Reparación y regeneración de heridas: mecanismos,

señalización y traducción
ABSTRACTO
Los mecanismos celulares y moleculares que sustentan la reparación tisular y su incapacidad
para cicatrizar aún son poco conocidos, y las terapias actuales son limitadas. La mala
cicatrización de heridas después de un trauma, cirugía, enfermedad aguda o enfermedad
crónica afecta a millones de personas en todo el mundo cada año y es consecuencia de
elementos mal regulados de la respuesta de reparación del tejido sano, incluida la inflamación,
la angiogénesis, la deposición matricial y el reclutamiento celular. El fracaso de uno o varios de
estos procesos celulares generalmente está relacionado con una condición clínica subyacente,
como enfermedad vascular, diabetes o envejecimiento, que a menudo se asocian con patologías
curativas. La búsqueda de estrategias clínicas que puedan mejorar los mecanismos naturales de
reparación del cuerpo deberá basarse en una comprensión profunda de la biología básica de la
reparación y la regeneración. En esta revisión, destacamos conceptos emergentes en
regeneración y reparación de tejidos, y brindamos algunas perspectivas sobre cómo traducir el
conocimiento actual en enfoques clínicos viables para tratar pacientes con patologías de
curación de heridas.

INTRODUCCIÓN
La lesión traumática es la principal causa de mortalidad en Europa y los Estados Unidos. Además
del trauma, millones de heridas quirúrgicas se crean anualmente en el curso de la atención
médica de rutina en los Estados Unidos y Europa. Facilitar la curación de estas lesiones
involuntarias y deliberadas y minimizar el impacto estético en el paciente y la restauración
máxima de la función del tejido sigue siendo una preocupación central de la atención
clínica. Aunque las lesiones menores en individuos sanos generalmente sanan bien, las lesiones
más grandes o la presencia de una variedad de estados de enfermedad fisiológicos o comunes
como edad, infección, diabetes / enfermedad vascular y cáncer pueden afectar negativamente
el proceso de curación de maneras que actualmente no se entienden bien ( Figura 1). Además,
los mecanismos subyacentes a la cicatrización patológica, que incluyen cicatrización hipertrófica
y formación de queloides más extrema, son difíciles de alcanzar, y actualmente no existen
opciones de tratamiento eficaces.

Demográficamente, el número de pacientes que sufren heridas crónicas y condiciones de

curación deterioradas está alcanzando proporciones epidémicas y será aún más oneroso tanto
en términos humanos como económicos. La comprensión incompleta de la base molecular
subyacente de la reparación tisular y su fracaso, así como la falta de modelos preclínicos en
animales que recapitulen adecuadamente las afecciones humanas, ha llevado a la falta de
terapias para tratar heridas que no cicatrizan o para acelerar la reparación de heridas agudas y
reduciendo la formación de cicatrices La investigación clínica se ve obstaculizada por una
población de pacientes multimorbida y compleja, lo que contribuye a la escasez de ensayos
clínicos de alta calidad y en gran escala para demostrar incluso la eficacia de los productos
actuales. Además, la política heterogénea de reembolso y un clima cada vez más cauteloso para
la inversión industrial, las fuentes de financiación de investigación limitadas y la falta de
conciencia pública también han contribuido a la lentitud del progreso. Por lo tanto, existe una
gran necesidad médica y social para mejorar los enfoques terapéuticos que mejoran la
capacidad regenerativa del tejido endógeno.

Como la barrera externa, la piel es el órgano más desafiado por una variedad de factores de
estrés externos, lo que ocasiona daños celulares y de barrera frecuentes. Como tal, la piel ha
desarrollado un conjunto de mecanismos complejos para protegerse y restaurar la integridad
del tejido cuando se daña, sin que se produzca septicemia. Experimentalmente, debido a su
accesibilidad, la piel es uno de los mejores órganos para estudiar los mecanismos de respuesta
al daño tisular y durante la reparación. Los hallazgos de dicha investigación en la piel han
contribuido a desentrañar nuevos principios fundamentales en la biología regenerativa, que
tienen relevancia para la función de otros epitelios tejidos mesenquimatosos, como intestino,
pulmón e hígado. Aquí, nos enfocaremos en los estudios realizados en la piel, pero nos
referiremos a sus implicaciones en otros sistemas de órganos.

NECESIDADES CLÍNICAS INAPROPIADAS: HERIDAS CRÓNICAS DE LA PIEL Y

CICATRICES
La curación de heridas después de una lesión cutánea implica una comunicación extensa entre
los diferentes componentes celulares de los diversos compartimentos de la piel y su matriz
extracelular (MEC). En condiciones fisiológicas normales, la restauración de una barrera
epidérmica funcional es altamente eficiente (Figura 2), mientras que la reparación posnatal de
la capa dérmica más profunda es menor y da como resultado la formación de cicatrices con una
pérdida sustancial de la estructura y función del tejido original. Cuando la respuesta normal de
reparación sale mal, hay dos resultados principales: o bien defecto ulcerativo de la piel (herida
crónica) o una formación excesiva de cicatriz (cicatriz hipertrófica o queloide) (Figuras 1 y 3).

Las heridas crónicas se definen como defectos de barrera que no se han llevado a cabo mediante
una reparación ordenada y oportuna para recuperar la integridad estructural y funcional. En
principio, cualquier lesión cutánea tiene el potencial de convertirse en crónica y, por lo tanto,
las heridas crónicas se clasifican en función de su causa subyacente. La insuficiencia vascular, la
diabetes mellitus y los efectos de la presión local son las principales causas y categorías de
heridas cutáneas no cicatrizadoras, aunque los factores sistémicos, incluido el estado nutricional
o inmunológico comprometido, la edad avanzada, el estrés mecánico crónico y otras
comorbilidades contribuyen a una cicatrización inadecuada ( Figura 1).

La mayoría de las heridas crónicas de la piel ocurren en las extremidades inferiores. Las VLU son
la forma más común de úlceras en las piernas con una incidencia creciente entre los ancianos
de hasta 3 a 4% (Figuras 1A y 3). Las VLU son el síntoma más grave de la enfermedad venosa
crónica. Los mecanismos moleculares detrás de la enfermedad venosa crónica e hipertensión
venosa que conducen a graves alteraciones lipodermatoscleróticas, estructurales y funcionales
de la pierna y, en última instancia, ulceración de la piel, se desconocen, aunque los hallazgos
recientes proporcionan varias teorías que incluyen inflamación persistente, interrupción de la
migración de queratinocitos y regulación incorrecta. señalización y / o expresión de microARN
específicos.

La enfermedad aterosclerótica representa la segunda causa subyacente más común de heridas

cutáneas no cicatrizadoras de la parte inferior de la pierna. Las ulceraciones arteriales son una
consecuencia del suministro sanguíneo arterial reducido que produce hipoxia tisular y daño
tisular (Fig. 1D). La diabetes mellitus es la enfermedad metabólica más común asociada con
trastornos de la cicatrización de heridas. Actualmente, la prevalencia de diabetes tipo 2 es del
6,4% en la población mundial y se prevé que aumente a cerca del 8% en el año 2030. No está
claro en qué medida la alteración de la cicatrización se debe a los efectos directos de la
deficiencia de insulina o sus secuelas, incluyendo hiperglucemia,
hiperlipidemia, neuropatía periférica y / u obesidad. La indicación clínica más común de
deterioro de la cicatrización de la herida asociada con la diabetes es la DFU (Figuras 1B y 3). Entre
los pacientes diabéticos, del 2 al 3% desarrollarán una úlcera del pie cada año, y el 15%
desarrollarán una úlcera del pie durante su vida.
Las úlceras por presión (Figuras 1E y 3) son áreas de necrosis tisular causadas por presión sin
alivio sobre el tejido blando comprimido entre una prominencia ósea y una superficie externa
durante un período de tiempo prolongado. Los principales factores etiológicos que intervienen
en su desarrollo son las fuerzas biomecánicas (presión confinada, fuerzas de cizallamiento y
fricción), humedad e isquemia local. Las úlceras por presión afectan particularmente a pacientes
multimorbidos y ancianos, especialmente aquellos que están en la cama o en silla de ruedas. A
pesar de las altas tasas de mortalidad, predominantemente para las úlceras por presión en etapa
avanzada, aún no existe una terapia eficaz aprobada para su tratamiento.

Tal vez, ahora es el momento de reconocer que la reparación crónica de heridas es una
enfermedad mortal similar al cáncer. Aunque no es un concepto inmediatamente obvio, la tasa
de mortalidad a 5 años para los pacientes que sufren de UPD o úlceras isquémicas es mucho
más alta que la de próstata o cáncer de mama. Además, la tasa de mortalidad a 5 años para los
pacientes con amputaciones relacionadas con la diabetes es de aproximadamente 50%.

Cicatrización y fibrosis tisular

Uno de los misterios en el campo de la regeneración y reparación de tejidos es la heterogeneidad
entre diversos organismos: algunos organismos regeneran perfectamente tejidos y órganos
lesionados, mientras que otros reemplazan el tejido dañado por un tejido conectivo patológico
definido como cicatriz. En los humanos, la regeneración perfecta de los tejidos solo se ha
descrito en la piel fetal. La epidermis humana posnatal, el epitelio intestinal y el sistema
hematopoyético representan tejidos que mantienen la mayor capacidad regenerativa. Además,
hay informes anecdóticos de regeneración de la yema del dedo en niños pequeños. En todos los
tejidos blandos y órganos que comprenden el tejido conectivo, el tejido parenquimatoso puede
ser reemplazado por la deposición de ECM excesiva, lo que conduce gradualmente a la fibrosis
tisular y, en última instancia, a la pérdida de la función del órgano. El daño tisular inicial puede
ser el resultado de múltiples estímulos agudos o crónicos, que incluyen reacciones autoinmunes,
infecciones o lesiones mecánicas.

