Clase 3.

Hormonas Gastrointestinales, Secreción Gástrica y factores protectores de la mucosa

La primera hormona descubierta fue la secretina (sintetizada por células S en duodeno) en el año
1900.Descubierta por estudiantes de medicina, los que mediante un experimento prepararon un
homogeneizado de mucosa intestinal del duodeno e inocularon a un animal y la respuesta fue que
estimulaba la secreción pancreática de bicarbonato, también se descubrió la existencia del sistema
endocrino ya que esta hormona para llegar al páncreas viaja a través de la sangre. La hormona
recibe el nombre de secretina, ya que estimula la secreción de agua y rica en bicarbonato del
páncreas. Luego la gastrina, la cual es producida por las células G del antro del estómago, la
colecistoquinina (CCK), las incretinas.

En la clase pasada, dividimos al estómago funcionalmente según su motilidad en proximal y distal,

ahora se verá la clasificación funcional secretora. Presenta dos zonas: la zona oxíntica o fúndica, la
cual corresponde a fondo y parte del cuerpo, hay presencia de células parietales, producen HCL y
factor intrínseco (absorción de vit. B12, si hay ausencia de factor intrínseco se produce anemia),
corresponde a un 80%-90% y la zona antral, que corresponde a la parte distal o del antro o
pilórica, es más pequeña de un 10% a 20 %, aquí encontramos las células G que secretan la
gastrina, hormona importante en la secreción de ácido clorhídrico (HCL), esta hormona se vierte a
la sangre y actúa de manera endocrina en la zona oxíntica estimulando la producción de ácido.
Las principales hormonas y reguladores que se verán son la gastrina, somatostatina e histamina. La
gastrina tiene dos moléculas, la pequeña gastrina que se produce en el estómago y presenta 17 aa
y la de 34 aa que se produce en el bulbo del duodeno, la importante es la de 17 aa (su fragmento
activo es del aminoácido (aa) 14 al 17 y es la estimulará a la zona oxíntica .Las acciones de la
gastrina son: estimula la secreción de HCl,estimula la motilidad antral, por lo tanto el vaciamiento
de los sólidos ,es trófica para la mucosa gástrica, cuando aumenta la gastrina, se produce
hiperplasia e hipertrofia de la mucosa.

La otra hormona es la somatostatina (SS) la cual tiene acción paracrina y es un péptido que
presenta dos formas de 14 y 22 aa, se sintetiza en el estómago y en la primera porción del
duodeno. La estimulación de producción de SS es realizada por el nervio vago (X), actúa
directamente sobre las células y el pH ácido. La SS es conocida como la hormona inhibidora por
excelencia, la cual fue estudiada en endocrino, inhibe la secreción de ácido, inhibe la secreción de
gastrina,de histamina, disminuye la motilidad del estómago y retarda el vaciamiento tanto de
líquidos como de sólidos.
Entonces ahora se verán detalles de hormonas del antro o de la zona pilórica: La gastrina que se
producen en las células G y la somatostatina que se produce en las células D. Las células G
presentan prolongaciones hacia el lumen, de manera que reciben información de lo que está
llegando, por lo que pueden ser estimuladas por componentes de alimentos como aminoácidos,
principalmente la fenilalanina estimulada por calcio y etanol. La somatostatina es estimulada
principalmente por la llegada del ácido (en apical de la célula D) a la zona antral y la SS inhibe a la
gastrina.

Por el lado baso lateral la información llega por nervio vago (X) que estimula la secreción de SS, a
través de acetilcolina (ach) y el nervio vago a su vez sinapta con otras neuronas en los plexos y
secretan un factor liberador de gastrina (GRP).Por lo que el nervio vago no actúa directo sino a
través de las GRP que se secreta en los plexos y esta estimula la secreción de gastrina. La gastrina
es liberada a la circulación y actúa en la zona oxíntica. Cuando hay prolongaciones hacia el lumen
se llaman células abiertas y si no poseen prolongaciones son células cerradas.
La histamina se produce en la zona oxíntica y también tiene un mecanismo paracrino, las células
que la producen son células enterocromafines o enterocromaffin like cells (ECL).las ECL son
estimuladas por gastrina principalmente y por el nervio vago a través de la acetilcolina e inhibidas
por somatostatina. La acción de la histamina es estimular la secreción de ácido por la célula
parietal.
Las prostaglandinas, que también están presentes en la zona oxíntica, presentan acción paracrina
y autocrina, hay dos prostaglandinas importantes, las E2 y las I2 o prostaciclina, su función es
inhibir la secreción de ácido y estimula la producción de mucus y bicarbonato, de tal manera que
son muy importantes para proteger la mucosa gástrica del daño producido por el HCL, ya que el
pH del estómago es 1, por lo tanto deben haber secreciones protectoras de la mucosa. La
prostaglandina I2 es vasodilatadora, por lo que aumenta el flujo y esto favorece a la protección.

