Aula 1: Aula Inaugural de Patologia (07/03/2016) -Professora Ana Patrícia

Aspectos dos processos patológicos:

Etiologia (causa);
Patogênese (mecanismo de desenvolvimento e estabelecimento da doença);
Alterações Morfológicas;
Significado clínico

Necropsia ou autopsias (auto = necropsia na mesma espécie): É o método mais antigo de

estudo da patologia.Visa analisar as alterações orgânicas após a morte.

Histopatológico ou Anatomopatológico: Tem por objetivo principal fornecer o diagnóstico

da lesão. Estudo anatomopatológico de órgãos ou partes deles retirados cirurgicamente através de
biópsia incisional e biópsia excisional. Exame macroscópico: Forma, peso, cor, consistência,
superfície externa e interna, presença de tumores ou outras lesões.
Para fixar: formol

Citopatologia: Procedimento microscópico que pode detectar alterações da morfologia

celular para diagnóstico ou prevenção de doenças. Baseado na morfologia da célula
A) Citologia esfoliativa. Ex: citologia cervicovaginal, líquidos de derrames cavitários
B) citologia aspirativa. Ex: punção de mama, tireóide, gânglios, etc.
Para fixar: álcool 50%

Exame de Congelação: Exame per operatório ou intra operatório; acontece durante o ato
cirúrgico. Usa-se criostático ou nitrogênio líquido para congelar rápido.

Métodos moleculares e imuno-histoquímicos: Conceito de imunohistoquímica  Detectam

antígenos teciduais, explorando o princípio da ligação antígeno - anticorpo, onde sua visualização
se dá através da conjugação do anticorpo à uma enzima que pode catalisar uma reação que
produzirá uma coloração.
Na patologia tumoral: (mais comum)  Histogênese tumoral; Fatores prognósticos e
preditivos dos tumores
Na patologia infecciosa: Identificação do agente; Identificação da cepa ou tipo (ex. HPV –
baixo e alto risco)
 Aula 2: Adaptação Celular e Acúmulos Celulares (14/03/2016) - Professora Ana
Patrícia