En la piel humana, se distinguen dos categorías de cicatrización patológica después de la lesión:

cicatrices hipertróficas y queloides (Fig. 1, C y F). Las cicatrices hipertróficas se desarrollan
después de la cirugía, trauma, particularmente quemaduras, o espontáneamente en pacientes
predispuestos. En contraste con las cicatrices hipertróficas, los queloides se extienden más allá
de los márgenes del daño tisular original, no tienden a retroceder espontáneamente (las
cicatrices hipertróficas generalmente retroceden en 6 meses) y muestran una predisposición
genética. Además, los queloides y las cicatrices hipertróficas pueden diferenciarse
histológicamente por su disposición diversa de fibras de colágeno, la presencia
de miofibroblastos α - actina de músculo liso (αSMA) -positivo, y el grado de angiogénesis. Los
datos epidemiológicos sobre la aparición de cicatrices patológicas no están bien documentados,
aunque es ampliamente aceptado que las poblaciones de piel más oscura tienen una mayor
incidencia de queloides que las poblaciones de piel más clara. Algunos informes sugieren que la
cicatrización patológica ocurre más comúnmente en la pubertad. La cicatrización puede causar
una discapacidad funcional, por ejemplo, si se extiende sobre una articulación, o puede causar
molestias al paciente y estrés psicológico.

Tanto las cicatrices hipertróficas como los queloides son un reto terapéutico importante para
cirujanos y dermatólogos. Aunque se practican múltiples regímenes de tratamiento, que
incluyen láminas de gel de silicona, terapia de presión, corticosteroides, crioterapia, 5-
fluorouracilo, terapia con láser y radiación, ninguno de estos es óptimo y efectivo, y las terapias
basadas en dianas moleculares siguen siendo esquivas. Las nuevas terapias para el tratamiento
de la cicatrización patológica cutánea se pueden extrapolar a partir de ensayos clínicos dirigidos
a la fibrosis en otros órganos como el pulmón, el hígado o el riñón. Aunque parecen
existir características de fibrogénesis específicas del tejido, existe una apreciación creciente de
las vías comunes de fibrosis que se conservan entre los tejidos, incluido el factor de crecimiento
transformante-β (TGFβ), factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), interleucina-4 (IL- 4),
IL-13, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y osteoponti n.

PATOLOGÍA SANITARIA HERIDA

Los mecanismos moleculares que conducen a la alteración de la cicatrización de la herida son
poco conocidos. La complejidad del proceso de curación de heridas, que involucra muchos tipos
de células localmente en el sitio de la herida, así como sistémicamente (Fig. 2), junto con las
comorbilidades, representan obstáculos para identificar dianas terapéuticas y en el diseño de
ensayos clínicos. Una dificultad añadida para este campo de investigación es la escasez de
modelos animales que se correlacionen con la condición humana, lo que conduce a una
transición difícil desde modelos experimentales y preclínicos. estudios para ensayos clínicos. El
estado actual del conocimiento está en su infancia y se basa en la integración de datos
resultantes del análisis de muestras de heridas humanas (predominantemente de pacientes con
VLU y DFU) y de datos recopilados de modelos animales.

Las futuras investigaciones deberán desentrañar en qué medida el microambiente de las heridas
crónicas con diferentes etiologías subyacentes puede superponerse
en mecanismos comunes. Además, con base en el conocimiento actual, es poco probable
que en un futuro próximo se desarrollen modelos animales que recapitulan perfectamente la
compleja red de factores patológicos en heridas humanas crónicas (Figura 3). En cambio,
especulamos que los modelos animales que se dirigen a vías patológicas específicas
proporcionarán un enfoque más centrado para obtener conocimiento sobre los mecanismos
seleccionados que desempeñan un papel en el desarrollo de las heridas crónicas. Los modelos
de ratón humanizados pueden proporcionar un enfoque particularmente útil para cerrar la
brecha entre el banco y la cabecera.

La respuesta inflamatoria
La curación de heridas naturales (agudas) avanza a través de varias fases superpuestas que
implican una respuesta inflamatoria y migración celular, proliferación, deposición de matriz y
remodelación celular asociadas (Figura 2). La interrupción o desregulación de una o más fases
del proceso de curación de la herida conduce a heridas no cicatrizantes (crónicas) (Fig. 3). La
lesión conduce a la activación inmediata de la cascada de coagulación, que, mediante el
ensamblaje de un coágulo de fibrina, asegura la hemostasia y proporciona la arquitectura de
matriz básica para iniciar la invasión y el reclutamiento de células inflamatorias y de otro
tipo. Las plaquetas atrapadas en el coágulo también liberan factores de crecimiento y
quimiocinas en el entorno local de la herida. La relevancia de las plaquetas y sus productos para
una reconstitución tisular exitosa se refleja en el uso clínico del plasma rico en plaquetas para
promover la curación y la cicatrización alterada en modelos preclínicos que recapitulan los
trastornos plaquetarios.

En paralelo con la hemostasia, la respuesta inflamatoria temprana moviliza respuestas de

defensa locales y sistémicas al sitio de la herida (Fig. 2). La inflamación se prolonga en las heridas
crónicas (Fig. 3), y se cree que estas heridas podrían quedar atrapadas en un estado inflamatorio
crónico que no progresa. Específicamente, investigaciones recientes de tejidos y fluidos de
heridas crónicas indican una competencia continua entre señales inflamatorias
y antiinflamatorias que conducen a un entorno desequilibrado para que se produzca la curación
adecuada de la herida.
Se ha demostrado que el aumento de los infiltrados celulares proinflamatorios compuestos en
gran parte de neutrófilos y macrófagos contribuye a retrasar la curación en las úlceras
crónicas. Como resultado, la desregulación de varias citocinas proinflamatorias clave, como IL-
1β y factor de necrosis tumoral-α (TNFα), prolonga la fase inflamatoria y retrasa la curación. IL-
1β y TNFα se incrementan en heridas crónicas, y se ha demostrado que este aumento conduce
a metaloproteinasas elevadas que degradan excesivamente la ECM local y por lo tanto afectan
la migración celular. Estudios recientes han implicado al inflamasoma, un complejo
multiproteico del sistema inmune innato responsable de la activación y liberación de IL-1β de
varios tipos de células de la piel, en el desarrollo de heridas crónicas. Además, la presencia
continuada de una alta carga bacteriana en las heridas da como resultado un influjo sostenido
de células proinflamatorias y un aumento de la inflamación que también conduce a una curación
retardada (figura 3). Un más se necesita una comprensión detallada de los mecanismos que
rigen la respuesta inflamatoria y su resolución.

Infección
Es probable que la infección de la herida sea un factor contribuyente en el desarrollo o
mantenimiento de una herida crónica. Todas las heridas están colonizadas hasta cierto punto, y
una función principal de la fase inflamatoria de la cicatrización de heridas es reducir los
microbios a niveles estables que pueden ser tolerados y eliminados por los tejidos sanos. Esto
es ayudado por la piel, la epidermis en particular, hasta la regulación y secreción de péptidos
antimicrobianos temprano en respuesta al daño de barrera y la exposición a microbios (Fig.
2). Además, en estas comunidades de heridas polimicrobianas, las especies individuales pueden
alterar la virulencia y la cantidad, así como la formación de una biopelícula, lo que dificulta aún
más la eficacia de la "respuesta del huésped" y retrasa la reparación.

Proteasas
El hecho de que las heridas crónicas no cicatricen adecuadamente se ha atribuido, en parte, a la
desregulación de las proteasas y sus inhibidores. A diferencia del proceso agudo de cicatrización
de heridas, donde las proteasas tisulares normalmente están bajo una estricta regulación,
parece que, en una herida crónica, la alteración de la producción y activación de las proteasas
desempeña un papel en la patogénesis de las heridas. El desequilibrio proteolítico puede ser
una consecuencia de la regulación defectuosa antes mencionada de la inflamación y / o
contaminación microbiana. Se ha demostrado que las metaloproteinasas de la matriz (MMP),
como la colagenasa y las gelatinasas A y B, se encuentran elevadas en los fluidos de la herida
crónica en comparación con el líquido de la herida aguda. Por último, en las heridas crónicas,
hay un marcado aumento en las serinas proteasas que degradan los componentes de la matriz,
incluida la fibronectina, así como varios factores de crecimiento clave, todos los cuales son
necesarios para la remodelación de la MEC y el crecimiento celular.

Células madre
Hasta la fecha, se ha demostrado que las células madre epidérmicas de la piel ocupan al menos
tres nichos distintos: el bulbo del folículo piloso, la base de la glándula sebácea y la capa basal
de la epidermis. Informes recientes han demostrado que las células progenitoras de los
adipocitos locales, así como los progenitores de los melanocitos, también contribuyen al proceso
de reparación de la herida.

El reclutamiento de médula ósea y progenitores endoteliales al sitio de la lesión está coordinado

por quimioquinas específicas (Fig. 2), que se ha demostrado que están agotadas en condiciones
que contribuyen a una respuesta de curación comprometida (Figura 3), como el envejecimiento
y la diabetes. Además, el ciclo frecuente de células madre epidérmicas en pacientes con heridas
crónicas puede conducir al agotamiento de las poblaciones locales de células madre. La función
comprometida de las células madre locales y sistémicas y los progenitores puede jugar un papel
considerable en la patología de las heridas crónicas. Por lo tanto, la modulación de células madre
se está convirtiendo en una de las estrategias terapéuticas potenciales más exploradas.