Hormonas Intestinales

La gastrina que es secretada por el bulbo duodenal y la Colecistoquinina (CCK).La CCK se produce
en duodeno y yeyuno y presenta 33 aa, de los cuales el fragmento activo es desde el 27 al 33 y
presenta del 29 al 33 aa, aminoácidos idénticos al de gastrina, de tal manera que hay un receptor
llamado CCK (A y B),porque la CCK también se produce en el SNC,que tiene un efecto de inhibición
del apetito, el CCK B (brain) toma este nombre, porque es en el cerebro en la primera parte en que
se descubrió. Las dos hormonas se pueden unir al mismo receptor pero la CCK tiene más afinidad
con el receptor CCK A y la gastrina por el CCKB. La CCK es secretada por las células I del epitelio
intestinal y es estimulada por aminoácidos, ac.grasos y también por el vago.Hay factores que
regulan la secreción de CCK, como el péptido liberador de CCK (CCK-RP), que es producido en las
mismas Células intestinales y el páncreas produce otro péptido llamado péptido monitor (estimula
la secreción de CCK) y es inhibidos por la tripsina, que digiere los péptidos y producen un
mecanismo de control, para que en un momento dado se dejen de secretar estos péptidos y para
que no se inhiban totalmente durante la digestión ,pero tampoco ejerzan su efecto, durante la
digestión al ingerir proteínas y degradarse originan aminoácidos, por lo que si aumento los aa de
la dieta, la tripsina actuará sobre ellos e impide que se degraden los estimulantes, pero una vez
que se acaben por el término de la digestión y absorción de los aa, ahí actuará sobre los péptidos y
regulará la producción.

La CCK tiene muchas acciones importantes, estimula la secreción pancreática (páncreas exocrino,
acinos pancreáticos) de enzimas (lipasa y amilasa pancreáticas y enzimas proteolíticas) durante los
periodos digestivos, inhibidor del apetito en el SNC, inhibe la secreción gástrica y la motilidad,
contrae la vesícula biliar y permite que en periodos digestivos llegue la bilis al intestino y relaja el
esfínter de Oddi, porque el esfínter de Oddi en ayunas está contraído y relaja el EEI.
La secretina pertenece a la familia del glucagón, presenta 27 aa de los cuales hay varios que son
idénticos a glucagón y otros idénticos a GIP.La secretina es producida en la primera parte del
duodeno por células S, la producción de Secretina es estimulada por la llegada del quimo ácido
(estimulante principal: protones o pH muy ácidos, menores a 4) el cual tiene pH menor a 4 y
produce la liberación de secretina. Como estímulos secundarios están los ac.grasos y sales biliares.

Las acciones de la secretina son estimular la secreción pancreática rica en Agua y bicarbonato
(buffer o tampón del ácido y mantiene un pH adecuado), también estimula a nivel del sistema
biliar la secreción biliar en los colangiocitos (rica en agua y bicarbonato), inhibe a la gastrina e
inhibe la secreción de ácidos por vía endocrina y disminuye motilidad del estómago y vaciamiento
gástrico tanto de sólidos como de líquidos.

El GIP antiguamente se llamaba péptido inhibidor gástrico, pero después se descubrió que
estimula la secreción de insulina por lo que se pasó a llamar péptido insulinotrópico dependiente
de glucosa, se produce en duodeno yeyuno e íleon .El GIP es estimulado por glucosa, aa y
ac.grasos.

La acción de las GIP es estimular la secreción de insulina en células beta e inhibe la secreción de
ácido como la motilidad del estómago, por lo tanto, disminuye el vaciamiento gástrico de sólidos y
líquidos.
Secreción Gástrica

Si se observa la mucosa gástrica, se pueden ver estructuras o cavidades llamas criptas o foveolas
(aprox. 20.000/ cm2).Estas criptas reciben la secreción de 3 a 7 glándulas, esta secreción es mixta,
ya que hay muchos tipos de células participando y las criptas permiten que la secreción salga a la
mucosa.
Dentro de las células encontramos las células mucosas superficiales, que se encuentran en la
región superior de la glándula y secretan bicarbonato y mucus insoluble, luego en los cuellos
glandulares se ubican las células mucosas del cuello, que también producen bicarbonato y mucus
soluble. En el cuerpo o fondo de las glándulas encontramos células parietales las cuales producen
HCL y factor intrínseco (absorción de vit.B12), son células abiertas y liberan el ácido hacia el lumen
de la glándula. También existen las células endocrinas como las células G que producen la Gastrina
y liberan su secreción hacia la sangre.

