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Curso: Inmunología
Alumnas:
HUACHO - PERÚ
2017
INMUNODEFICIENCIA
Las inmunodeficiencias consisten en una disfunción del sistema inmunitario, que resulta en la aparición y
en la recidiva de infecciones con una frecuencia mayor de lo habitual, además de ser más graves y de mayor
duración.
Las inmunodeficiencias influyen en la capacidad del sistema inmunitario para defender al organismo
de la invasión o del ataque de células extrañas o anómalas (como bacterias, virus, hongos y células cancerosas).
La consecuencia puede ser la aparición de infecciones bacterianas, víricas o fúngicas poco habituales, o el
desarrollo de linfomas u otros tipos de cáncer.
Otro problema es que hasta el 25% de las personas con inmunodeficiencia también tienen un trastorno
autoinmunitario (como la trombocitopenia inmunitaria). En un trastorno autoinmunitario, el sistema
inmunitario ataca a los propios tejidos del organismo. A veces, el trastorno autoinmunitario se desarrolla antes
de que la inmunodeficiencia provoque síntomas.
Diagnóstico diferencial:
■ Diseminación hematógena de infecciones cutáneas.
■ Eccema sobre infectado.
4. Infecciones oportunistas, o curso inusualmente grave de las infecciones (virus, hongos)
Inmunodeficiencia combinada grave.
5. Infecciones recurrentes por el mismo germen, o infecciones graves por determinados gérmenes
• Neisserias recurrentes: complejo de ataque de membrana del complemento (deficiencia de factores C5 a C8).
• Neumococo (infecciones graves): defectos de señalización de los receptores de membrana TLR (TLR4:
mutaciones en IRAK4, Myd88, NEMO).
Micobacterias/salmonella: defecto del eje IFNg/IL12-23/receptores/STAT1.
• Candidiasis mucocutánea crónica: múltiples entidades (deficiencia de IL17, de IL12/23, Hiper IgE
autosómico dominante y recesivo, déficit de CRD9, además de casos de etiología no conocida).
• Virus de Epstein-Barr (EBV): síndrome linfoproliferativo ligado a X.
• Herpes virus (menigoencefalitis herpética): defectos de señalización de TLR (TLR3: mutaciones en
UNC93B1, TLR3 y TRAF)
6. Enfermedad autoinmune o inflamatoria crónica, linfoproliferación, defectos de la inflamación
• Enfermedades autoinmunes (citopenias, LES, endocrinopatías…): Inmunodeficiencia variable común
(IDVC), defecto de CD40 ligando (síndrome HiperIgM tipo I), síndrome linfoproliferativo autoinmune,
poliendocrinopatía autoinmune (APECED), inmunodisregulación poliendocrinopatía enteropatía ligado a X
(IPEX)
• Inflamación débil: caída de cordón retrasada, cicatrización lenta de heridas, fiebre escasa, marcadores de
inflamación ausentes: defectos de inmunidad innata (TLR4) y de adhesión leucocitaria.
• Fiebre recurrente: síndromes de fiebre periódica (enfermedades autoinflamatorias).
• Procesos linfoproliferativos (y otros cánceres): se asocian a varias ID (IDVC, enfermedad de Bruton,
síndrome de Wiskott Aldrich, ataxia-telangiectasia, IDCG). Puede ser forma de debut de enfermedad
linfoproliferativa ligada a X.
• Inflamación incontrolada: enfermedades por desregulación (hemofagocitosis).
7. Combinación típica de hallazgos clínicos (síndromes)
• Ataxia y Telangiectasias (ataxia-telangiectasia).
• Cardiopatía, fenotipo especial, hipocalcemia (síndrome de Di George).
• Eccema, trombocitopenia (síndrome de Wiskott-Aldrich).
• Caída tardía del cordón umbilical (defectos de moléculas de adhesión).
• Hay muchas otras combinaciones de hallazgos constitutivas de síndromes en los que la inmunodeficiencia
puede ser una manifestación importante .