Angiogénesis y vasculogénesis
El crecimiento de vasos sanguíneos es un componente esencial de la reparación de tejidos, ya
que los vasos soportan las células en el sitio de la herida con nutrición y oxígeno. Tanto la
angiogénesis (crecimiento de capilares de vasos sanguíneos existentes) como
la vasculogénesis (movilización de progenitores endoteliales derivados de médula ósea)
contribuyen a la formación de nuevos vasos sanguíneos durante la reparación del tejido.

La angiogénesis local inadecuada se considera un contribuyente muy probable a la cicatrización

alterada de las UPD (3). Las proteínas con propiedades antiangiogénicas, como la
mieloperoxidasa, exhiben niveles de expresión más elevados en heridas crónicas de pacientes
diabéticos en comparación con heridas agudas, mientras que los estimuladores angiogénicos,
como el superóxido dismutasa extracelular, generalmente están disminuidos. La reducción de
la angiogénesis conduce a una muerte celular elevada, como se revela por la expresión del
marcador de células apoptóticas tardío anexina A5, que se encuentra exclusivamente en
exudados de heridas diabéticas y se cree que informa una escasez de suministro nutricional de
heridas. Se informaron hallazgos similares en muestras derivadas de VLU humanas. Los análisis
funcionales y ultraestructurales de la microcirculación en el borde de la herida de las VLU han
revelado alteraciones microvasculares que indican un daño de las células endoteliales que
puede, a su vez, conducir a un crecimiento capilar lento e insuficiente.

La privación de factores proangiogénicos, como miembros de la familia del factor de crecimiento

endotelial vascular (VEGF), por degradación proteolítica e interferencia posterior con su
bioactividad en el microambiente de la herida crónica hostil se ha sugerido como una causa
subyacente crítica. En las úlceras por presión, los niveles de expresión del ligando 9 de
quimioquina (motivo CXC) no aumentan como lo hacen en heridas sanas y curativas, lo que
conduce a la inhibición de la quimiotaxis de células endoteliales en la etapa proliferativa de la
angiogénesis y angiogénesis posterior aberrante. La capacidad de modular el equilibrio fino
entre las moléculas pro y antiangiogénicas podría conducir a nuevas terapias para la inducción
de la angiogénesis en una herida crónica.

Senectud
La senescencia celular ha sido implicada en la reparación patológica del tejido (Fig. 3), aunque
existe controversia en cuanto al mecanismo. Una hipótesis es que las células, en particular los
fibroblastos, se vuelven prematuramente senescentes dentro de un entorno de herida
crónica. Se encontró que el envejecimiento prematuro en fibroblastos derivados de VLU es
independiente de los telómeros y varía a través de las heridas que reflejan la capacidad
migratoria. La senescencia causada por el estrés oxidativo también puede conducir a la
proliferación de fibroblastos incontrolados y la formación de queloides. Fibroblastos y
queratinocitos senescentes secretan MMPs 2, 3 y 9, y por lo tanto pueden ejercer un efecto
antifibrótico. Además, se ha documentado que los queratinocitos senescentes secretan el factor
antiangiogénico maspin, que también puede ser perjudicial para la reparación. Por el contrario,
también se sabe que las células senescentes expresan IL-1α, IL-6 e IL-8 unidas a la superficie
celular, todas las cuales desempeñan papeles clave en la reparación de heridas.
TRATAMIENTOS ACTUALES Y SUS LIMITACIONES
La última década ha sido testigo de un crecimiento en el manejo racional de heridas crónicas y
algunos desarrollos nuevos en apósitos para heridas, incluidos los intentos de incorporar
factores de crecimiento recombinantes y células vivas. En particular, es principalmente el
entorno de la herida local que se ha considerado como el objetivo clave para las estrategias
terapéuticas, independientemente de la enfermedad sistémica causal subyacente. Los apósitos
proporcionan el ambiente más favorable para una cicatrización exitosa al proteger el sitio local
de la herida de más traumas mientras proporciona humedad y absorbe el exceso de
exudado. Los apósitos más complejos pueden tener propiedades biológicas adicionales, como
ser antibacterianos, atraer células circulantes, estimular células locales para migrar y proliferar,
así como estimular la deposición de matriz apropiada.

Sin embargo, debido a la evidencia clínica limitada sobre la aceleración del cierre de la herida,
los vendajes de heridas actuales pueden considerarse solo como medios complementarios para
proporcionar un medio de curación local óptimo.

Se han intentado varios intentos terapéuticos "biológicamente activos", principalmente la

administración de factores de crecimiento locales para mejorar el tratamiento clínico de las
heridas crónicas, pero hasta ahora han demostrado un éxito limitado. Por ejemplo, el factor
estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos humanos recombinante (rhGM- CSF) y
el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) tuvieron efectos positivos sobre la
cicatrización de heridas en estudios pequeños (20 pacientes), aleatorizados y controlados que
involucraron venas y DFUs. Se necesitan ensayos más amplios, aleatorizados, controlados y
doble ciego para confirmar las observaciones tempranas de resultados clínicos prometedores.

Otro factor de crecimiento, PDGF, ha demostrado ser eficaz para estimular la curación en
pacientes. En 1997, becaplermin, un PDGF humano recombinante ( rhPDGF -BB ), fue aprobado
por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de
UPD. Se demostró que rhPDGF -BB mejora la cicatrización en ensayos clínicos aleatorizados que
involucran DFU para disminuir las amputaciones y para ser beneficioso en pacientes con úlceras
por presión en etapa avanzada. Aunque rhPDGF -BB es una modalidad terapéutica aprobada
para las UPD, se necesitan grandes ensayos clínicos aleatorizados de control para evaluar la
eficacia de este factor de crecimiento en otros tipos de úlceras. En los intentos de acelerar la
cicatrización en pacientes con úlceras crónicas, se deben tener en cuenta los riesgos que pueden
asociarse con el uso de factores que promueven la migración epitelial, la angiogénesis, la
deposición de matriz y otros procesos que están desregulados en las heridas crónicas. Por
ejemplo, en 2008, la FDA incluyó una "advertencia de caja negra" de mayores tasas de
mortalidad secundaria a malignidad en pacientes después del tratamiento con tres o
más dispensas, aunque un estudio de seguimiento indicó que el riesgo de muerte por cáncer
disminuyó y ya no fue estadísticamente significativo.

Varios otros factores de crecimiento que tienen múltiples funciones en la cicatrización de

heridas han ingresado al campo de las pruebas clínicas. Por ejemplo, factor de crecimiento de
fibroblastos 2 [FGF-2; o FGF básico (bFGF )] influye en la formación de tejido de granulación,
epitelización y remodelación tisular y ha mostrado resultados variables en ensayos clínicos
controlados aleatorios con resultados favorables para la curación de úlceras por quemaduras y
por presión. Además, se ha informado que el factor 1 de crecimiento de queratinocitos (KGF-1,
también conocido como FGF-7), que se dirige a las células epidérmicas, promueve la
cicatrización de heridas cutáneas en ratones. KGF-1 recibió la aprobación de la FDA en 2004 y se
comercializó como palifermina o Kepivance para la prevención de la mucositis oral grave en
pacientes con neoplasias hematológicas que reciben altas dosis de quimioterapia.
Con el descubrimiento de VEGF hace más de 30 años y con su potencial previsto para la terapia
vascular, se presume que es la solución para la angiogénesis terapéutica. Aunque las pruebas
preclínicas en diversos modelos animales se mostraron prometedoras para estimular el
crecimiento de estructuras vasculares funcionales, los ensayos clínicos iniciales que investigaron
el VEGF-A como factor proangiogénico en diversas afecciones isquémicas han fallado. Hasta la
fecha, VEGF no se ha utilizado de manera convincente en la clínica para estimular el crecimiento
de vasos funcionales. El tratamiento local de UFC neuropáticas crónicas en humanos con VEGF-
A165 recombinante (telbermina ) reveló tendencias positivas, sugiriendo actividad biológica
para la incidencia y el tiempo de completar la cicatrización de la úlcera, pero se necesitarán
estudios adicionales para caracterizar la seguridad y eficacia de VEGF-A.

La mayoría de los productos celulares actualmente aplicados y aprobados por la FDA para
terapias regenerativas en la clínica usan células primarias y se basan en el descubrimiento
de Rheinwald y Green en la década de 1980, demostrando que los queratinocitos epidérmicos
humanos pueden cultivarse y expandirse rápidamente in vitro usando una capa de alimentación
fibroblastos murinos. En paralelo a los estudios con queratinocitos, diversos esfuerzos se han
dirigido hacia el desarrollo de sustitutos dérmicos que tienen cualidades similares a las de la piel
nativa. Varias compañías fabrican "equivalentes de piel viva" de células primarias autólogas y
alogénicas cosechadas a partir de material de explante. Durante las últimas dos décadas,
muchos de estos productos han recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de defectos
cutáneos grandes y enfermos que son refractarios a la terapia convencional y que han
demostrado ser efectivos en un número limitado de ensayos clínicos.

Dada la complejidad de la respuesta de reparación del tejido multicelular (Fig. 2), no es

sorprendente que la administración terapéutica de un único factor y / o componente celular a
menudo solo logre una eficacia limitada en la estimulación de la cicatrización de heridas
crónicas. Además, estudios recientes indican que las células dentro de la herida crónica pueden
carecer de otros aspectos del medio molecular que permitan una respuesta apropiada a los
estímulos del factor de crecimiento, como regulación negativa del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) y receptores TGFβ, así como SMAD en tejido no cicatrizante de
úlceras crónicas. Otros problemas, incluida la necesidad de descubrir el protocolo
de administración sostenida más eficaz, la dosificación óptima y la frecuencia de entrega, son
todos obstáculos a superar antes de que nos demos cuenta de los beneficios terapéuticos
completos de estos nuevos agentes.