Normalmente quando ocorre uma agressão (dependendo do nível e intensidade), vai haver
um mecanismo de defesa.
O primeiro é a adaptação  tem uma alteração estrutural, mas mantém sua função. Mas às
vezes, mesmo tendo um mecanismo de defesa, a agressão pode levar a uma lesão celular que pode
ou não evoluir para morte celular. Se ocorre uma agressão muito forte, muito tóxica, pode levar
direto à lesão sem conseguir fazer o mecanismo de defesa e a adaptação.
As adaptações normalmente voltam ao normal caso se retire o estímulo.
Lesão celular reversível  tem alteração de estrutura (pode-se ter alteração de função
também), mas, se o estímulo for retirado, a célula volta ao normal.
Lesão celular irreversível  chegou ao ponto de não retorno, podendo levar a morte
celular. Existem alterações estruturais e funcionais que vão ser indicativas desse dano irreversível
como: lesão definitiva e irreversível da mitocôndria e lesão de membranas
As agressões podem alterar os mecanismos que regulam a proliferação e a diferenciação
celular.
Nessa parte, vai ser falado justamente sobre as adaptações: atrofia, hipertrofia,
hiperplasia, metaplasia. As agressões ainda podem alterar o metabolismo que vai regular esta
célula, induzindo o acúmulo de substâncias intracelulares. O acúmulo pode ser de gordura (o mais
comum), água, glicogênio, proteínas, pigmento, cálcio.
Atrofia: diminuição de tamanho da célula por diminuição do metabolismo da célula.
Possíveis causas: diminuição da carga de trabalho, perda de inervação, diminuição do
suprimento sanguíneo (idoso que apresenta o cérebro atrofiado por aterosclerose que diminui o
fluxo sanguíneo), nutrição inadequada, perda de estimulação endócrina (menopausa e
andropausa), compressão (mioma que comprime o endométrio), substâncias tóxicas (desde
radicais livres a substâncias produzidas por algumas bactérias.).
Uma atrofia pode ser fisiológica ou patológica.
Hipertrofia: aumento do tamanho da célula geralmente ocorre ou por aumento da demanda
funcional ou por estimulação hormonal específica.
Hiperplasia: aumento do número de células. Exemplos: o útero na gravidez, rim depois da
nefrectomia, mama da mulher na puberdade, durante a gravidez e na lactação, glândulas
endometriais e estroma durante o ciclo menstrual
 (slide 16: próstata na visão macroscópica) - É muito comum que os homens façam
hiperplasia nodular prostática. Chama-se de nodular porque leva ao aparecimento de nódulos no
parênquima prostático.
(slide 17: próstata na visão microscópica: pouco espaço entre uma glândula e outra. Mas o
ácino em si é exatamente igual ao do paciente que não tem hiperplasia,
OBS: Muita gente faz confusão de neoplasia com lesão por hiperplasia. Na primeira, há
alteração na diferenciação. Na hiperplasia, não.
Metaplasia: diferenciação celular, porém por células de mesma origem. Por exemplo, a
célula epitelial vai ter que se transformar em outra de origem epitelial. Casos que exemplificam essa
adaptação: metaplasia escamosa (metaplasia escamosa no útero), metaplasia intestinal (casos de
gastrite crônica - ou de H. pylori também - pode ocorrer de ter a célula de Paneth, comum do
intestino, ao ser encontrada no estômago). Em alguns casos, depois do tratamento, o órgão afetado
volta ao normal, mas se o estímulo permanece, não volta.
Esôfago de Barrett – metaplasia intestinal, metaplasia do escamoso para o epitélio colunar
que muitas vezes já estará associada a processo displásico. Por isso que se der metaplasia do
esôfago, tem que ficar de olho porque a chance de evoluir pra câncer é muito grande. E se já tiver
displasia, aí sim, já se sabe que está tendo diferenciação e proliferação.
Uma das hipóteses é que se tenha a inativação dos genes (que normalmente são expressos
naquela célula/naquele tecido, que condiciona para aquela diferenciação esperada) e ativação de
outros genes que vão condicionar para a diferenciação em uma outra estrutura e função celular.
Deposições intracelulares/Acúmulos: Podem ter acúmulos de componentes celulares
normais, como água, lipídio, proteínas e glicogênio. E também acúmulo de substâncias anormais,
tanto exógenas (mineral, produtos de agentes infecciosos) como endógenas (produtos de síntese ou
metabolismo anormal). Além de poder ter acúmulo de pigmentos (ex. tatuagem). Na grande
maioria dos casos, esses acúmulos são reversíveis.
Mecanismos de deposição intracelular:
 Fagocitose de materiais não digeríveis: É o caso da tatuagem, macrófago fagocita o
pigmento e não vai degradar.
 Incapacidade de degradar produtos celulares: Através de macrófagos ou não.
 Exportação defeituosa dos produtos celulares ou proteínas dobradas transportadas
