Aunque la membrana plasmática constituye un límite entre una célula viva y su ambiente no vivo,

los materiales presentes fuera de la membrana plasmática tienen un papel importante en la vida
de una célula. Muchos tipos de células animales están rodeadas por una matriz extracelular (ECM),
una red organizada de materiales extracelulares que se encuentra más allá de la proximidad
inmediata de la membrana plasmática.

Fibronectina consiste en un conjunto lineal de “bloques de construcción” distintos que dan a cada
polipéptido una construcción modular . Cada polipéptido de fibronectina se construye a partir de
una secuencia de unos 30 módulos. Cada una de las dos cadenas polipeptídicas que forman la
molé- cula de fi bronectina contiene lo siguiente: 1. Sitios de unión para otros componentes de la
ECM, como colágenas y proteoglucanos. Estos sitios de unión facilitan las interacciones que
vinculan estas moléculas diversas en una red estable e interconectada . 2. Sitios de unión para los
receptores en la superficie celular. Estos sitios de unión sostienen la ECM en unión estable con la
célula. La importancia de la fi bronectina y otras proteínas extracelulares resulta muy evidente
cuando los tejidos realizan actividades dinámicasLas células migrantes tienen la guía de proteínas,
como la fi bronectina, que están contenidas dentro del ambiente molecular por el que pasan.

Laminina: Las lamininas forman una familia de glucoproteí- nas extracelulares que consisten en
tres cadenas polipeptídicas diferentes unidas por enlaces disulfuro. . Al igual que la fi bronectina,
las lamininas extracelulares infl uyen en grado notorio en el potencial migratorio, crecimiento y
diferenciación de las células. Además de la fuerte unión a los receptores de superfi cie celular, las
lamininas pueden unirse a otras moléculas de laminina, proteoglucanos y otros componentes de
las membranas basales.

Proteoglucanos: Un proteoglucano consiste en una molécula de proteína central a la cual se le

unen por enlaces covalentes cadenas de glucosaminoglucanos (GAG). A causa de las cargas
negativas producidas en los GAG sulfatados, los proteoglucanos se unen con cantidades enormes
de cationes, los que a su vez se unen con muchas moléculas de agua. Como resultado, los
proteoglucanos forman un gel hidratado poroso que llena el espacio extracelular como material de
empaque y resiste las fuerzas de aplastamiento (compresión).

colageno: Las colágenas son una familia de glucoproteínas fibrosas que sólo están presentes en las
matrices extracelulares. Las colágenas se hallan en todo el reino animal y se distinguen por su gran
fuerza tensil, es decir, que resisten el estiramiento.