En resumen, a pesar de una necesidad clínica clara e insatisfecha, la investigación en curación

de heridas no ha producido nuevas terapias dirigidas por la ciencia durante más de una
década. La etiología multifactorial, la falta de financiación para la investigación de los
mecanismos, las limitaciones de los modelos preclínicos y los requisitos para el cierre completo
como el único resultado primario en los ensayos clínicos contribuyen al lento desarrollo. La
probabilidad de que una terapia única sea altamente eficaz es baja. El desafío consiste en
desarrollar enfoques de terapia de combinación, identificar el momento adecuado de entrega
para cada uno de los componentes y superar los costos prohibitivos de los ensayos clínicos para
productos que contienen más de un compuesto biológicamente activo. Por ejemplo, un
producto que estimula la angiogénesis seguido de un compuesto que estimula la deposición de
la matriz y la migración epitelial podría ser óptimo.

Además de las nuevas terapias, se necesitan desesperadamente nuevos modelos animales que
imiten correctamente las patologías de heridas agudas y crónicas en humanos. Actualmente,
podemos aprender muchas lecciones del reino animal, especialmente de animales que
naturalmente vuelven a crecer miembros perdidos y curan tejidos adultos con eficacia. Nos
centramos en algunas de las lecciones más prometedoras a continuación.
LECCIONES DEL REINO ANIMAL
La reparación tisular es universal en todos los organismos multicelulares (Fig. 4); por lo tanto,
los mecanismos conservados pueden identificarse en modelos más tratables
experimentalmente que los humanos y posteriormente extrapolarse a la clínica. Debido a las
similitudes con la piel humana, los modelos porcinos de curación de heridas se usaron en los
primeros días para investigar los mecanismos de reparación, y sigue siendo un modelo popular
para ensayos preclínicos de terapias potenciales. Sin embargo, su La pobre capacidad genética,
anestesia complicada y procedimientos quirúrgicos, costos y problemas de vivienda han llevado
a los modelos de roedores, principalmente ratones, a tomar el control como el modelo
predominante para investigar los mecanismos celulares y moleculares fundamentales que
subyacen a la reparación tisular de mamíferos.

Lo que los ratones nos dicen sobre la reepitelialización de la herida

Gran parte de lo que sabemos sobre los jugadores de células y genes en la curación de heridas
y los cursos de tiempo relativos de las diversas fases de reparación de la piel provienen de
estudios en ratones. Los estudios de ratones transgénicos y knockout en las últimas dos décadas
han brindado oportunidades para investigar las funciones de más de 100 genes que son
potencialmente importantes para uno o más aspectos de la curación de la piel. Debido a que el
signo más evidente de una herida crónica es la falla de la reepitelialización de la herida (Fig. 4),
una mejor comprensión de cómo las heridas agudas normalmente se reepitelizan puede ayudar
a desarrollar procedimientos para "iniciar" el mismo proceso en una herida no cicatrizante
(crónica). Para este fin, se han realizado varios estudios de transcriptoma de la herida del ratón.

Los cambios genéticos ocurren en el epitelio del borde de la herida, que se extiende hasta 70
filas de células desde el borde cortado de la herida. Los primeros genes up-regulation son genes
tempranos inmediatos clásicos, incluidos Ap-1, Fos y Jun, y los factores de transcripción de
dedos de zinc Krox , que presumiblemente funcionan como parte de la maquinaria de activación
transcripcional para los varios cientos de genes que posteriormente se suben. regulado en estas
células y permite un aumento en la proliferación celular y la migración epidérmica asociada de
una lengua principal de queratinocitos en la interfaz entre la costra y el tejido de granulación de
la herida sana. Ha quedado claro que algunos de estos genes activados finales, tales
como EGFR, se mantienen en silencio por las marcas de metilación de las histonas depositados
por la familia Polycomb de los reguladores epigenéticos. Sin embargo, los polycombs están
regulados negativamente, y estas marcas se eliminan poco después de la herida, por lo que los
genes silenciados están entonces disponibles para la transcripción.

Algunos de los cambios necesarios para la migración directa de los queratinocitos del borde de
la herida implican alteraciones en las adherencias de la matriz celular. Estas adherencias
previamente soldadas por puntos a las células de la piel a la membrana basal, pero en la curación
de heridas debe permitir la migración sobre una nueva matriz rica en fibrina específica de la
herida. Varias integrinas deben desconectarse para desprenderse de la membrana basal, y otras
se vuelven esenciales para la migración de la herida. Por ejemplo, el knockout específico de
queratinocitos de las integrinas β1 en ratones conduce a un retraso severo en
la reepitelialización de la herida. Las uniones célula-célula también deben modificarse. Un
estudio reciente mostró cómo las uniones desmosomales que unen los queratinocitos con
avance de la herida se vuelven más flexibles y dependientes del calcio, y que este cambio
probablemente sea dependiente de la proteína quinasa Cα (PKCα) porque los ratones Pkca - / -
no alteraron estas adherencias y exhibieron retraso en la curación. Las proteasas, en particular
varias MMP, son necesarias para cortar o aflojar de alguna manera el vínculo entre las integrinas
y el colágeno a medida que la epidermis avanza sobre el sustrato de la herida.
Todos estos cambios son necesarios para la migración celular. Sin embargo, parece que
la reepitelialización no comenzará sin las señales de activación adicionales de varios factores de
crecimiento motriz, incluido el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y uno o más
miembros de las familias de FGF y EGF. De hecho, knockout específico de queratinocitos de c-
met (HGF) receptor) o los receptores de FGF 1 y 2 o el knockout global de EGFR condujo a
una reepitelialización retardada en ratones.

En general, las células epidérmicas se pierden después de cualquier lesión en la piel, y deben ser
reemplazadas por la proliferación celular, que ocurre en gran medida en una zona epitelial más
atrás que la lengua epidérmica migratoria. La contribución a los nuevos queratinocitos por las
células madre y la fuente de tales células madre no están del todo claras. Se observa que las
células marcadas de la región de abultamiento denso de células madre de folículos pilosos
adyacentes se mueven hacia arriba y, al menos inicialmente, pueden poblar el territorio
desnudo (Figura 2), pero una fuente más permanente de nuevos queratinocitos parece
originarse en células foliculares de la región abultada. Anteriormente, se creía que si una herida
se extendía más profundamente que las raíces del cabello y las glándulas sudoríparas, entonces
estas estructuras no se regenerarían; pero este dogma ahora está en duda debido a nuevos
estudios en ratones en los que los folículos capilares surgieron de novo de la epidermis
no folicular, en una forma dependiente de Wnt que recapituló la formación de apéndices
embrionarios.

Contribución celular al reemplazo de tejido de granulación y dermis

Muchos genes están regulados positivamente en ratones en el fibroblasto en el borde de una
herida. Anteriormente se suponía que estas células eran la única fuente del tejido de
granulación de la herida y que se activaban por exposición a varias señales del factor de
crecimiento, lo que desencadenaba su proliferación y migración en sincronía con la epidermis
que avanzaba. Una porción de estas células se transforma en el especialista contráctil, la célula
miofibroblástica, después de la exposición a TGFβ y señales de carga mecánica. Ahora parece
probable que al menos un subconjunto de fibroblastos dentro del tejido de granulación de la
herida no se derive localmente sino que se originan en un conjunto de células madre
mesenquimáticas (MSC) derivadas de la médula ósea. Al rastrear las MSC fluorescentes después
de la inyección intravenosa en ratones, varios grupos han informado hasta el 30% de la
contribución total a la población de fibroblastos de la herida. El aspecto traslacional de esta
imagen es el potencial de las terapias mediadas por células madre para mejorar la cicatrización
alterada, que se ha probado en roedores y en humanos. Para la terapia celular, el tiempo
también puede ser importante, ya que un estudio reciente en ratones mostró que existen dos
poblaciones de células madre en la herida: una superficialmente, crítica para el desarrollo del
cabello y otra más profunda, formando la dermis inferior y posiblemente una fuente temprana
de fibroblastos de heridas derivados localmente.

La complejidad de la inflamación durante la reparación de la piel

Los estudios de reparación en ratones embrionarios y fetales y también en pacientes humanos
sometidos a cirugía fetal han indicado que, antes del inicio de una respuesta inflamatoria de la
herida, los tejidos inmaduros son capaces de cicatrizar sin cicatrices. La inflamación podría ser
una causa de fibrosis de la herida. De hecho, los ratones que carecen del factor de transcripción
de la familia ETS PU.1 (y por lo tanto no pueden generar linajes leucocíticos) son capaces de
curar heridas de forma eficaz como neonatos, y lo hacen sin cicatrización posterior, a diferencia
de sus compañeros de camada salvajes.

Muchos estudios con ratones se han diseñado para evaluar de forma individual la función de la
mayoría de los linajes de células inmunes en el proceso de reparación de heridas. No todos están
de acuerdo, pero el consenso actual es que los neutrófilos reclutados tempranamente tratan
sobre matar microorganismos invasores en cualquier violación de la barrera cutánea, mientras
que los macrófagos son necesarios para despejar neutrófilos apoptóticos y orquestar eventos
tempranos de cierre de heridas, pero también emiten señales que causa cicatrices
posteriores. Por el contrario, las células cebadas parecen jugar solo roles finos durante la
reparación de la herida, porque su agotamiento genético conduce a casi
completamente curación normal. Otros linajes de células inmunitarias están menos estudiados
y solo pueden participar en el proceso de reparación si se vuelve crónico. Actualmente, se sabe
muy poco sobre el papel de la inmunidad adaptativa en el proceso normal de curación de heridas
de mamíferos, pero un estudio de células T γδ murinas sugiere que éstas pueden ser vitales
para reconocer las señales de "daño" de los queratinocitos y liberar factores clave de
crecimiento para la migración epidérmica.