Las células principales se ubican en el fondo o cuerpo de las glándulas y producen Pepsinógeno.En
el cuello, encontramos células regenerativas, ya que este órgano va regenerando diariamente sus
células y en la zona oxíntica encontramos células que producen histamina, llamadas
enterocromafines o enterocromaffin like (ECL), las cuales son paracrinas y células D que producen
Somatostatina, que son de acción paracrina. A modo de resumen en la zona oxíntica
encontramos: células mucosas superficiales, células mucosas del cuello, células regenerativas,
células parietales y principales, células D que producen SS y células enterocromafines o ECL.
Las células parietales u oxíntecas tienen las siguientes características, presentan estructuras
llamadas canalículos intracelulares, porque no están hacia la superficie, se encuentra un aparato
de Golgi abundante en mitocondrias, que indica su alta capacidad secretora y también presenta
unas estructuras llamadas túbulo vesículas, las cuales presentan bombas de protones, porque esta
célula se caracteriza por secretar protones a través de la bomba H+/ K+, sale un protón hacia el
lumen e ingresa un potasio. En estado de reposo, todas las bombas están en citosol, en túbulo
vesículas, se encuentran inactivas. En el momento que se activan las células, debido a factores que
la estimulan. Si se observa en la imagen, hay una gran cantidad de mitocondrias las que indican su
alta capacidad de síntesis proteica y transporte. Los canalículos se fusionan con las túbulo
vesículas y migran hacia el lumen. Al llegar al lumen, se activan y comienzan a funcionar las
bombas.
La secreción gástrica está compuesta por protones, los cuales a medida que se estimula a la célula
van aumentando, al igual que la secreción de cloruro (Cl-) y disminuye la de sodio, ya que el sodio
será reabsorbido/intercambiado y hay un aumento leve de potasio, ya que el potasio sale hacia el
lumen y reingresa a la célula a través de la bomba. Además de presentar todo estos iones,
presenta Pepsina, que es producida por la activación del pepsinógeno por el contacto con el medio
ácido, también hay lactoferrinas, de acción bactericida, inmunoglobulinas.
Mecanismo de Secreción gástrica

La secreción de ácido es estimulada por la gastrina, histamina y acetilcolina (ach) las cuales actúan
sobre las células parietales. Cuando se ingieren alimentos se estimula la producción de gastrina
por acción del vago, se estimula la secreción de histamina mediada por vago principalmente y la
secreción de acetilcolina y eso activa todos los mecanismos para que se produzca la secreción de
ácido. Se insertan los canales de potasio y de cloruro. El protón proviene de la hidratación del CO2,
que proviene del metabolismo, luego esto se disocia dando origen a un protón y a bicarbonato. El
protón es transportado por la bomba H+/K+ ATPasa hacia el lumen e ingresa el K+ a la célula. Por
otra parte el bicarbonato producido se intercambia con el Cl-, el bicarbonato es absorbido hacia
la circulación y el cloruro ingresa al citosol de la célula.

En el lado izquierdo de la imagen que la célula está en reposo, por esto en el lumen no están
insertas la bomba de H+/K+ ATPasa, pero si hay presencia en baso lateral de los intercambiadores,
canales de cloruro y bombas NA+/K+ ATPasa .Las bombas de protones se encuentran en las
túbulo vesículas. Cuando se activa la célula, las bombas se insertan en la membrana. Al igual que
canales de potasio, permitiendo la formación y secreción de HCl.
Fases de la Secreción Gástrica

La Secreción Gástrica presenta 3 fases:

I. Fase Cefálica: Es cuando el organismo sabe que estamos prontos a ingerir alimentos.
Esta fase es estimulada por los órganos de los sentidos, visión, gusto, olfato, audición,
también se ha visto que al probar la comida y hay varios experimentos que lo avalan
.Estos produce la estimulación de secreción de ácido. La vía principal de estimulación
es realizada por el nervio vago, estimulando directamente a la célula parietal,
mediante el receptor M3 muscarínico. El vago, a su vez estimula a la gastrina, la cual
estimula a las células parietales mediante el receptor CCK y estas producen más ácido.
El porcentaje secretado es alrededor de un 30%.