Se han identificado 27 tipos distintos de colágena. Cada tipo se limita a sitios particulares del
cuerpo, pero a menudo hay dos o más tipos distintos juntos en la misma ECM. Se alcanza una
mayor complejidad funcional porque varios tipos de colágena se combinan dentro de la misma
fibra. Estas fibras “heterotípicas” son el equivalente biológico a una aleación metálica. Aunque hay
muchas diferencias entre los integrantes de la familia de la colágena, todas comparten por lo
menos dos rasgos estructurales importantes. Primero, todas las moléculas de colágena son trí-
meros formados por tres cadenas polipeptídicas, llamadas cadenas alfa. Segundo, por lo menos en
una parte de su extensión, las tres cadenas polipeptídicas de una molécula de colágena están
entretejidas unas con otras para formar una hélice triple única. En los humanos el colágeno es el
mas abundante (25%).
3.integrina; los componentes de la ECM, como la fi bronectina, laminina, proteoglucanos y
colágena, son capaces de unirse con receptores situados en la superfi cie celular . La familia más
importante de receptores que adhiere las células a su microambiente extracelular son las
integrinas. Las integrinas son una familia de proteínas integrales de membrana que sólo se
encuentran en animales y se unen con sustancias específi cas (ligandos) en el ambiente
extracelular. Las integrinas están formadas por dos cadenas polipeptídicas que cruzan la
membrana, una cadena alfa y una beta, que se unen con enlaces covalentes. Se han identifi cado
18 subunidades alfa y ocho subunidades beta diferentes. Las observaciones con microscopio
electrónico de las moléculas de integrina iniciaron a fi nales del decenio de 1980 y sugirieron que
las dos subunidades están orientadas de tal manera que forman una cabeza globular extracelular
conectada con la membrana mediante un par de “piernas” alargadas (como se muestra en la fi
gura 7-5). Las piernas de cada subunidad se extienden por la bicapa de lípidos como una sola
hélice transmembranosa y terminan en un pequeño dominio citoplásmico de unos 20 a 70
aminoácidos.1 Cada integrina puede unirse con varios cationes divalentes, incluidos Ca2+, Mg2+ y
Mn2+, aunque aún no se conoce el efecto de cada ion en la estructura y las capacidades de unión
con ligando de la proteína. La primera estructura cristalográfi ca por rayos X de la porción
extracelular de una integrina se publicó en 2001 y mostró un rasgo muy inesperado. En lugar de
“permanecer vertical” como se predijo, la integrina αv β3 se doblaba en forma notable al nivel de
las “rodillas”, de tal manera que la cabeza quedaba de frente a la superfi cie externa de la
membrana plasmática (fi g. 7-13a). Para comprender el signifi cado de esta estructura doblada, es
necesario explorar las propiedades de las integrinas.

Muchas integrinas, incluida la que aparece en la fi gura 7-13, sólo pueden existir en la superfi cie
de una célula en su conformación inactiva. Dichas integrinas pueden activarse rápidamente por
fenómenos dentro de la célula que alteran la conformación de los dominios citoplásmicos de las
subunidades de las integrinas. Los cambios en la conformación de los dominios citoplásmicos se
propagan por la molécula, lo que aumenta la afi nidad de la integrina por un ligando extracelular.
Por ejemplo, la agregación de plaquetas durante la coagulación sanguínea (véase fi g. 7-15) ocurre
sólo después de la activación citoplásmica de las integrinas αIIbβ3, lo cual incrementa su afi nidad
por el fi brinógeno. Este tipo de alteración de la afi nidad de la integrina desencadenada por
cambios que suceden dentro de la célula se conoce como señalización “de adentro hacia afuera”.
En ausencia de esta señal, la integrina permanece en estado inactivo, lo cual protege al cuerpo
contra la formación de un coágulo sanguíneo inapropiado.

Cada vez hay más evidencia que sugiere que la conformación fl exionada de la integrina que se
muestra en la fi gura 7-13a corresponde al estado inactivo de la proteína, incapaz de unirse con un
ligando. De hecho, cuando se analiza una integrina αv β3 que tiene un ligando unido, la integrina
ya no posee la estructura doblada, sino que tiene una conformación vertical, como se ilustra en la
fi gura 7-13b. El ligando se une con la cabeza de la integrina en una región en la que las
subunidades alfa y beta se unen (como en la fi gura 7-14). Si las estructuras fl exionada y vertical
representan los estados inactivo y activo de una integrina, respectivamente, entonces es
importante considerar qué tipo de estímulo es capaz de inducir una transformación tan notable en
la conformación de la proteína. Los estudios sugieren que la capacidad para unirse a ligando que
tienen los dominios extracelulares de una integrina

depende de la disposición espacial de las colas citoplásmicas α y β presentes en el lado interno de

la membrana. Los dominios citoplásmicos de las integrinas se unen a una gran variedad de
proteínas; una de éstas, llamada talina, causa la separación de las subunidades α y β . Se piensa
que la separación de los extremos citoplásmicos de las integrinas por talina induce un cambio en la
conformación de las piernas de la integrina, lo que hace que la molécula asuma la posición vertical
en que la cabeza de la proteína es capaz de interactuar de manera específi ca con su ligando
apropiado.