defeituosamente: Isso está muito relacionado a umas das formas de esteatose, em que se tem a
proteína de transporte defeituosa.
Acúmulo de gordura – Lipidoses: Dependendo do tipo de gordura, terá uma classificação.
 Depósitos de colesterol e ésteres de colesterol: Podem se depositar em vários tecidos,
como artérias (aterosclerose), pele (xantomas) e em locais de inflamação crônica (acúmulo de
colesterol na vesícula biliar  colesterolose). Normalmente começa pelo acúmulo de colesterol,
leva a uma deposição, tem uma resposta inflamatória que retroalimenta a entrada de colesterol.
Tanto é que outro processo patológico básico da aterosclerose, por exemplo, é a inflamação crônica.
Esteatose: acúmulo de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas. Ácidos graxos
livres no tecido adiposo ou provenientes da alimentação são levados para o hepatócito, que vai, com
ajuda da alfa glicerol fosfato, promover a esterificação, transformando-os em triglicerídeos, corpo
cetônicos, fosfolipídios e ésteres de colesterol. Os triglicerídeos se juntam com uma apoproteína,
resultando em uma lipoproteína (solúvel e que pode ganhar a circulação sanguínea). Na esteatose,
provavelmente teve um erro em alguma dessas etapas. Ou a quantidade de ácidos graxos está
exacerbada ou o triglicerídeo não conseguiu se ligar a apoproteína e não consegue ir para o
meio extra-hepático, se acumulando nesse órgão. O fígado é o principal órgão do metabolismo
lipídico, por isso será o primeiro a ser atingido.
Acúmulo de proteínas (Degeneração hialina intracelular): Exemplo clássico é no rim.
Ex. Normalmente, eliminamos algum grau de proteína na urina e reabsorvemos um pouco dessa
proteína no túbulo proximal. O paciente com doença renal tem proteinúria e o túbulo proximal
começa a reabsorver mais do que o normal, para tentar reter proteína. E aí aparece esse acúmulo de
proteína, com aspecto de gotícula ou vacúolo. Tem coloração eosinofílica.
Existem alguns nomes específicos de acúmulo de proteína:
Corpúsculo de Russell  No câncer e inflamação, os plasmócitos podem apresentar a
presença de proteínas.
Corpúsculo de Councilman-Rocha Lima  No fígado, quando tem hepatite A e B.
Degeneração Hialina de Mallory  No caso da cirrose alcoólica.
Acúmulo de Glicogênio: Pacientes com anormalidades genéticas no metabolismo da
glicose ou glicogênio. É comum nos diabéticos não tratados. Encontram-se vacúolos claros dentro
do citoplasma. No dia-a-dia, usa-se a coloração PAS, que é específica para identificar acúmulo de
glicogênio, se houver dúvida entre esteatose e acúmulo de glicogênio.
Degeneração hidrópica: É um acúmulo de água e eletrólitos. Acontece quando a célula não
tem capacidade de controlar a homeostase iônica e de fluidos. Ocorre devido a hipóxia com
diminuição do ATP celular e falência da bomba de sódio e potássio. A água, por ter uma densidade
diferente da gordura, se distribui de forma mais uniforme na célula e não vai deslocar o núcleo de
lugar. Com os triglicerídeos, o núcleo fica deslocado para a periferia.
 Calcificação patológica: Depósito anormal de sais de cálcio no tecido. Tem classificações
para calcificação.
 Distrófica: Em tecidos inviáveis ou necróticos, sem alteração dos níveis
plasmáticos de cálcio. Calcificação ocorre devido à lesão celular.
 Metastática: Em tecidos vitalizados, por alterações do metabolismo do cálcio
(aumento dos níveis séricos) – excesso de paratormônio no hiperparatiroidismo (paciente começa a
ter reabsorção óssea), tumores e doenças renais crônicas. Com o aumento nível de cálcio no sangue,
será depositado no pulmão, rim e mucosa gástrica.
 Idiopática: calcinose. Acha-se que está relacionada ao trauma. Mas ninguém
conseguiu descobrir o mecanismo que leva a isso.
Pigmentos: Substâncias coloridas que se acumulam na célula. Algumas são endógenas
(Melanina, lipofucsina, hemossiderina) e outras são exógenas (ex. Carbono).
Lipofucsina  Pigmento do envelhecimento, castanho-amarelado, produto da
peroxidação dos lipídios, quando há lesão na membrana. Num paciente jovem, impregnação dos
tecidos por esse pigmento, significa alto índice de lesão por radical livre.
Hemosiderina  pigmento acastanhado, derivado da hemoglobina. Onde há hemorragia,
terá perda de sangue pra um tecido extra-vascular e destruição de hemoglobina fagocitada por
macrófago.
Melanina  presente no melanócito. Algumas situações pode estar associada a doença 
melanoma – neoplasia maligna, que se origina no melanócito.
Antracose  Acúmulo de carbono. Macrófagos fazem a fagocitose e através do sistema
linfático, leva o carbono para os linfonodos. Quando é muito carbono, pode depositar também no
parênquima pulmonar. Bem enegrecido. Geralmente, não suscita reposta inflamatória.