II. Fase Gástrica: Ocurre cuando el alimento o bolo alimenticio llega al estómago y hace
contacto con la mucosa, corresponde a un 60%.Los estímulos son el nervio vago y la
secreción de gastrina por la llegada de los alimentos y la distensión gástrica (esto
estimula en los plexos las neuronas que secretan ach), son reflejos locales.

III. Fase Intestinal: Una vez realizada la digestión a nivel estomacal y el quimo ácido pasa
al intestino, la secreción de ácido va a disminuir. A nivel intestinal hay mecanismos
inhibitorios principalmente, a pesar de que hay gastrina en el duodeno, su efecto es
minimizado por los otros factores. Cuando llegan los lípidos y carbohidratos a nivel del
duodeno, se secretan 3 hormonas: CCK, GIP y Secretina. Estas hormonas vía
circulación van a inhibir la secreción de ácido, inhiben la peristalsis y la producción de
Pepsina. Además de las hormonas inhibidoras, hay reflejos enterogástricos, que
actúan inhibiendo tanto la motilidad como la secreción de ácido.
En esta imagen se muestran los agonistas y antagonistas que participan en la regulación de la
secreción de HCl. La ach, secretada por nervio vago, actúa directamente activando el receptor
muscarínico M3, inactiva a la PLC, lo que permite el aumento de Ca+2 a través de la fosfokinasa
C.Este aumento de Ca+2 permite movilizar los canales de H+/K+ ATPasa, los cuales se insertan en
la parte apical, que dan hacia el lumen. La gastrina actúa a nivel del receptor CCKB, esto es
contradictorio, porque al actuar a nivel de este receptor, no hay tanta secreción de ácido, su
acción importante es producir la liberación de histamina, ya que la gastrina tiene receptores a
nivel de las células enterocromafines (ECL),las cuales producen liberación de histamina. La
histamina, es otro factor estimulante, la cual se une a receptor H2 de la célula parietal, este
receptor esta acoplado a proteína Gs, la cual estimula a la adenil ciclasa, aumenta el AMPc, el cual
activa a la PKA, a cual va a fosforilar a los canales que se insertan en la membrana (canales de Cl- y
K+).La SS actúa a través de receptor acoplado a proteína Gi,la cual inhibe a la adenil ciclasa, por lo
que inhibe la producción de AMPc. Las prostaglandinas también tienen receptor acoplado a
proteína Gi.

Hay otros factores de crecimiento (EGF y TGF- alfa) que mantienen la función de la célula parietal,
los cuales no influyen directamente en la secreción de ácido, pero mantienen la integridad de la
célula.
La célula parietal oxintica que es la que produce el acido, las células ECL que producen histamina y
las células D que produce SS,estos son los protagonistas más importantes de la zona oxíntica. Las
células ECL y D no presentan prolongaciones hacia el lumen,son células cerradas,no van a ser
estimuladas por el contenido luminal.La célula parietal es estimulada por el n.vago por medio del
receptor muscarínico M3,por la gastrina por medio del receptor CCK y la histamina a través del
receptor H2,acoplado a Gs que produce aumento de AMPc.A su vez, las ECL son estimuladas por
ach e inhibida por la SS.En este caso, a diferencia de lo que ocurre en la zona antral, el n.vago
inhibe a la somatostatina (SS),en cambio,en zona antral el n.vago estimula a la SS.Esto ocurre
debido a que en periodo digestivo,debe haber una adecuada secreción de ácido.