Las integrinas participan en dos tipos principales de actividades: adhesión de las células con el
sustrato (o con otras células) y la transmisión de señales del ambiente exterior al interior de la
célula, fenómeno que se conoce como señalización de “afueraadentro”. La unión del dominio
extracelular de una integrina con el ligando, como la fi bronectina o la colágena, induce un cambio
en la conformación en el extremo citoplásmico de la integrina.

La infl uencia de las integrinas en la supervivencia celular se ilustra mejor si se comparan las
células benignas con las malignas. Casi todas las células malignas pueden crecer mientras están
suspendidas en un medio de cultivo líquido. Sin embargo, las células normales sólo pueden crecer
y dividirse si se cultivan en un sustrato sólido; mueren cuando se colocan en cultivos de
suspensión. Se cree que las células normales mueren cuando se cultivan en suspensión porque sus
integrinas no pueden interactuar con los sustratos extracelulares y, como resultado, no pueden
transmitir señales que salven la vida dentro de la célula.

Muchas de las proteínas extracelulares que se unen con las integrinas lo hacen porque contienen
la secuencia de aminoácidos arginina-glicina-ácido aspártico (o en la nomenclatura abreviada de
los aminoácidos, RGD. Este tripéptido está presente en los sitios de unión celular de los
proteoglucanos, fi bronectina, laminina y varias proteínas extracelulares más.

escubrimiento de la importancia de la secuencia RGD abrió la puerta a nuevos caminos para el

tratamiento de trastornos que afectan las interacciones entre receptor y ligando. Cuando se
lesiona la pared de un vaso sanguíneo, la región dañada se sella mediante la agregación
controlada de plaquetas sanguíneas, células anucleadas que circulan en la sangre. Cuando ello
ocurre en un momento o un lugar inapropiado, la agregación de las plaquetas puede formar un
coágulo sanguíneo potencialmente peligroso (trombo) capaz de bloquear el fl ujo de sangre hacia
órganos importantes y es una de las causas principales de ataque cardiaco y accidente vascular
cerebral. La agregación de las plaquetas requiere la interacción de una integrina especí- fi ca de
estas células (αIIbβ3) con las proteínas sanguíneas solubles que contienen RGD, como el fi
brinógeno y el factor de von Willebrand, que actúan como conectores que mantienen unidas a las
plaquetas

adhesiones focales y hemidosomas: Los dominios citoplásmicos de las integrinas contienen sitios
de unión para diversas proteínas citoplásmicas, incluidas varias que funcionan como adaptadores
que unen la integrina con fi lamentos de actina del citoesqueleto (véase fi g. 7-17). El papel de las
integrinas en el establecimiento de la conexión de la ECM y el citoesqueleto se ve mejor en dos
estructuras especializadas: adhesiones focales y hemidesmosomas.

Cuando los fi broblastos o células epiteliales se extienden sobre el fondo de una caja de cultivo, la
superfi cie inferior de la célula no se presiona de manera uniforme contra el sustrato. En lugar de
ello, la célula se fi ja a la superfi cie de la caja sólo en sitios dispersos y discretos; esto se conoce
como adhesiones focales (fi g. 7-17a). Las adhesiones focales son estructuras dinámicas que
pueden romperse con facilidad si se estimula la célula adherida para moverse o entrar en mitosis.
La membrana plasmática de la región de una adhesión focal contiene grandes cúmulos de
integrinas, con frecuencia αv β3, la integrina cuya estructura se muestra en la fi gura 7-13. Los
dominios citoplásmicos de las integrinas se conectan mediante varios adaptadores a los fi
lamentos de actina del citoesqueleto . también ilustra cómo la unión de un ligando extracelular,
como la fi bronectina o la laminina, puede activar las cinasas de proteí- na, como FAK o Src, que
pueden transmitir señales por toda la célula, incluido el núcleo. Las adhesiones focales también se
refi rieron en la adhesión y locomoción celulares.

