De ratón a humano: ¿Qué tan efectivo es un

medicamento?

Por Gonzáles, A., Guevara, E. y Suárez, C.

Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Facultad de Ciencias
Exactas y Naturales. Escuela de Biología.

En los últimos años con el desarrollo de técnicas de biología celular,

biología molecular, edición de genes y proteínas terapéuticas, se ha
logrado crear medicamentos biotecnológicos por parte de la industria
farmacéutica. ¿Alguna vez te has vacunado contra la hepatitis B? o
¿Has escuchado sobre la insulina? Pues estos medicamentos han sido
desarrollados gracias a los avances biológicos antes mencionados,
pero no te has preguntado cual es el origen de estos y como son
probados antes de su aplicación en humanos (Zoon, 2002).
La variedad de medicamentos biológicos que fueron obtenidos en las
primeras épocas, provenían de tejidos animales o humanos en estado
post-morten, aplicando métodos de extracción poco sofisticados en
comparación a los actuales (Crosby, 2016). El conocimiento del
funcionamiento y genética de microorganismos como: bacterias y
levaduras permitió que se desarrollaran los primeros medicamentos
biológicos ya mencionados. En la actualidad se trabaja con productos
que intervienen en las actividades biológicas del organismo de estudio
como: anticuerpos, anticoagulantes, factores de crecimiento, enzimas,
etc (Dingermann, 2008).
Antes de su empleo, estos productos deben cumplir con varias
evaluaciones con el objetivo de reducir el riesgo al no ser
compactibles; la finalidad es garantizar la calidad y seguridad de
estos. Una de estas evaluaciones son los estudios preclínicos, los
productos son probados en el laboratorio en animales modelo para
experimentación de enfermedades humanas, a continuación,
revisaremos las diferentes cuestiones que presenta el uso de ratones
como modelo de experimentación (D’Mello, Finlay, Baguley, &
Askarian-Amiri, 2016; Kang et al., 2015; Kozak, Durfor, & Scribner,
1992).

¿Qué piensan los especialistas de la experimentación en ratones?

A favor
En ensayos con células madre, se ha visto que los efectos se parecen
mucho a los de enfermedades humanas. Por ejemplo, los ratones
“knock-out”, que no pueden expresar un gen en específico, se han
usado para estudiar la fibrosis quística (Haston, Corey, & Tsui, 2002)
y han permitido encontrar genes mutados, como la queratina, que
producen enfermedades de la piel (Cao, Longley, Wang, & Roop, 2001).
Otras aplicaciones como la estimulación del crecimiento de tumores y
efectos externos, se han usado para entender cómo funcionan, y, en
los ratones, se puede introducir genes humanos para analizar su efecto
(Berns et al., 1994; Knowles, 2015). A parte de esto, también podemos
obtener productos terapéuticos de estos animales, mediante la
ingeniería genética. Todos estos beneficios motivan a los expertos a
seguir realizando estudios en este modelo (Rodríguez Yunta, 2007).
Para realizar este tipo de experimentaciones, se debe considerar que
sea justificada, ya que pueden causar aumento de hasta el 30% de la
mortalidad en los individuos (Thon, Lassen, Kornerup, Jegstrup, &
Ritskes-Hoitinga, 2002). Algunas cosas que comúnmente debemos
tomar en cuenta al momento de realizar experimentos con estos
modelos son (Goldberg et al., 2007):
1. Conocer las necesidades de los individuos.
2. Mantenerlos en un estado favorable para evitar desviaciones en
los resultados.
3. Establecer un número adecuado de animales por espacio, de
manera que ese ambiente les permita moverse y permanecer
activos.
4. Mantener temperaturas, aireación y ambiente limpio, de
manera que no influencien.
5. Conocer cómo se debe manejar al individuo para
procedimientos como inyecciones, anestesia y eutanasia.

En cuanto a la eutanasia, se ha establecido que los individuos solo

pueden ser intervenidos quirúrgicamente una vez, y posteriormente
deben ser sometidos a eutanasia (Rodríguez Yunta, 2007).

En contra
A pesar de que los ratones comparten el 97 % del ADN, sistemas de
órganos y fisiología con los humanos, ambas especies difieren con la
morfología, reproducción, tasas metabólicas, tamaño, etc.,
provocando cambios sustanciales a la hora de realizar ensayos clínicos
y desarrollar fármacos en la terapia de enfermedades humanas
(Demetrius, 2005). De acuerdo, con la doctora Azra Raza, oncóloga y
directora del Centro MDS de la Universidad de Columbia, la razón por
la cual el 90% de los medicamentos no funcionan en el tratamiento del
cáncer, tal como se esperaría, se debe en gran medida a los modelos
artificiales en ratones, ya que lo que se ve en ratones no se va a ver
necesariamente en humanos. Esto representa una verdadera
desventaja al momento de analizar específicamente el trastorno de un
paciente, su perfil de expresión y sus rasgos genéticos, por lo cual
destaca la importancia de estudiar directamente las células cancerosas
humanas y no, las de ratones ya que sencillamente los ratones no son
humanos (Raza. A, 2015).