8. Angioedema: déficit de C1 esterasa
Además, puede haber alteraciones analíticas o de imagen en exploraciones rutinarias, que en contextos
determinados pueden proporcionar una información muy valiosa sugestiva de alguna IDP
Gérmenes:
– Encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae, Moraxella) son típicos de los defectos de
anticuerpos y de la vía clásica de activación del complemento.
– Virus (incluyendo virus atenuados vacunales), hongos (muguet persistente por encima de un año) y
otros oportunistas se asocian a defectos celulares.
Reacciones a vacunas de gérmenes vivos (triple vírica, en casos determinados valorar polio oral o
tuberculosis, ya no empleadas en nuestro medio).
– Gérmenes específicos muy sugestivos de ID concretas (ver patrón 5).
– La localización atípica de los gérmenes es también un dato de alarma.
Edad: el lactante mayor y preescolar puede tener infecciones anuales de modo habitual, principalmente
de las vías respiratorias superiores, a lo que contribuyen la escolarización, hermanos mayores, la
exposición a tabaquismo… Las infecciones respiratorias son el problema más frecuente y se debe
conocer que la gran mayoría de las infecciones respiratorias de repetición son debidas a factores locales
o fenómenos alérgicos-hiperreactividad.
Crecimiento y desarrollo: se debe descartar la posibilidad de inmunodeficiencias secundarias (VIH,
cáncer, quimioterapia, inmunosupresores y corticoides).
Procesos autoinmunes: pueden preceder al inicio de una IDP: la púrpura trombocitopé- nica crónica
precede a la hipogammaglobulinemia el 63% de los casos de IDVC en que ambos procesos coinciden7
. La coincidencia de más de una enfermedad autoinmune en un paciente, o enfermedad autoinmune en
varios miembros de una familia son sospechosos.
Crecimiento y desarrollo.
Pruebas complementarias
Se deben solicitar de un modo secuencial, empezando por determinaciones sencillas, pero de gran
valor, interpretando los resultados cuidadosamente, y repitiendo (para confirmar resultados o porque
las alteraciones pueden aparecer en la evolución) o avanzando a medida que los resultados de las
exploraciones previas o la sospecha clínica lo indiquen
Nivel 1
Exploraciones básicas y generales:
• Hemograma con contaje manual de leucocitos y comprobación de cifras absolutas.
• Inmunoglobulinas (comparar con cifras normales para la edad y deseablemente el laboratorio). El
niño tiene cifras de inmunoglobulinas más bajas que el adulto
• Bioquímica (calcio, acido úrico, enzimas hepáticas…).
• Radiología/imagen (dirigidos).
• Determinar gérmenes causales (cultivos, PCR de virus, etc.). Las serologías NO sirven si hay déficit
de anticuerpos.
• Descartar inmunodeficiencia secundaria (VIH, CMV…).
• Determinaciones dirigidas a diagnóstico diferencial (FQ, malabsorción, reflujo gastroesofágico,
cuerpo extraño bronquial, problemas locales…).
Nivel 2
Si los resultados anteriores son anómalos, o si la clínica es sugestiva (a pesar de resultados normales), se
pueden dar tres situaciones:
• Alteración de la cifra de neutrófilos.
• Alteración de la cifra de inmunoglobulinas y/o infecciones respiratorias recurrentes.
• Retraso ponderal en lactante y/o infecciones por oportunistas o de gravedad excesiva y/o linfopenia.
Alteración de la cifra de neutrófilos
• Neutrófilos bajos repetir recuento para confirmar neutropenia, recuentos periódicos para descartar
neutropenia cíclica, descartar otras causas de neutropenia
Considerar neutropenia congénita grave (de origen genético, CMV congénito…) frente a neutropenia
autoinmune del lactante (mucho más frecuente, clínica leve, normalización de cifra de neutrófilos
durante los episodios infecciosos, tendencia a resolución antes de los 3-4 años).
• Neutrófilos muy elevados (>20 000/mm3 ): considerar déficit de adhesión leucocitaria (CD 18,
CD15s). Además, la morfología leucocitaria puede detectar algunos defectos de función fagocítica
(Chediak-Higashi).