Aula 3: Morte Celular – Necrose e Apoptose (21/03/2016) - Professor César

Morte Celular muitas vezes é a via final de um tecido que não conseguiu se adaptar.
Lesão celular reversível  Alterações morfológicas e funcionais que são reversíveis se o
estímulo for retirado.
Lesão celular irreversível  A célula ultrapassou o ponto de não retorno no qual mesmo
que se retire o agente lesivo, ela vai caminhando para morte celular – necrose ou apoptose.
Obs.: Antracose é uma condição irreversível, mas não é de lesão celular! Lesão celular é um
termo conceitual e será aplicado quando, no caso de lesões reversíveis, estiver sendo falado de
acúmulo de água, gordura e, principalmente, triglicerídeos; e no caso de lesão irreversível,
quando estiver falando de necrose e apoptose. Não confundir lesão celular irreversível com
outras condições irreversíveis. Cristais de cálcio, é uma forma de acúmulo também e é irreversível.
Mas não é uma lesão celular irreversível.
Considerando que a célula caminha para uma lesão tecidual, ela pode apresentar a morte
celular na forma de apoptose ou na forma de necrose. Na célula apoptótica não há lesão de
membrana. A apoptose não cursa com inflamação e tende a ser um processo mais pontual e menos
extenso do que a necrose.
A lesão celular reversível vai ter ação paralela com o que foi visto sobre acúmulo. Alguns
acúmulos intracelulares são manifestações dessas alterações do metabolismo celular. Ex.:
Hepatócito sem ATP não metaboliza triglicerídeos (esteatose) e ainda não consegue produzir
energia para manter o controle do equilíbrio hidro eletrolítico (denegeração hidrópica).
Alguns dos acúmulos visto na aula passada são formas de lesão celular, contudo, reversíveis.
A fronteira entre lesão celular reversível e irreversível é chamada de ponto de
irreversibilidade ou ponto de não retorno. Qual o limite?
Necrose  Sempre esta relacionado a um processo patológico. A célula necrótica tem
ruptura da membrana, tem dano do material genético e exposição desse material intracelular. A
degradação dos fosfolipídios de membrana leva a produção de mediadores inflamatórios que vão
estimular a chegada de leucócitos, que vão ter a função de degradar e retirar o tecido desvitalizado.
Apoptose  Fisiológica e pode ser patológica (no caso de algumas infecções virais,
estímulos por linfócitos T citotóxicos, acúmulo de proteínas com alterações estruturais, lesão do
DNA). A célula apoptótica não tem ruptura de membrana, e sim, formação de inúmeros corpos
apoptóticos, que são fagocitados por macrófagos residuais.

NECROSE - O ponto de não retorno vai estar relacionado a organelas que são mais
sensíveis à célula.
 Agentes de dano celular:
 Diminuição de oxigênio: A hipóxia leva ao dano celular pela diminuição da
respiração oxidativa aeróbica. Vai ter uma diminuição da produção de ATP pela célula.
Obs.: Hipóxia não é o mesmo que isquemia. A isquemia é uma causa de hipóxia, mas a
isquemia é a diminuição do fluxo sanguíneo num determinado território tecidual.
Causas de hipóxia:
 Redução do fluxo arterial
 Insuficiência respiratória (hematose dificultada e/ou obstrução de vias aéreas).
 Perda da capacidade de transporte pelo sangue (anemia, sangramento).
  Agentes físicos (extremos de temperatura, de pressão)
 Agentes químicos (substâncias corrosivas, venenos, fármacos)
 Agentes infecciosos (virais, bacterianos, parasitários)
 Reações imunológicas (processo inflamatório crônico, condições alérgicas, doenças
autoimunes)
 Alterações genéticas (distúrbios de metabolismo de alguma substância)
 Alterações nutricionais (hipovitaminose, hipervitaminoses, aterosclerose).

 Estruturas particularmente sensíveis que levam à morte celular:

 Integridade da membrana celular (regulação do equilíbrio hidroeletrolítico,
manutenção dos níveis de cálcio intracitosólicos)
 Respiração aeróbica (e função mitocondrial. Diminuição ou perda de capacidade de
produção de ATP, e com isso vai levar a uma alteração no metabolismo celular)
 Síntese de proteínas (RER e ribossomos funcionando adequadamente para ter a
produção proteica)
 Conteúdo genético da célula (DNA – dano pela radiação acumula proteínas mal
dobradas  cascata de apoptose).