Entre otros estudios, que corroboran la ineficiencia del modelo en

ratones fue la utilización de éstos en la experimentación de 100
compuestos que han sido probados como fármacos candidatos para el
tratamiento de enfermedades degenerativas. La mayoría de ellos
habían sido exitosamente comprobados en ratones pero que
finalmente fracasaron en ensayos humanos. Esto produjo resultados
preclínicos irreproducibles que condujeron a una pérdida masiva de
tiempo, dinero y sobretodo ralentizaron la investigación (Check,
2014). Es por ello, la necesidad de que los investigadores empleen
modelos estadísticos para guiar el diseño del estudio y que
comprendan mejor cómo los modelos de ratón corresponden a la
enfermedad humana. Sin embargo, trabajar para descubrir qué tan
relevantes son los modelos animales para las enfermedades humanas,
es costoso y poco satisfactorio para los investigadores y sus equipos;
por los que es indispensable colaboraciones financieras por entidades
público-privadas (Check, 2014; Warren et al., 2015).

En conclusión, el emplear un organismo modelo como el ratón

favorece a la ciencia hasta cierto punto, la problemática reside en que
al obtener buenos resultados en las pruebas preclínicas los
investigadores pueden verse obligados a obviar ciertos factores éticos
tanto en la investigación y entrega de resultados con el fin de justificar
el costo del proyecto.

Bibliografía

Berns, A., van der Lugt, N., Alkema, M., van Lohuizen, M., Domen, J.,
Acton, D., … Jonkers, J. (1994). Mouse model systems to study
multistep tumorigenesis. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 59,
435–447. Retrieved from
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7587098
Cao, T., Longley, M. a, Wang, X. J., & Roop, D. R. (2001). An inducible
mouse model for epidermolysis bullosa simplex: implications for
gene therapy. The Journal of Cell Biology, 152(3), 651–6.
Retrieved from
 http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=219
5993&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
Check, E. (2014). Misleading mouse studies waste medical resources.
Crosby, M. (2016). Análisis crítico de la regulación medicamentos
biológicos en el contexto colombiano con referencia a la
normatividad internacional y propuesta de una guía general de
evaluación. Universidad Nacional de Colombia.
D’Mello, S. A. N., Finlay, G. J., Baguley, B. C., & Askarian-Amiri, M. E.
(2016). Signaling pathways in melanogenesis. International
Journal of Molecular Sciences, 17(7), 1–18.
https://doi.org/10.3390/ijms17071144
Dingermann, T. (2008). Recombinant therapeutic proteins:
Production platforms and challenges. Biotechnology Journal, 3(1),
90–97. https://doi.org/10.1002/biot.200700214
Goldberg, A. M., Zurlo, J., Rudacille, D., Editors, S., Butz, E., Hanson,
R. B., … Taubes, G. (2007). The Three Rs and Biomedical
Research, 272(5267), 6–7.
Haston, C. K., Corey, M., & Tsui, L.-C. (2002). Mapping of genetic
factors influencing the weight of cystic fibrosis knockout mice.
Mammalian Genome : Official Journal of the International
Mammalian Genome Society, 13(11), 614–8.
https://doi.org/10.1007/s00335-002-2195-2
Kang, H.-N., Xu, M., Rodríguez, V. P., Mefed, K., Hanada, K., Ahn, K.-
S., … Knezevic, I. (2015). Review of the current use and
evaluation of cell substrates for producing biologicals in selected
countries. Biologicals, 43(3), 153–157.
https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2015.01.004
Knowles, L. (2015). Of mice and men: patenting the oncomouse.
Science, 349(6243), 21–23.
https://doi.org/10.1126/science.349.6243.21
Kozak, R. W., Durfor, C. N., & Scribner, C. L. (1992). Regulatory
considerations when developing biological products. In Vitro,
203–210.
Raza. A. (2015). Mice are not men.
Rodríguez Yunta, E. (2007). Ética de la investigación en modelos
animales de enfermedades humanas. Acta Bioethica, 13(1), 25–40.
https://doi.org/10.4067/s1726-569x2007000100004
Thon, R., Lassen, J., Kornerup, A., Jegstrup, I., & Ritskes-Hoitinga, M.
(2002). Welfare evaluation of genetically modified mice - An
inventory study of reports to the Danish Animal Experiments
Inspectorate. Scandinavian Journal Laboratory Animals Science,
29(1), 45–53.
Warren, H. S., Tompkins, R. G., Moldawer, L. L., Seok, J., Xu, W.,
Mindrinos, M. N., … Davis, R. W. (2015). Mice are not men.
Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(4), E345–
E345. https://doi.org/10.1073/pnas.1414857111
Zoon, K. (2002). Challenges for the 21st Century. In Science and the
Regulation of Biological Products From a Rich History to a
Challenging Future. Silver Spring: Food and Drug Administration.
Retrieved from
https://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/History/FOrgsHisto
ry/ucm064408.htm#Challengesforthe21stCentury