Nivel 3
• Infecciones por gérmenes encapsulados significativas (frecuente, graves, mala respuesta a
tratamiento) con estudio de anticuerpos normal. Infecciones recurrentes o por serotipos raros de
Neisseriae: – Estudio del complemento (C3, C4, CH50) si no se realizó antes.
• Abscesos graves o recurrentes (si sospecha clínica fundada realizar junto a determinaciones de nivel
2): – Capacidad oxidativa del neutrófilo (citometría de flujo con dihidrorrodamina, nitroazul de
tetrazolio). Considerar otros defectos de fagocito (mieloperoxidasa, Hiper-IgE, déficit de adhesión
leucocitaria…).
• Linfopenia y/o linfocitos T alterados: – Estimulación de linfocitos con mitógenos (PHA si no se ha
realizado antes, ConA, PWM) o con antígenos vacunales (tétanos…). Poblaciones linfocitarias
(protocolo extenso, dirigido): cadena gamma común (CD132), CD40 ligando (CD154) en linfocitos T
estimulados/ CD40 en linfocitos B, HLA II (DR), HLA I (β2 microglobulina), TCR a/b y g/d,
CD45RA/45RO, CD18/11, CD15s…
• Infecciones graves por neumococo o herpes virus: – Investigación de vías de activación de TLR
(TLR4, o TLR3, TLR8, TLR9).
• Infección por micobacterias atípicas y Salmonella: – Investigación del eje IFNg/Il12-IL23.
• Candidiasis mucocutánea crónica: – Defectos de señalización de IL17.
• EBV y papilomavirus: estudio genético directamente: – Síndrome hemofagocítico: número y función
de NK, expresión de perforina.
• Considerar estudio anatomopatológico: biopsia (intestinal, ganglio, piel…), medula ósea.
Nivel 4
Estudios dirigidos según sospecha clínica o en protocolos de investigación:
• Cuantificación de otros factores del complemento y de actividad de las vías alternativa y de la
lectinas.
• Cultivos linfocitarios: – Medición de marcadores de activación (CD69 en CD3), de captación de
timidina H3+. – Estimulación con mitógenos (PWM, PMA/ionoCA), anticuerpos monoclonales (anti
CD3, anti CD28), antígenos. Adición de IL2 u otras citocinas. – Medición de marcadores de activación,
citocinas o inmunoglobulinas en sobrenadante.
• Determinación de citoquinas intracelulares (IL2, IFNg, IL4…).
• Proteínas (ZAP 70, Jak3, TAP1/2…).
• Estudios genéticos (btk, Rag1/2, IFNgR, ATM, WASP...): proporcionan la confirmación del
diagnóstico en muchos casos
Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen diverso origen y repercusiones clínicas.
Inmunodeficiencia a atribuible a la pérdida de anticuerpos y/o linfocitos, por causas extrínsecas,
generalmente como consecuencia de enfermedades víricas, malnutrición, fármacos, radioterapia, trastornos
hematológicos, etc.
Clasificación:
Los de menor gravedad: son los de anergia inmunológica que suelen ocurrir después de las enfermedades
infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son transitorias y revierten espontáneamente debido a la
gran capacidad del sistema inmune.
De mayor gravedad: es la inmunodeficiencia que acompaña al cáncer, su intensidad aumenta aun como
consecuencia de los tratamientos a los que son sometidos estos pacientes.
Una tercera categoría de inmunodeficiencias secundarias:
Corresponden a una serie de condiciones iatrogénicas derivadas del tratamiento con agentes
inmunosupresores. Los individuos afectados son principalmente pacientes receptores de trasplantes de
órganos y aquellos que padecen alergias o enfermedades autoinmunitarias. Los agentes inmunosupresores
más utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la globulina anti linfocítica y como se ha dicho, las
drogas y la irradiación utilizadas en el tratamiento del cáncer. Estos agentes producen distintos efectos sobre
el sistema inmune los que se manifiestan finalmente como una deficiencia en la respuesta humoral y/o
celular, aumentando la susceptibilidad del paciente a padecer enfermedades infecciosas.
Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupación en la actualidad es el SIDA o
síndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carácter epidémico y curso clínico fatal. Esta enfermedad
surgió alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante en morbimortalidad hasta constituir un serio
problema que afecta a toda la población mundial. El SIDA es provocado por el virus de inmunodeficiencia
humana VIH, también denominado virus linfotropo de células t humanas tipo III HTLV-III, identificado en
la molécula CD4 presente en la membrana de linfocitos TCD4+ cooperadores y en células presentadoras de
antígeno.
El virus VIH que contiene dos hebras de RNA genómico, ingresa a los linfocitos y células presentadoras de
antígeno uniéndose al marcador CD4 a través de su proteína de superficie gp 120. Luego, en el citoplasma,
se produce la trascripción de su genoma a DNA mediante la enzima viral trancriptasa reversa. Estas hebras
complementarias se incorporan al genoma celular en calidad de provirus DNA. La replicación de este
material genético se traduce en la generación de nuevos virus que abandonaran la célula para continuar su
actividad infectiva.
La presencia del virus en el plasma, en células circulantes y en los tejidos presenta variaciones de acuerdo
con la etapa de la enfermedad en que se encuentra el paciente.
La historia natural del SIDA comprende básicamente tres periodos sucesivos:
Etapa primaria. Es asintomática en mas del 50% de los pacientes. Cuando se manifiesta, lo hace con
síntomas similares a aquellos de la mononucleosis aguda (fiebre e hiperplasia de ganglios linfáticos). En
ellos se observa una disminución transitoria del recuento de linfocitos TCD4+ concomitante con un aumento
de la cantidad de células circulantes infectadas por el virus y en la viremia. Durante este periodo, que suele
ser de tres meses, se produce además un aumento progresivo en el recuento de linfocitos TCD8+.
Etapa de latencia clínica. Es de 1 a 15 años de duración en la cual los pacientes no presentan sintomatología
relacionada con VIH. Sin embargo, durante este periodo, existe una activa producción de partículas virales,
especialmente en linfocitos TCD4+ ubicados en ganglios linfáticos. Se observa una disminución leve pero
progresiva en el recuento de linfocitos TCD4+ circulantes, especialmente a expensas de la población con
fenotipo Th1. la población TCD8+ mantiene el nivel alcanzado en la etapa anterior, o sea es 1.5 a 2 veces
mayor que en individuos normales.
Etapa clínica. Se inicia con los típicos síntomas de la enfermedad, esto es, diarreas prolongadas, fiebre,
pérdida de peso, infecciones oportunistas y desarrollo de neoplasias malignas. Este periodo tiene una
duración de 1 a 4 años y termina con la muerte del paciente. Los principales cambios que afectan a células
del sistema inmune incluyen un aumento progresivo en la viremia y en la cantidad de células infectadas con
el virus tanto en la circulación como en el tejido linfoide. el recuento de linfocitos TCD4+ y TCD8+ muestra
una fuerte disminución, presentando estos últimos una incapacidad citolítica. en pacientes terminales todas
las sub-poblaciones linfocitarias están reducidas, aun cuando la producción de anticuerpos puede estar
aumentada. Los mecanismos patogénicos que subyacen a los cambios descritos son en parte desconocidos y
objeto de intensa investigación en la actualidad.
En resumen , las alteraciones de los diversos componentes de la respuesta inmune incluyen principalmente.
1) en monolitos y macrófagos se produce una disminución en la respuesta a factores quimiotacticos, una
menor capacidad paraciticida y una disminución en la expresión de moléculas codificadas por el MHC.
2) Los linfocitos TCD4 efectores presentan disminución en su respuesta a antígenos solubles, una menor
producción de linfoquinas, una incapacidad de respuesta en cultivo mixto de linfocitos y de expansión
clonal.
3) Los linfocitos TCD8 citotóxicos presentan una disminución en su función y en su capacidad proliferativa.
4) Las células NK tienen una menor actividad antitumoral y antiviral.