 Mecanismos de lesão celular:

 Espécies reativas de oxigênio (EROs) – a peroxidação lipídica, por exemplo, diante
da ativação de algumas enzimas pelo cálcio pode levar a formação de radicais livres.
 Cálcio intracelular e perda da homeostasia do cálcio (ativação de fosfolipases,
endonucleases). Quando tem diminuição da produção de ATP ou lesão mitocondrial, esse cálcio
que está dentro do RER, da mitocôndria e que está no meio extracelular vai passar para dentro do
citosol, vai ativar enzimas (como endonuclesas, ATPases e proteases) que vão lesar
compartimentos, como citoesqueleto.
 Depleção de ATP (por si só vai determinar a lesão tecidual, mas o papel das ATPases
ativadas por cálcio também vai promover a redução da energia e com isso todas as consequências
metabólicas relacionadas a célula vão ter prejuízo)
 Defeitos na permeabilidade da membrana por ativação de fosfolipases via cálcio e
perda de controle hidro eletrolítico pela redução de ATP vão estar replicados nessa função de
homeostase hidroeletrolítica.
 Lesão mitocondrial leva à redução da produção de ATP, diminuição da função da bomba
de sódio e potássio e acúmulo de sódio intracelular que traz junto a água e o cálcio. Causa edema
intracelular (formação de bolhas na membrana e perda de microvilosidades). Acúmulo de água é
um tipo de lesão reversível.
A ligação dos ribossomos no RER depende de ATP, então sem ATP os ribossomos se
destacam do RER, tem síntese proteica diminuída, e com isso, diminuição da produção de
enzimas com impacto no metabolismo celular.
Se não tem ATP em grandes quantidades, começa-se a degradar glicose sem o oxigênio.
Acumula ácido lático, reduz pH e tem-se desnaturação proteica. tipo de necrose que tem mais
desnaturação proteica vai ser a necrose mais relacionada à isquemia.
Sem ATP há um aumento do cálcio intracitoplasmático, que leva a ativação de enzimas
(ATPases, fosfolipases, proteases, endonucleases) que degradam algumas estruturas, do
citoesqueleto, de algumas organelas.
Isso tudo que foi falado a respeito da lesão mitocondrial, se não for revertido, leva à necrose.

A mitocôndria não tem função apenas no desenvolvimento da necrose, mas a apoptose tem
uma via que é chamada via mitocondrial, que é uma via intrínseca da apoptose. Quando estiver
falando de apoptose, vamos ver que existem proteínas que são reguladoras do início da apoptose 
proteínas da família BCL2 com função de sensor (percebem essa alterações: acúmulo de
proteínas mal dobradas na célula, falta de aporte hormonal etc) que determinam a formação de
canais na parede mitocondrial que
permitem a saída do citocromo C, que ativa
proteínas pró-apoptóticas, que ativam
proteínas executoras: caspases.

Quando a célula morre?

 Inabilidade de reverter a
disfunção mitocondrial
 Distúrbios severos na função da
membrana
 Caso caia pedindo características da necrose ou até o que é necrose, é só relacionar a
morte celular com determinados agentes, dizer que tem inflamação e outras informações do
gênero.
Uma característica geral da necrose é a lesão nuclear pelas proteases, permitindo que o
núcleo passe pelos processos de cariólise, picnose e cariorrexe. Elas podem estar acontecendo ao
mesmo tempo em um tecido.
Cariólise  apagamento nuclear, quando se olha a célula e só se vê citoplasma, um
citoplasma vermelho, que é característico da necrose (é o mais encontrado microscopicamente).
Picnose  condensação da cromatina, ou seja, esse núcleo hiper condensado diminuindo
de tamanho (núcleo pequeno e enegrecido), o que pode ocorrer pelo pH baixo, pela lesão por
endonucleases.
Cariorrexe  fragmentação nuclear. Já no citoplasma, a característica é a hiper
eosinofilia, podendo ser descrita como acidofilia também.