El reclutamiento y la activación de las células inflamatorias son una consecuencia de muchas

señales que se producen en el sitio de la herida. Algunas de las señales más tempranas incluyen
factores liberados por desgranulación de plaquetas y por patrones moleculares asociados a daño
y patógeno (DAMP y PAMP, respectivamente) donde las células se dañan y los microbios
obtienen acceso. Todas estas señales son dianas terapéuticas potenciales para modular la
respuesta inflamatoria de la herida inicial en humanos. Una vía de señalización recientemente
descubierta y clínicamente relevante deriva de la biomecánica de la herida: cuando una herida
se abre y luego comienza a contraerse, la quinasa de adhesión focal / quinasa regulada por señal
extracelular (FAK-ERK) conduce a la liberación del ligando 2 de quimiocina por fibroblastos de
herida. que, a su vez, atrae una respuesta inflamatoria más grande. El bloqueo de cualquiera de
estos pasos conduce a la reducción de cicatrices en ratones y respalda la teoría de que la
inflamación es el principal impulsor de las cicatrices en el sitio de la herida.

El TGFβ1 es casi con certeza uno de los factores de crecimiento aguas abajo de la respuesta
inflamatoria de la herida, y se ha demostrado que la caída de este eje de señalización reduce la
cicatrización. Lo que no está claro es cómo los cambios moleculares desencadenados por la
inflamación en los fibroblastos de la herida, que incluyen la regulación al alza
de osteopontina, conducen a la deposición y al agrupamiento de las fibras de colágeno de
manera que causan cicatrices patológicas.

Roles inesperados de los genes y vías de la herida

Los genes del ratón y las vías de señalización discutidas aquí son probablemente reguladores
del proceso de cicatrización. Además, las oportunidades experimentales y genéticas
proporcionadas por los ratones han revelado algunos jugadores sorprendentes. En las primeras
pantallas de visualización diferencial, se observó que una enzima desintoxicante de la especie
de oxígeno reactivo (ROS), peroxirredoxina 6, estaba regulada positivamente por los
queratinocitos del borde de la herida. Esto es lógico porque la peroxirredoína 6 es parte de la
maquinaria de "tolerancia" que permite que las células de la herida se protejan de las
actividades dañinas de ROS, que aumentan durante la respuesta inflamatoria de la herida. Los
estudios con ratones también han resaltado las hormonas sistémicas en la curación. La caída de
los niveles de estrógeno, por ejemplo, puede ser la principal causa de deterioro de la curación
relacionado con la edad tanto en hombres como en mujeres. De forma similar, el aislamiento
social que conduce a niveles reducidos de cortisol y la disminución asociada de KGF y VEGF en
el sitio de la herida conducen a una curación retardada significativa. Estos hallazgos en ratones
son relevantes para la traducción clínica, particularmente para el tratamiento de pacientes de
edad avanzada.

Como con cualquier modelo, la curación de heridas en murinos no es un espejo perfecto de lo

que ocurre cuando la piel humana se repara a sí misma. La piel del ratón está suelta y no
adherida a los tejidos profundos subyacentes, por lo que el equilibrio de contribuciones
por reepitelización y contracción del tejido conectivo es diferente de la piel humana, donde el
borde de la herida epidérmica está indirectamente asociado con los tejidos más profundos (Fig.
2). Otra clara diferencia es que la piel humana es mucho menos peluda que su equivalente
murino. Por lo tanto, lo que es cierto para las células madre derivadas del cabello murino y el
crecimiento del cabello pueden traducirse solo parcialmente en escenarios clínicos de curación
de heridas.

De hecho, el patrón y la etapa de crecimiento del cabello en diferentes regiones de la piel del
ratón pueden afectar significativamente las tasas de curación de la piel en el tejido del ratón.

También es importante tener en cuenta que muchos modelos de cicatrización patológica en

ratones, aunque reflejan con precisión algunas de las causas sistémicas de la alteración de la
curación, por ejemplo, el ratón diabético ( db / db ) rara vez tienen en cuenta otras asociaciones
importantes, como la edad y carga microbiana herida. Hay un buen argumento para mejorar
dichos modelos al incluir estos factores de influencia adicionales para que los datos se puedan
extrapolar de manera más útil a la clínica. A pesar de las limitaciones de los modelos de ratón,
han sido fundamentales en las pruebas preclínicas, lo que ha llevado a los ensayos clínicos y la
aprobación de productos como Regranex (PDGF-BB).

Nuevos modelos de curación de heridas: Drosophila y pez cebra

Aunque los ratones son más susceptibles a las investigaciones genéticas que los humanos, los
estudios de la función de los genes aún consumen mucho tiempo y son caros, y no es factible,
al menos para laboratorios individuales, realizar pantallas de genoma completo con
ratones. Estas limitaciones han fomentado los estudios de curación de heridas en Drosophila y
el pez cebra (Fig. 4). Aunque tienen sus propias limitaciones, los modelos de Drosophila y pez
cebra ofrecen translucidez para la obtención de imágenes en vivo y una mayor capacidad
genética que los ratones, para estudiar los mecanismos fundamentales de reparación de tejidos
que no son posibles en humanos.

En el embrión de Drosophila, las películas de hemocitos (el equivalente en moscas de los

macrófagos) que son mutantes o expresan versiones negativas dominantes de cada una de las
pequeñas GTPasas de la familia Rho (trifosfatasas de guanosina) han revelado papeles para estos
reguladores del citoesqueleto a medida que los hemocitos la respuesta inflamatoria de la herida
rápida. Lo mismo puede ser cierto para neutrófilos y macrófagos que migran a heridas
humanas; los estudios in vitro sugieren que este es el caso. Aunque la epidermis de la herida
que avanza está oculta debajo de una costra en las heridas del ratón, la epidermis de la mosca
más simple puede visualizarse en vivo, revelando maquinarias citoesqueléticas dinámicas, que
incluyen protuberancias lamellipodiales y filopodiales que permiten la unión de los bordes de la
herida epidérmica al final del proceso de curación.

Un estudio reciente en Drosophila mostró que hay cambios activos en la forma de las células y
alteraciones de las uniones varias filas desde el borde de la herida, alejando la atención de la
primera fila de células, que se han considerado los jugadores clave. Se han realizado varias
exploraciones en modelos de heridas de Drosophila con embriones y larvas para identificar
genes expresados diferencialmente y mutantes que sufren una cicatrización alterada; algunos
de ellos son exclusivos de las moscas, pero otros han destacado las vías del activador de la
transcripción conservadas, incluidos wnt y Grh , que se ha demostrado que extrapolan a la
reparación de mamíferos y pueden convertirse en dianas terapéuticas candidatas.

Las larvas translúcidas de pez cebra ofrecen un paso filogenético desde Drosophila, con un
mayor paralelismo con la maquinaria de reparación humana. Por ejemplo, en lugar de un único
linaje de células inmunes, como en Drosophila, tienen equivalentes de todas nuestras células
inmunitarias innatas. Actualmente, la información más emocionante de los estudios de pez
cebra sobre la inflamación de la herida ha sido que las ROS pueden servir como atrayentes de
daño inmediato para atraer las células inmunes a las heridas. El pez cebra también está
comenzando a ofrecer pistas sobre los mecanismos endógenos para la resolución de la
inflamación. Por ejemplo, los neutrófilos pueden ser en parte responsables de su propia
resolución al eliminar los atrayentes que los atrajeron a la herida.

Además de los estudios de inflamación, ahora hay nuevos modelos de curación de la piel en el
pez cebra adulto que revelan paralelismos considerables con la reparación de heridas en
mamíferos, incluida la reepitelizaciónsimilar y más rápida y la cicatrización transitoria, todo
impulsado por vías de señalización conservadas. Esto proporcionará más oportunidades para
utilizar el pez cebra para pantallas de drogas de moléculas pequeñas de alto rendimiento como
un filtro inicial para probar posibles terapias para mejorar la curación en la clínica.

Lecciones de organismos regeneradores

Varias agrupaciones de vertebrados no solo reparan heridas, sino que también regeneran
órganos y apéndices completos. El pez cebra puede volver a crecer aletas faltantes, mientras
que las salamandras son famosas para regenerar extremidades enteras. Por supuesto,
el objetivo final de investigar estos modelos de "regeneración" es replicar tales capacidades en
humanos, para volver a crecer miembros perdidos o para reemplazar regiones de tejido cardíaco
necrótico, por ejemplo. Sin embargo, ¿hay también pistas sobre cómo podemos mejorar los
mecanismos normales de curación de heridas?

Un colaborador intrigante del proceso regenerativo de la extremidad es una fuente de nervios

cuyas células de Schwann envolventes son conocidas por liberar un pulso temprano de señales,
incluida la proteína secretada del gradiente anterior newt ( nAG ) (de la cual existen ortólogos
de mamíferos). La liberación de nAG de los nervios parece poner en marcha la expresión
de nAG en el epitelio de la herida. Sin esta señal nerviosa inicial, el muñón de la herida sana,
pero ninguna extremidad vuelve a crecer en tritones. Poco se sabe sobre el papel de los nervios
durante la curación de la piel, aunque los estudios en el embrión de pollo sugieren una
asociación recíproca positiva entre los nervios y la reparación de heridas (Fig. 4), y varias
anécdotas clínicas sugieren que la inervación deficiente produce una curación pobre.