5) Los linfocitos B presentan una menor capacidad de respuesta nuevos antígenos. además, sufren activación
y diferenciación policlonal espontánea y generación de anticuerpos.
Finalmente la función reguladora de los linfocitos TCD4+ esta francamente dañada.
LINFOPENIA B. Ocurre cuando el recuento de células de linfocitos B es bajo, pero el recuento del resto de
células es normal. Con este tipo de linfopenia, el sistema inmunológico no puede luchar adecuadamente de
antígenos debido a los linfocitos B son los responsables de la producción de anticuerpos. Esta variación es a
menudo causada por medicamentos que suprimen el sistema inmune.
LINFOPENIA T. Una disminución de los linfocitos T, llamada linfopenia T, puede ser causa de muchos
problemas. Se produce cuando el recuento de éstas células cae por debajo de 20% del recuento total de
linfocitos y no hay trastornos de inmunodeficiencia. Los recuentos bajos de linfocitos T dejan a las personas
propensas a desarrollar neumonía , Cryptococcus, y otras infecciones.
● Los trastornos hereditarios por inmunodeficiencia que afectan los linfocitos B abarcan:
Sindrome De Chediak-higashi
➢ Caracteristicas Generales
• Enfermedad autosomica recesiva, localizada en el gen denominado LYST, este codifica una proteina
que regula el transporte de lisosomas mediado por microtubulos. Esto explica ala inhibición en la
degranulación de los leucocitos
• Cromosoma afectado: 1q42-q44
• Trastorno de disfunción celular, caracterizado por incremento de la fusión de granulos citoplasmaticos.
• Infecciones recurrentes, causadas por deficiencias en quimiotaxis de los neutrofilos, en la
desgranulación y en la actividad bactericida.
Enfermedad Granulomatosa Cronica
Trastorno genético en el cual los neutrofilos y monocitos ingieren pero no destruyen los microorganismos
catalasa positivos debido a una incapacidad para generar metabolitos del oxigeno antimicrobiano. Es una
enfermedad causada por mutaciones que afectan uno de los genes que codifican para un componente de la
nicotinamida adenina dinucleotido fosfato. (NADPH).
➢ Caracteristicas Generales
• Trastorno ligado al X (65%) o autosomica recesiva (35%).
• Todos los pacientes son susceptibles a infecciones causadas por microorganismos patógenos y no
patógenos
• Susceptibilidad a infección por microbios catalasa-positivos como Staphylococcus aureus y
microorganismos de virulencia baja como Staphylococcus epidermidis.
➢ Patogenia
• La NADPH es una enzima que genera peroxido de hidrogeno, superóxido y otros microbicidas con
oxígeno reactivo; está constituida por dos proteinas de la membrana plasmática y dos proteinas
citosolicas. Cada proteina es codificada por un gen diferente, lo cual hace que el sólo hecho de que
haya una subunidad proteica afectada, altere toda la enzima.
• Cuando existe una subunidad afectada, la enzima no es capaz de producir peroxido de hidrógeno, y
por tanto no puede destruir lo microorganismos aunque la célula fagocitica ya lo tenga en el fagosoma.
DEFICIENCIAS DEL SISTEMA COMPLEMENTO
Las deficiencias de los componentes de este sistema forman un conjunto de enfermedades congénitas con
una frecuencia relativamente baja (2%) y aparecen en distintas edades.
Los trastornos presentes en muchas de las proteínas del complemento, generalmente son atribuibles a
genes mutados espontáneamente o heredados, que pueden dar lugar a patrones anormales de la activación
del complemento.
Las deficiencias de las vías de activación del sistema de complemento se clasifican en:
❖ Transtornos Primários del Sistema Complemento
La mayor parte de los transtornos primários del SC, son transmitidas como trazos autosomicos recesivos
y pueden involucrar uno o mas componentes del complemento.
❖ Transtornos Secundários del Sistema Complemento
Los transtornos secundários del SC, ocurren en personas con el sistema del complemento funcionalmente
normal, debido a una rápida ativacion y renovacion de los componentes del complemento, o por la sintesis
diminuída del componentes.