki efek perlindungan pada
skizofrenia. Beberapa baris penelitian telah menyarankan bahwa antibodi alami
memainkan peran penting tidak hanya dalam menghilangkan patogen yang menyerang
tetapi juga dalam mempertahankan homeostasis dari sistem kekebalan tubuh melalui
penekanan reaksi inflamasi. Karena kedua autoantibodi dan antibodi alami diproduksi
oleh tipe B1 dari limfosit dengan tidak adanya stimulasi antigen eksternal atau
imunisasi, keseimbangan di antara mereka mungkin sangat penting untuk kesehatan
manusia.
Berdasarkan analisis regresi linier (tabel tambahan S5), risperidone adalah satu-
satunya obat antipsikotik yang mempengaruhi kadar antibodi dalam plasma,
menunjukkan bahwa efek antipsikotiknya mungkin sebagian bergantung pada proses
pengaturan sistem kekebalan tubuh. Sebuah tinjauan sistematis menunjukkan
perubahan tingkat beberapa autoantibodi pada pasien yang belum pernah menggunakan
obat dengan psikosis episode awal dan juga menyarankan hubungan antara SNP terkait
penyakit yang diidentifikasi dan sejumlah autoantibodi. Administrasi risperidone
sebelumnya telah terbukti memiliki efek pada proses inflamasi dan sistem kekebalan
tubuh, konsisten dengan temuan kami dalam penelitian ini. Hubungan antara kadar IgG
anti-VRK2 dan pengobatan risperidone sangat menarik. Pasien yang diresepkan
dengan obat menunjukkan peningkatan antibodi pengkoreksi terhadap VRK2
dibandingkan dengan kontrol, sedangkan mereka yang tidak mengambil risperidone
tampaknya memiliki penurunan yang signifikan dalam tingkat antibodi ini (tabel
suplemen S6). Namun, hanya ada sejumlah kecil kasus yang diresepkan risperidone
dibandingkan dengan jumlah resep nonrisperidone. Temuan awal ini membutuhkan
replikasi dalam ukuran sampel yang besar.
Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, tidak mungkin untuk
sepenuhnya mengendalikan efek pembaur dari faktor gaya hidup seperti konsumsi
alkohol, diet, dan penggunaan zat legal atau substansi ilegal apa pun pada tingkat
antibodi yang diukur, karena sampel sudah dikumpulkan dan informasi rinci yang

11
tersedia terbatas. Kedua, penelitian ini tidak mengandung subjek yang bebas
antipsikotik atau naif-obat, sehingga efek sebenarnya dari obat antipsikotik pada sistem
kekebalan mungkin tertutup atau terlalu tinggi. Ketiga, ada sedikit informasi klinis
subjek kasus-kontrol seperti riwayat gangguan autoimun yang mungkin mempengaruhi
analisis antibodi meskipun prevalensi kondisi autoimun yang parah kurang dari 4%
pada populasi di Eropa. Ini juga akan berguna untuk menguji autoantibodi ini pada
individu dengan bipolar, gangguan depresi mayor atau penyakit kejiwaan lainnya untuk
menentukan apakah kelainan imunitas humoral terbatas pada skizofrenia. Jelas,
penambahan kelompok kontrol lebih lanjut akan menunjukkan kemungkinan
menggunakan temuan penelitian GWA untuk mengidentifikasi target autoantigen.

Materi tambahan
Data tambahan tersedia di Schizophrenia Buletin online.

Ucapan terima kasih

Kami berterima kasih kepada pasien dan sukarelawan yang sehat atas dukungan
dan partisipasi mereka. Kami juga berterima kasih kepada NHS Grampian untuk
koleksi sampel serta Dr Mark Coulson dari Inverness College, Universitas Dataran
Tinggi dan Kepulauan (UHI) dan rekan-rekan kami di Divisi Penelitian Kesehatan UHI
untuk pekerjaan pendukung mereka. Penelitian ini didukung oleh Asosiasi Skizofrenia
Inggris, Bangor, Inggris. Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki
konflik kepentingan.

12
13
14