Tipos básicos de necrose: vão ser diferenciados principalmente por aqueles com maior
ação das enzimas e aqueles com maior ação da desnaturação proteica.
Necrose coagulativa: o aumento da concentração de ácido lático e a diminuição do pH
leva uma lentificação no processo de digestão celular (por provocar lentificação na atuação
enzimática) e, com isso, leva mais tempo para que a célula se liquefaça e para que a resposta
inflamatória chegue e degrade aquele tecido. Tudo isso ocorre não só por conta do ATP. O cálcio,
por exemplo, através de enzimas (que também vão ter sua ação lentificada) continua tendo elevação
da sua quantidade no citosol e o processo de morte celular, assim, continua.
OBS: Nesse caso de agente em que estávamos falando, de isquemia, onde vai ter acúmulo
de ácido lático, vai haver muito mais desnaturação proteica do que digestão enzimática, ou
seja, leva mais tempo para haver degradação daquela célula.
Na microscopia, vê-se uma célula ainda com sua estrutura básica, apenas com aumento
da eosinofilia citoplasmática e apagamento nuclear, o que caracteriza o tipo de necrose
coagulativa. (Já na necrose liquefativa, microscopicamente falando, não da para se ver a estrutura
direito, apenas o material bastante eosinofílico).
Ex de Necrose coagulativa: O infarto do miocárdio ocorre porque, quando se chega a um
tempo x de isquemia, as células alcançam um ponto de irreversibilidade/não retorno, que é quando
tendem a caminhar para uma célula anucleada, acidófila e permanecem coaguladas por semanas.
Isso é importante até para fins médico-legais, para rastrear o tempo de infarto. Até que entre o final
da primeira semana e o início da segunda, começa a ter a chegada dos macrófagos, a degradação
desse material e o início do processo de reparo tecidual com fibrose.
Hiper eosinofilia + palidez nuclear + arquitetura perceptível = necrose coagulativa.
Necrose liquefativa: Nessa, ocorre muito mais digestão enzimática do que desnaturação
proteica. Característica da morte celular com agente infeccioso, principalmente bacteriano e
fúngico. Infecções virais costumam cursar mais com apoptose, mas a bactéria e o fungo ou por
dano direto ou pela ação de toxinas ou pela lesão que causam no tecido, existe um estímulo
importante para a resposta inflamatória pela liberação de citocinas. No sistema nervoso central
existe uma característica peculiar, que independente do estímulo que leve à lesão, vai ter sempre
a necrose do tipo liquefativo. Existem algumas teorias para isso, quando se tem uma lesão
cerebral, têm-se uma ruptura da barreira hemato-encefálica e muita entrada de leucócitos.
Quando se tem muito leucócito no sítio de lesão, eles vão liberar enzimas líticas que vão levar à
digestão enzimática mais rapidamente.
Na macroscopia, essa necrose fica uma massa mais líquida, amarelada, amorfa.
Necrose gangrenosa: Ou gangrena molhada ou gangrena úmida. Situações com necrose
coagulativa + liquefativa. A gangrena ocorre quando temos a isquemia tecidual de um membro. Se
tem isquemia, é do tipo coagulativa. Mas o tecido desvitalizado costuma ser colonizado por
bactérias. Com isso você pode ter infecção secundária. A presença de infecção bacteriana vai levar
à necrose do tipo liquefativa.
Necrose caseosa: É a necrose relacionada à tuberculose, em que você tem a formação de
um tipo de resposta inflamatória característica que é o granuloma. Então ela parece a necrose
liquefativa, pois no interior do granuloma vai existir esse material amorfo e eosinofílico, mas,
por fora, você vai ter uma resposta inflamatória às custas de macrófagos e linfócito, que vai
conter esse processo.
Leva esse nome por ter um aspecto semelhante ao queijo. Na macroscopia tem um material
mais amolecido, amarelado. Na microscopia, tem material necrótico no centro que é, da mesma
forma que na necrose liquefativa, amorfo, eosinofílico contidos pela resposta inflamatória a sua
volta.
Necrose gordurosa: Ou enzimática. Ela está relacionada à lesão do tecido adiposo. O
protótipo dessa lesão foi descrito na pancreatite aguda com liberação de lipases, a partir dos
ácinos pancreáticos, chegando até essa gordura do retroperitôneo no qual o tecido está inserido,
levando a uma reação química de saponificação. Aspecto azulado, membranáceo na microscopia
 célula fantasma. Essa necrose não está restrita apenas a pancreatite. Um processo cirúrgico
pode seguir com um processo inflamatório naquele tecido adiposo por conta da incisão.
 APOPTOSE
Morte celular programada. Principais características: a ausência de lesão da membrana e
resposta inflamatória e a fagocitose dos fragmentos celulares. Na microscopia, além de ter um
núcleo picnótico, a célula vai diminuir de tamanho e depois vai fazendo involução da membrana
até a formação dos corpos apoptóticos.
A morfologia característica: diminuição do tamanho da célula, condensação da cromatina,
a formação de bolhas no citoplasma (porque vai ter aquelas involuções) e a formação dos corpos
apoptóticos, que serão posteriormente fagocitados.