Al margen de esto, las adhesiones focales son capaces de crear o responder a fuerzas mecánicas,
lo cual era de esperar de una estructura que contiene actina y miosina, dos de las principales
proteínas contráctiles de la célula.

La fi gura 7-18 muestra un fi broblasto cultivado unido a una superfi cie cuajada que puede
deformarse por fuerzas locales. La superfi cie original contenía un patrón de rejilla uniforme que
se distorsionó por las fuerzas de tracción (sujeción-tracción) generadas por las adhesiones focales
en la superfi cie inferior de la célula. A la inversa, las fuerzas mecánicas aplicadas a las superfi cies
de las células pueden ser convertidas en señales citoplásmicas por adhesiones focales. Por
ejemplo, en un estudio se permitió que determinadas células se unieran a cuentas que habían sido
cubiertas con una capa de fi bronectina. Cuando las cuentas cubiertas por membrana fueron
tomadas por pinzas ópticas (pág. 142), el estímulo mecánico se transmitió al interior de la célula,
donde generó una onda de activación de cinasa de Src. Dentro del cuerpo, la activación de
proteincinasas puede modifi car en grado impresionante el comportamiento celular, incluida la
transformación de células al estado canceroso.

las interacciones de las moléculas de integrina con otras proteínas en ambos lados de la bicapa de
lípidos. Se cree que la unión de ligandos extracelulares, como la colágena y la fi bronectina, induce
cambios en la conformación de los dominios citoplásmicos de la integrina que hacen que las
integrinas se unan con los fi lamentos de actina del citoesqueleto. A su vez, los enlaces con el
citoesqueleto inducen la aglomeración de integrinas en la superficie celular.

Hemidosomas: Dentro del cuerpo, la unión más fuerte entre una célula y su matriz extracelular se
halla en la superfi cie basal de las células epiteliales, en los puntos donde las células se fi jan a la
membrana basal subyacente mediante una estructura adhesiva especializada llamada
hemidesmosoma (fi gs. 7-1 y 7-19). Los hemidesmosomas contienen una placa densa en la superfi
cie interna de la membrana plasmática con fi lamentos que salen hacia el citoplasma. A diferencia
de los fi lamentos de las adhesiones focales que se forman con actina, los fi lamentos de los
hemidesmosomas son más gruesos y están formados por la proteína queratina. Los fi lamentos
que contienen queratina se clasifi can como fi lamentos intermedios, que ejercen sobre todo una
función de soporte (como se explica con detalle en la sección 9.4). Los fi lamentos de queratina del
hemidesmosoma se unen con la matriz extracelular mediante integrinas que cruzan toda la
membrana, incluida la α6β4 (fi g. 7-19b). Al igual que sus contrapartes en las adhesiones focales,
estas integrinas también transmiten señales desde la ECM que infl uyen en la forma y actividades
de las células epiteliales unidas.

La importancia de los hemidesmosomas se demuestra en una enfermedad rara, el penfi goide

ampolloso, en la que los individuos producen anticuerpos que se unen con las proteínas (los
antígenos del penfi goide ampolloso) presentes en estas estructuras adhesivas. Las anormalidades
causadas por la producción de anticuerpos dirigidos contra los propios tejidos (autoanticuerpos)
se llaman trastornos autoinmunitarios y son el origen de una gran variedad de alteraciones. En
este caso, la presencia de autoanticuerpos hace que la capa inferior de la epidermis pierda su
adhesión con la membrana basal (y por tanto de la capa de tejido conjuntivo de la dermis). La fuga
de líquido hacia el espacio por debajo de la epidermis da origen a la formación grave de vesículas
en la piel. Una enfermedad hereditaria vesicante similar, la epidermólisis ampollosa, puede ocurrir
en pacientes con anomalías genéticas en cualesquiera de las proteínas de los hemidesmosomas,
incluidas las subunidades α6 o β4 de integrina, la colágena VII o la laminina 5.