El n. vago estimula a la célula D (zona antral),a que secrete SS,la cual inhibe a la célula G ,por lo
tanto no hay secreción de gastrina.El mecanismo más importante es el del HCl liberado en la
zona oxíntica,el cual al llegar a la zona antral estimula a secreción de SS,de tal manera que esto
regula los niveles de gastrina y de histamina (indirectamente, ya que la gastrina estimula a la
histamina).Este mecanismo es muy importantes y es mediante feed-back.
El ácido en exceso es perjudicial para el organismo,ya que produce úlceras a distintos niveles del
tracto digestivo.Antiguamente, se realizaban vagotomías troncales,pero esto ocasionaba diversos
problemas como pérdida del reflejo de acomodación (aumentando la presión intragástrica y
acelerando el vaciamiento gástrico de líquidos y el vaciamiento de sólidos se retarda).La atropina
es un antagonista del receptor M3,se une al receptor y bloquea la acción de la ach producida por
el n.vago a este nivel.Luego, se comenzaron a utilizar bloqueadores de receptor H2 (histamina a
nivel de las células parietales), lo cual impide que actúe la histamina.Entre los bloqueadores estan
la cimetidina,raditinina,famotidina,los cuales son muy populares,estos inhiben la producción de
ácido,la cual era estimulada por la secreción de histamina.Pero,hace 15 años atrás aprox, se
descubrió el Omeprazol,luego salió un análogo que es el Lanzoprezol y el dexomeprazol, los cuales
son bloqueadores irreversibles de la bomba H+/K+ ATPasa,ya que se unen en forma covalente y
esto permite la disminución de la secreción de ácido.Presentan una cápsula que permite que no se
degrade a nivel del estómago, permite que se degrada a nivel intestinal esto hace que ingrese a la
circulación,entra a la célula y sale hacia en canalículo,a este nivel se une a las bombas de H+/K+
ATPasa y una vez en el lumen,debido al pH ácido se protona y no puede volver a ingresar.El
omeprazol se demora apróx. 3 días en inhibir las bombas,contrario a lo que piensa el común de las
personas, que se automedican,pensando que hará efecto inmediato.Por el contrario, las
cimetidinas y otros bloqueadores de H2,son de acción inmediata.
Factores protectores de la mucosa de la acción del ácido

Hay factores que estan fuera del epitelio llamado pre-epiteliales, como el mucus insoluble , el
bicarbonato y fosfolipidos activos de superficie, secretados por las células de la mucosa
superficiales (según la profe el bicarbonato lo secretan otras células).El mucus es un mecanismo
físico, el cual recubre la superficie del epitelio y presenta cargas positivas,las cuales producen
repulsión de los protones (H+).Se hicieron estudios en los cuales se midieron el pH del mucus y se
vieron que existe una gradiente de pH, ya que en el lumen hay pH 2 y cerca del epitelio hay Ph7.

Los factores epiteliales están dado principalmente por las células epiteliales, debido a que están
muy unidas mediante tigh junctions,impidiendo que protones pasen,otro factor importantes es la
capacidad de regeneración o restitución del epitelio,lo que permite que diariamente el epitelio
sufra un recambio de sus células, los facotres de crecimiento,que permiten el correcto
funcionamiento de las células y las prostaglandinas,las cuales estimulan la producción de
mucus,estimulan la formación de la capa de fosfolipidos activos de superficie,estimulan la
proliferación y las prostsglandinas E2 inhiben la secreción de ácido directamente y la I2 o
postaciclina, tiene acción vasodilatadora,lo que permite un aumento del flujo, esto permite el
aumento de nutrientes,aumenta O2,hay aporte de bicarbonato de manera que los protones
puedan ser tamponados y además,alejados de la zona.

Los mecanismos subepiteliales son aumento del flujo sanguíneo,leucocitos y s.inmune.

En el caso de que pasen los protones,como por ejemplo en el caso de pacientes que consumen
exceso de AINEs (antiinflamatorios esteroideos)como la aspirina, inhibe a la vía COX (transforma
ácido araquidonico en prostaglandinas)y por ende disminuye la producción de las
prostaglandinas,produciendo debilitamiento de la mucosa.El ingreso de bilis al estómago rompe la
mucosa o el consumo de alcohol.
En la imagen se observa como se secreta el HCl a través de canales del lumen.Si es que ingresara el
ácido hay varios mecanismo de protección como el bicarbonato y se estimula a los mastocitos para
que secreten histamina,la cual permite vasodilatación y protección de la mucosa.Si es demasiado
el daño,entonces se generan otros factores como factores activadores de plaquetas o
tromboxanos,los cuales producen vasocontricción que puede producir una isquemia.
Otro mecanismo importante que se ha visto es la producción de NO,el cual aumenta la secreción
de mucus,reduce la adherencia de los neutrofilos (procesos inflamatorios),reducen la liberación de
citoquinas producidas por los macrófagos,es vasodilatador al igual que las prostaglandinas y
estimula a los fibroblastos,de manera que si hay daño en la mucosa se acelera la regeneración de
tejido.

Es importante que haya un balance entre los factores que protegen a la mucosa y los que
producen daño (alcohol, AINEs,E. Pilory,entre otros).La barrera y el vaciamiento también son
factores importantes en el balance de una correcta secreción,al igual que la integridad del tejido.

A modo de ejemplo el E.Pilory,bloquea la acción que tiene el ácido sobre la estimulación de

producción de SS,entonces.impide que se libere la secreción de SS y esto produce un aumento
descontrolado del HCl.