Así como la inflamación parece desempeñar un papel clave en la cicatrización de la piel de

mamíferos, también hay evidencia de un vínculo entre la respuesta inflamatoria de la herida y
la capacidad regenerativa, pero el mecanismo no está claro. Por ejemplo, el período refractario
en el desarrollo de los renacuajos (cuando estos organismos son incapaces de regenerar una
cola) coincide con un aumento en la presencia de células inmunes; sin embargo, estudios
recientes tanto en la extremidad de salamandra adulta como en la regeneración de aleta de pez
cebra indican que un influjo innato de células inmunitarias, particularmente de macrófagos, que
precede a la formación de blastemas es un componente esencial de la regeneración.

DE LOS MECANISMOS DE REPARACIÓN A ENFOQUES CLÍNICOS

A pesar de descubrir mecanismos clave y actores en la reparación de tejidos fisiológicos y
patológicos, estos hallazgos aún no han llevado a una mejora sustancial en la atención del
paciente.

La traducción de nuevas tecnologías y conceptos en el campo de la reparación de tejidos en

terapias estandarizadas presenta varios desafíos. Al considerar estrategias terapéuticas para
restaurar tejidos enfermos o dañados, es crucial darse cuenta de que la mayoría de las patologías
de curación de heridas se deben a una combinación de enfermedad sistémica subyacente con
factores regionales / anatómicos que causan estrés tisular, una lesión ulcerativa y / o formación
de cicatrices (Figuras 1 a 3). El mejor enfoque de tratamiento para la cicatrización de heridas es
normalizar la causa subyacente (sistémica) y simultáneamente administrar el tratamiento
local. Del mismo modo, en el sitio de la herida, una combinación de pueden requerirse terapias
porque es poco probable que reemplazar un solo componente de tejido, factor de crecimiento,
andamio ECM o tipo de célula sea óptimo por sí solo. Por el contrario, se requerirá una
comprensión integral de cómo estos diferentes componentes actúan juntos en el tiempo y el
espacio para restaurar con éxito la función del tejido.

Interacciones entre ECM y factores de crecimiento

Tradicionalmente, se consideraba que el ECM era un material inerte y lleno de espacio que
proporcionaba soporte mecánico e integridad del tejido. Sin embargo, en los últimos años, ha
quedado claro que la matriz también proporciona una estructura bioactiva que controla
fundamentalmente el comportamiento de las células a través de señales químicas y
mecánicas. El papel diverso de la ECM en la función del órgano probablemente se revela mejor
mediante la observación de defectos del gen mutante en la enfermedad humana, junto con el
análisis sistemático de las funciones de ECM en organismos modelo genéticamente
modificados. Estos estudios han revelado que la ECM controla el desarrollo de órganos y la
función posterior a través del anclaje celular, la activación y señalización mediada por integrinas,
la transducción de fuerzas mecánicas y el secuestro, liberación y activación de factores de
crecimiento solubles. Por ejemplo, el síndrome de Marfan, un trastorno del tejido conectivo es
causado por mutaciones en el gen que codifica la fibrilina-1, que conduce a niveles reducidos de
microfibrillas extracelulares ricas en fibrilina, que normalmente actúan como un reservorio de
TGFβ. Por lo tanto, aunque son causadas por una mutación en una molécula de ECM, las
manifestaciones de enfermedad seleccionadas del síndrome de Marfan reflejan alteraciones en
la señalización de TGFβ.

Varios sistemas terapéuticos basados en ECM para reparación y regeneración de tejidos han
llegado a la clínica o están en ensayos clínicos. Los productos a base de colágeno o fibrina son
los ECM más establecidos que se utilizan clínicamente para guiar la regeneración de diferentes
tejidos, incluida la piel, las válvulas cardíacas, la tráquea, los músculos y los tendones. Estos
productos se utilizan como vehículos para células trasplantadas, como andamios acelulares o
como cobertura inmediata para grandes defectos cutáneos asociados a traumas o
enfermedades. Muchos de estos productos han demostrado eficacia para el tratamiento de
heridas de la piel difíciles de curar. Sin embargo, la mayoría de los estudios clínicos sobre
materiales basados en colágeno y fibrina no se han controlado (por ejemplo, ECM solo sin
componente celular) o se han comparado solo con vendajes estándar, y sus mecanismos de
acción curativa siguen siendo especulativos.

Para avanzar en el campo de la cicatrización de heridas, será importante comprender la eficacia

relativa de los productos actualmente disponibles y cómo funcionan. Al extrapolar de los
principios de la morfogénesis del desarrollo, una matriz de fibrina injertada es un material
natural apropiado que puede modificarse para responder a los requisitos dinámicos del
microambiente de reparación tanto en el tiempo como en el espacio. En modelos
experimentales de reparación ósea o cutánea, se ha demostrado que la unión covalente de
factores de crecimiento y fragmentos de fibronectina recombinante en un andamiaje de fibrina
puede proporcionar una liberación es patotemporalmente controlada del factor de crecimiento
y mejorar las interacciones crecimiento-matriz que finalmente reducen significativamente las
concentraciones de morfógeno requerido para la generación efectiva de tejido. Estos estudios
también han confirmado el papel esencial de la MEC para la administración eficiente de factores
de crecimiento para la inducción del crecimiento de vasos sanguíneos. La restauración oportuna
del suministro de vasos sanguíneos en los enfoques terapéuticos de reparación de tejidos sigue
siendo una necesidad no resuelta en todos los aspectos de la medicina regenerativa.

Múltiples materiales sintéticos están siendo explorados preclínicamente para diversos enfoques
reparativos, típicamente como microambientes tridimensionales para imitar las características
de la ECM natural. El principal desafío en el desarrollo de biomateriales sintéticos para
aplicaciones clínicas es reproducir la complejidad de la forma y la dinámica de la función del
microambiente de la herida. Los primeros desarrollos se centraron en materiales en los que solo
se integraron unos pocos restos biológicos; ahora, los denominados materiales híbridos
proporcionan señalización multiplexada en una secuencia temporal, recapitulando la
complejidad del entorno tisular regenerativo. El poli (etilenglicol) (PEG) es un componente
sintético de uso común de estos sistemas híbridos debido a su biocompatibilidad y propiedades
químicas favorables. Los componentes bioactivos se han integrado en matrices de hidrogel
basadas en PEG, que incluyen heparina, péptidos de adhesión de RGD cíclico ( Arg - Gly - Asp) y
factores de crecimiento. Se han creado matrices basadas en PEG que responden a estímulos
físicos (ligeros) o químicos (enzimas) para reproducir la dinámica del proceso reparador,
modulando el entorno local en el tiempo y el espacio.

Los estudios futuros deberán demostrar la funcionalidad de estos materiales sintéticos

complejos para estimular el crecimiento de nuevos tejidos in vivo, en condiciones de heridas
fisiológicas y patológicas. Sin embargo, la ingeniería de biomateriales sintéticos abre vías para
investigar la variación sistemática e independiente de las características biomoleculares y
mecánicas de la cicatrización de heridas. En este sentido, la investigación en biomateriales
podría proporcionar una mejor comprensión de cómo la ECM y sus fuerzas mecánicas afectan la
invasión, el crecimiento y la diferenciación celular. Por lo tanto, aunque los biomateriales
sintéticos son actualmente imitaciones simplificadas de ECM natural, la capacidad de manipular
y dirigir funciones celulares fundamentales y de aplicar este conocimiento al crecimiento y la
reparación de tejidos será una piedra angular para el futuro de la medicina regenerativa.

Terapias basadas en células

Los productos celulares actualmente aplicados y aprobados por la FDA para terapias
regenerativas en la clínica usan células humanas primarias. Las células primarias tienen
limitaciones obvias; los rendimientos y las tasas de proliferación son bajos, y para algunos
tejidos, por ejemplo, las neuronas, el corazón y las células musculares no se dividen en
absoluto. Con los avances en la biología de células madre y las técnicas para aislar, expandir e
injertar células madre, se ha abierto una nueva y emocionante era para la terapia celular en la
medicina regenerativa.

Durante la última década, las células madre de la médula ósea, el tejido adiposo, la sangre de
adultos, la sangre del cordón umbilical, la epidermis y el folículo piloso se han investigado en
numerosos estudios preclínicos y algunos estudios clínicos piloto. En esta línea, los estudios
clínicos han demostrado que las MSC derivadas de médula ósea y tejido adiposo pueden
aumentar el proceso de reparación cuando se aplica localmente a las heridas crónicas de la piel
en los pacientes. Un ensayo clínico reciente informó una mejor cicatrización de heridas y una
mayor estabilidad mecánica de la piel en niños con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva
(RDEB) después de trasplante de médula ósea alogénica o de cordón umbilical.

Actualmente, no hay productos de células madre aprobados por la FDA en el mercado para el
tratamiento de heridas en la piel. Quizás podamos aprender lecciones de otros sistemas de
órganos, como el corazón. El infarto agudo de miocardio y la cardiopatía isquémica crónica han
sido objetivos para numerosos ensayos clínicos de fase 1/2 que utilizan células madre para la
regeneración y reparación tisular. Aquellos Los estudios han demostrado que la terapia con
células madre cardíacas es relativamente bien tolerada y factible. Para obtener conclusiones con
respecto a la eficacia de las células madre cardíacas, deberemos esperar la finalización de los
ensayos en fase 3 en curso y en gran escala. De manera similar, el campo de reparación de
tejidos aprenderá de los resultados finales de los ensayos clínicos en curso que aplican MSCs de
médula ósea en el tratamiento de defectos del cartílago articular, defectos óseos o fibrosis
pulmonar idiopática.

Los desarrollos recientes en la reprogramación de la piel y otras células diferenciadas en células

madre pluripotentes inducidas (iPSC) proporcionan una nueva fuente celular que puede usarse
potencialmente para la terapia. Se ha demostrado que los equivalentes de piel humana se
pueden crear completamente a partir de fibroblastos y queratinocitos generados a partir de
iPSCs de pacientes, y que las células sanas se pueden generar a partir de células reprogramadas
de pacientes con RDEB. Más recientemente, los queratinocitos revertidos de un paciente con
epidermólisis ampollosa de unión con mutaciones COL17A1 heterocigotas compuestas
utilizaron un enfoque iPSC para generar queratinocitos genéticamente corregidos. Además, se
ha demostrado que los iPSC mejoran la polineuropatía diabética (un trastorno neuropático
asociado con la diabetes mellitus) en ratones, y para activar una respuesta angiogénica en
ratones con isquemia de las extremidades posteriores.

Las terapias celulares continuarán contribuyendo a la medicina regenerativa en el siglo XXI. Sin
embargo, preguntas fundamentales con respecto a las poblaciones celulares óptimas para el
tratamiento de una enfermedad crónica (por ejemplo, multipotente versus pluripotente), ruta
favorable y punto de tiempo de la entrega celular (después de la lesión, por ejemplo), el modo
de acción, supervivencia e integración de las células de las células trasplantadas, y si las células
pueden establecer y mantener la identidad en un nuevo microambiente aún deben
abordarse. Además de estas cuestiones biológicas, los problemas de seguridad y los complejos
requisitos normativos proporcionan retos adicionales importantes en el avance del desarrollo
de terapias basadas en células para la cicatrización de heridas.

Puntos finales clínicos significativos y diseño de estudio

Desde nuestra comprensión temprana de los mecanismos patogénicos implicados en la
inhibición de la cicatrización, quedó claro que dirigir una sola molécula o un proceso celular no
funcionará solo; más bien, se necesitan enfoques de tratamiento combinatorio. En última
instancia, el paso más importante para llevar la terapia a los pacientes se basa en ensayos
clínicos exitosos. El proceso de desarrollo y aprobación de las modalidades de tratamiento para
la cicatrización de heridas ha experimentado un gran número de fallas farmacológicas /
biológicas, con un solo medicamento ( Regranex ) y dos dispositivos biológicos
( Apligraf y Dermagraft ) que han obtenido la aprobación de la FDA en los últimos 15 años.

El diseño de ensayos clínicos en el área de las heridas crónicas enfrenta múltiples desafíos.

La heterogeneidad de los pacientes y sus heridas (incluso dentro de la misma categoría de herida
crónica) indica la necesidad de una mejor estratificación diagnóstica de los pacientes que se
están incluyendo en los ensayos clínicos. Definir los criterios de inclusión y exclusión es otro
desafío, porque los pacientes con heridas crónicas tienen enfermedades crónicas subyacentes y
con frecuencia se someten a terapias sistémicas adicionales, lo que plantea la cuestión de la
interacción entre medicamentos y las múltiples acciones farmacodinámicas de los
medicamentos. Por ejemplo, los criterios de inclusión de heridas "difíciles de curar" abarcan
desde heridas de larga duración (> 1 año) y se han tratado con todas las terapias disponibles sin
éxito, hasta heridas que muestran <40% de cierre en 4 semanas del estándar de cuidado. Dichos
criterios de inclusión / exclusión también tendrán una gran influencia en el reclutamiento de
pacientes y, en consecuencia, en la duración y el costo del ensayo. Variabilidad de la curación
de heridas El "estándar de atención" entre las clínicas, los centros académicos, el sector privado,
las regiones de la ciudad, el país o partes del mundo, contribuye a la dificultad para obtener
conjuntos de datos acumulativos y de gran tamaño de ensayos multicéntricos.

Existe un debate en curso sobre la definición de puntos finales. El cierre completo (100%), la
tasa de cierre, la reducción del tamaño, la recurrencia y los "puntos finales sustitutos" (cambios
tempranos en el tamaño de la herida que pretenden predecir el punto final clínico verdadero y
significativo) son posibles resultados primarios y / o secundarios. Uno tiene que comparar con
el campo del cáncer y preguntarse: ¿Cuántos tratamientos contra el cáncer estarán disponibles
hoy si la curación completa fuera el único resultado aceptado de los ensayos clínicos? Se
necesita desesperadamente un enfoque más unificado para estandarizar protocolos y definir
puntos finales, además del 100% de cierre, en el diseño de ensayos clínicos. Una mejor
comprensión de la población local de pacientes, la demografía y la socioeconomía será
importante en el diseño de ensayos clínicos.

La comunidad de curación de heridas, incluida The Wound Healing Society , la Asociación

Canadiense de Cuidados de Heridas y la Asociación Mexicana para el Cuido Integral de Heridas,
se encuentra actualmente en el proceso de formulación de pautas consolidadas para cada una
de ellas. de los tipos comunes de úlceras. Se anticipa que estas pautas conducirán a protocolos
clínicos estandarizados y basados en evidencia. En un esfuerzo adicional de colaboración, la
Wound Healing Society y la Asociación Estadounidense para el Avance de la Atención de Heridas
han iniciado conversaciones con la FDA para desarrollar criterios de valoración primaria
expandidos, clínicamente relevantes y basados en evidencia para ensayos clínicos.

PREGUNTAS SIN RESPUESTA Y ÁREAS DE ENFOQUE EMERGENTE

Existen varias áreas de enfoque emergentes en la curación de heridas donde nuevas
herramientas o conocimientos biológicos están comenzando a abrir nuevas áreas de
investigación que pueden tener un impacto en la futura terapéutica y traducción de curación de
heridas. Estos se discuten brevemente a continuación.

Microbioma
Debido a que la piel está directamente expuesta a factores ambientales, exhibe una microflora
compleja, diversa y dinámica. Por lo tanto, la herida expone tejidos más profundos a microbios
residentes y externos. Será importante conocer qué composiciones de microbioma para heridas
son conducentes al proceso normal de curación de heridas, porque esto puede instruir nuevas
terapias para pacientes con heridas que no cicatrizan. Los cambios de la microbiota durante la
disrupción de la barrera de la piel humana han mostrado dinámicas interesantes, con un
microbioma temprano, pero de corta duración que consiste en constituyentes microbianos de
las capas superficiales circundantes; esto fue reemplazado posteriormente por poblaciones de
bacterias de las capas más profundas del estrato córneo. Los cambios en las comunidades
microbianas, a su vez, estimularon la expresión de antimicrobianos epidérmicos y moléculas
inflamatorias, lo que subraya la diafonía entre los microorganismos y el huésped.

La presencia polimicrobiana (carga biológica) ha sido bien documentada en heridas crónicas y

puede jugar un papel importante en la cicatrización de heridas, incluso en ausencia de signos
clínicos de infección (Fig. 3). Se cree que estas comunidades microbianas predominan en forma
de una biopelícula, cuya composición depende del tipo de herida crónica; el los géneros más
prevalentes en heridas crónicas son Staphylococcus, Pseudomonas y
Corynebacterium. Además, anaerobios obligados
Bacteroides, Peptoniphilus, Finegoldia , Anaerococcus y Peptostreptococcus spp. también han
sido identificados. El uso excesivo de antibióticos puede incluso aumentar la prevalencia
de microbios particulares, como Pseudomonadaceae .

La diversidad del microbioma de heridas crónicas puede reducirse sustancialmente en

comparación con la piel sana vecina, pero un estudio reciente que utilizó modelos animales de
infecciones de heridas demostró que la infección polimicrobiana con Staphylococcus aureus y
Pseudomonas aeruginosa provocó una inhibición de la epitelización más prominente que la
infección con una sola especie, lo que sugiere que el complejo microbio de la herida crónica
puede tener incluso un efecto más perjudicial en el cierre de la herida. Los diagnósticos
microbianos más precisos que utilizan hisopos y biopsias de las heridas de los pacientes servirán
como herramientas de guía para enfoques terapéuticos más personalizados (figura 5A) .

Envejecimiento
Una característica que la mayoría de los pacientes con heridas crónicas tienen en común,
independientemente de su enfermedad sistémica subyacente, es el aumento de la edad. Los
estudios en ratones sanos y humanos han demostrado que el envejecimiento atenúa la
reparación de la piel. La cicatrización retrasada de heridas se ha utilizado como medida para
caracterizar el fenotipo de envejecimiento de la piel. Es posible que el envejecimiento aumente
el riesgo y, cuando se combina con una comorbilidad adicional (diabetes, presión prolongada o
isquemia), puede comprometer la cicatrización de la herida. Las enfermedades de
envejecimiento o subyacentes, como la diabetes, también pueden contribuir a cambios en la
microbiota de la piel, como se demostró recientemente en ratones diabéticos, y aún no sabemos
cómo estos cambios influyen en la curación.

Las hormonas, particularmente los estrógenos y los andrógenos, son factores que contribuyen
al envejecimiento y se han implicado como reguladores de la curación de heridas en modelos
experimentales y pacientes. Los pacientes varones ancianos tienen la incidencia más alta de
VLU, y esto se correlaciona con un nivel reducido de estrógeno. Además, los cambios
relacionados con la edad pueden revertirse mediante la administración sistémica de terapia de
reemplazo hormonal o mediante estrógenos tópicos en sujetos masculinos y femeninos. Sin
embargo, los mecanismos moleculares específicos que subyacen al envejecimiento celular y la
pérdida de la función del órgano aún son poco conocidos. Con una mejor comprensión de los
mecanismos de envejecimiento intrínsecos, podremos entender mejor cómo el envejecimiento
afecta la curación de heridas.

Enfoques de medicina personalizada

Dada la diversidad de pacientes, las etiologías de sus heridas y sus comorbilidades, cada vez es
más evidente que los tratamientos deben adaptarse a un subconjunto de pacientes o incluso a
pacientes individuales. Sin embargo, la personalización de terapias de curación de heridas
requerirá herramientas mejoradas de diagnóstico y pronóstico. La recolección de varias
muestras de heridas proporciona información importante con respecto a la patología,
composición microbiana, firmas de genes y composición de proteínas y lípidos para cada
paciente (Fig. 5A). La búsqueda de biomarcadores que puedan servir como una medida objetiva
de las diferentes etapas del tejido normal (cicatrizante) versus patógeno (no cicatrizal) (figura
5B), y de un proceso biológico particular , como la reepitelialización y la cicatrización, es un área
emergente de la herida -investigación curativa.

Hasta la fecha, aunque existen varios biomarcadores de diagnóstico que identifican la presencia
de factores únicos o múltiples potenciales que pueden influir en el resultado clínico, todavía no
existen "firmas" de biomarcadores que puedan, con alta confianza, predecir el resultado de la
curación. Como se representa en la Fig. 5B, se descubrió que la presencia nuclear de β-catenina
indica un fenotipo celular no curativo en humanos. Por el contrario, su ausencia indica un tejido
capaz de curar. Ambos fenotipos celulares constituyeron el borde de la herida. Por lo tanto, al
evaluar las biopsias de tejido de los pacientes, uno puede comenzar a predecir la capacidad de
curación y definir la extensión necesaria del desbridamiento de los tejidos (Fig. 5). Además, una
localización más precisa del tejido de curación (fenotipo) ayudará a exponerlo a estimuladores
de curación, como factores de crecimiento, componentes de ECM y células.

La identificación de organismos polimicrobianos particulares o la observación de altos niveles

de proteasa, como MMP o ADAM (una desintegrina y metaloproteinasas), que se encuentran
en el lecho de la herida ya se están utilizando para modificar los planes de tratamiento y mejorar
los resultados. "Omics", nanotecnología e imágenes contribuirán aún más al diagnóstico
avanzado (Fig. 5A). Por ejemplo, los análisis genómicos, proteómicos y lipidómicos de heridas
humanas ya han mejorado nuestra comprensión de los mecanismos que guían el proceso de
reparación y su deterioro, y han identificado varios biomarcadores potenciales, como c- myc y
β-catenina, proteínas S100 y MMPs
o glycerophosphocholines , glycerophosphoglycerols , glycerophosphoinositols , y
triacylglycerols. Del mismo modo, la imagen confocal portátil, que puede proporcionar la
evaluación no invasiva de la piel psoriásica lesional y no lesionada, está revolucionando el
diagnóstico y el tratamiento de este trastorno. Con las nuevas iniciativas en "big data", uno
puede imaginar la integración de datos genómicos, proteómicos y de microbioma, así como
nanomedicina e imágenes fusionándose con registros médicos electrónicos para formular
planes de tratamiento específicos para el paciente.

VIENDO HACIA ADELANTE

Durante la última década, considerables conocimientos sobre las vías moleculares que impulsan
la respuesta y el deterioro de la curación de los animales han sugerido nuevas dianas
terapéuticas y proporcionado razones científicas para futuros ensayos clínicos. Para traducir
estas nuevas terapias a la clínica, necesitamos comprender mejor la heterogeneidad de los
pacientes y sus heridas, a fin de diagnosticar y estratificar mejor los subconjuntos de pacientes,
definir puntos finales clínicos significativos y diseñar estudios efectivos en seres humanos. El
reconocimiento de la complejidad del proceso de curación de heridas y sus enfermedades, así
como la aceptación de la seriedad y mortalidad asociadas con las patologías de reparación serán
un paso crítico en estos esfuerzos futuros. En consecuencia, la combinación de nuestro
conocimiento actual en biología básica, la identificación de los límites de ensayos clínicos
pasados, así como la investigación traslacional que incluye el desarrollo de modelos animales
mejorados, el uso de nuevas tecnologías para obtener imágenes más precisas y diagnósticos
basados en biomarcadores proporcionará una base sólida para avanzar en los enfoques clínicos
viables para el tratamiento de pacientes con patologías de curación de heridas.
Fig. 1. Características clínicas de las patologías más comunes de curación de heridas

La respuesta de reparación puede verse alterada por una multitud de factores locales y
sistémicos que conducen a diversas patologías de curación de heridas. (A) Aspecto medial de la
pierna con úlcera venosa de la pierna (VLU). (B) Úlcera del pie diabético (DFU). (C) Aspecto lateral
de la parte inferior de la pierna con una úlcera arterial. (D) dolor de presión. (E) cicatriz
hipertrófica después de la cirugía de tiroides. (F) Queloide.
Fig. 2. Mecanismos moleculares y celulares en la reparación normal de la piel

Las ilustraciones muestran mecanismos moleculares y celulares fundamentales para la

progresión de la curación de heridas. Las primeras etapas de curación de heridas incluyen
hemostasia y activación de queratinocitos y células inflamatorias. La etapa intermedia implica
proliferación y migración de queratinocitos, proliferación de fibroblastos, deposición de matriz
y angiogénesis. La curación en etapa tardía implica la remodelación de la MEC, lo que da como
resultado la formación de cicatrices y la restauración de la barrera. Este proceso espacio-
temporal está estrechamente controlado por múltiples tipos de células que secretan numerosos
factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas (enumeradas a continuación) para lograr el
cierre y la restauración funcional de la barrera.
Fig. 3. Patología molecular de heridas crónicas

Las ilustraciones muestran mecanismos moleculares y celulares que se deterioran en heridas

crónicas. (A) Las heridas crónicas muestran epidermis hiperproliferativa y no migratoria,
inflamación no resuelta, presencia de infección y formación de biopelícula. Aunque hay un
aumento en las células inflamatorias (neutrófilos y macrófagos), no todas funcionan
correctamente. Las proteasas no controladas interfieren con los mecanismos de reparación
esenciales. Algunos fibroblastos se vuelven senescentes. En las heridas crónicas, hay una
reducción de la angiogénesis, el reclutamiento y la activación de células madre, y la
remodelación de la MEC en comparación con la cicatrización normal de la herida (Fig. 2). (B)
Histologías que representan las características de un pie diabético (DFU), estasis venosa (VLU) y
úlceras por presión. Aunque son diferentes en etiología, estas heridas crónicas muestran
características celulares comunes representadas en (A): H, epidermis hiperproliferativa; F,
fibrosis; I, aumento del infiltrado celular (inflamación).
Fig. 4. Se conservan los mecanismos y modelos de reparación y regeneración

La activación de la respuesta inmune, la angiogénesis, la inervación, la epitelización y la

formación de cicatrices son procesos de reparación fundamentales y se conservan entre
organismos humanos (centro, herida abdominal) y otros organismos multicelulares, que ofrecen
ventajas particulares para la investigación experimental. Drosophila son altamente tratables
genéticamente y en etapas embrionarias son translúcidas, lo que permite obtener imágenes en
vivo de la reepitelización de la herida. Este embrión de Drosophila herido con láser expresa
proteína verde fluorescente (GFP): actina (verde) que revela las maquinarias citoesqueléticas de
las células epiteliales de vanguardia en tiempo real (flechas, cable de actina, asteriscos,
filopodios). Las larvas de pez cebra también son translúcidas y se han utilizado para investigar la
dinámica de la respuesta inflamatoria de la herida en peces transgénicos, como este pez herido
que expresa GFP: neutrófilos (verde) y rojo fluorescente (RFP): macrófagos (rojo) para mostrar
cómo los leucocitos son reclutados a una herida (en un círculo). El pollito es un modelo menos
utilizado, pero tiene la ventaja de un fácil acceso durante las etapas embrionarias (in ovo, en
lugar de en el útero). Una sección teñida con plata de una herida de la extremidad del pollo
revela la hiperinnervación cutánea (asteriscos) desencadenada por heridas; el sitio de la herida
está marcado por partículas de negro de humo (flechas). Los roedores son los modelos más
utilizados para los estudios de curación de heridas a pesar de tener una piel más floja que los
humanos. Una sección teñida con hematoxilina y eosina (H & E) de una herida escisional de 3
días en el dorso de un ratón revela el estadio en el que todavía hay una costra (asteriscos) y la
respuesta inflamatoria debajo del epitelio casi reparado (puntas de flecha). migra en la interfaz
entre la costra y el tejido de granulación.
Fig. 5. Heridas crónicas humanas como recurso de investigación

(A) Se pueden recolectar varios tipos de materiales biológicos de una herida crónica, incluidos
los fluidos de la herida, hisopos y muestras de tejido. Estos fluidos, células y tejidos pueden
respaldar los análisis celulares y moleculares para comprender mejor la patología de la herida
crónica e identificar biomarcadores de la cicatrización y el deterioro de la herida. (B) Ejemplos
de análisis utilizando muestras de tejido. Los perfiles genómicos y la inmunohistoquímica
revelaron distintos perfiles de capacidad de curación. Se ha identificado un biomarcador de
fenotipo curativo, β-catenina nuclear disminuida en heridas humanas. Dichos métodos pueden
usarse para identificar el margen de desbridamiento (línea roja).