Causas fisiológicas:
 Durante o período embrionário, a apoptose é ativada, é uma causa de renovação e deleção
celular;
 A involução hormônio dependente no endométrio, durante o ciclo menstrual, tem morte
celular por apoptose pela retirada brusca do estrogênio e progesterona da circulação sanguínea (pela
redução de fatores tróficos - podendo ser hormonal, neural);
 Redução de população celular proliferante, como na pele em que novas células vão sendo
produzidas e outras já vão sendo descamadas; morte celular após o uso, como as células
inflamatórias, que tem seu tempo de vida limitado, levando a uma morte programada;
 Eliminação de linfócitos autorreativos, durante o desenvolvimento embrionário e
podendo ocorrer também durante a maturação.
OBS: Apoptose muitas vezes caminha com atrofia. Só que na apoptose você tem uma
redução numérica e na atrofia tem uma redução no tamanho da célula.
Causas patológicas:
 Lesão do DNA;
 Infecções virais;
 Acúmulo de proteínas mal formadas;
 Algumas drogas citotóxicas como as da quimioterapia.

O que diferencia uma lesão por necrose de uma apoptose? O agente.

Via mitocondrial e a via extrínseca (ou via do receptor da morte):

Via mitocondrial (intrínseca)  relacionada a alguns agentes como, a retirada de fatores
tróficos, a lesão do DNA, o acúmulo de proteína no interior do citoplasma. Isso vai ser percebido
por proteínas da família da Bcl-2 que ativam canais que liberam o citocromo C e este ativa as
caspases que são realmente as enzimas executoras da degradação do material nuclear do
citoesqueleto.
Via extrínseca  infecção viral e interação com linfócito T, que leva a uma transdução
de sinal e ativação das caspases.

Aula 4: Inflamação (01/04/2016) - Professora Ana Patrícia

Conceito de Inflamação:
Alterações vasculares que levam a chegada de células leucocitárias no espaço
extravascular. Objetivo: eliminar o agente ou estímulo agressor, protegendo o organismo
Como é possível saber que existe inflamação? Existem quatro sinais cardinais da
inflamação, que são rubor (vermelhidão), edema (tumor – aumento de volume), calor (aumento da
temperatura local até febre) e dor (sensibilização através de mediadores). Esses são os mais
conhecidos. Virchow acrescentou depois a perda de função porque, obviamente, se tem uma área
vermelha, edemaciada, quente e dolorosa, não vai ter a mesma utilização que teria se a área
estivesse sadia; então passa a ter a perda de função.

Estímulos para a inflamação aguda:

  Infecções (causas mais comuns)
 Necrose tecidual
 Corpos estranhos
 Traumas (porque fazem lesão tecidual)
 Reações imunes (hipersensibilidade)

Classificação:
Inflamação aguda – Curta duração (minutos depois da lesão já se tem a resposta e ela
dura de minutos a horas, normalmente. Mas pode acontecer de ter doenças crônicas que sofrem
agudização), edema (predomínio de fenômenos vasculares) e predomínio de neutrófilos (células
inflamatórias polimorfonucleares – dentre os leucócitos, ele está em maior número; ele será o
primeiro a ser ativado e que responde aos mediadores químicos; é capaz de fazer a destruição do
agente agressor; tem vida autolimitada, de 24 a 48 horas, se resolveu o problema, será eliminado via
apoptose ou pode ser destruído durante o processo inflamatório. E o ideal é que o processo
inflamatório seja autolimitado, não precisa ter célula inflamatória lá mantendo aquela resposta
inflamatória).
Inflamação crônica – Longa duração (pode durar dias, meses ou anos, como, por
exemplo, a artrite reumatoide, que é autoimune e o paciente nunca perde o agente agressor porque é
um agente self), linfócitos e macrófagos (células que irão substituir os neutrófilos) e alterações
teciduais (enquanto na inflamação aguda tem muito edema e muitos fenômenos vasculares,
geralmente, tem pouca modificação do tecido. Na inflamação crônica, as alterações
teciduais/deformidades são mais frequentes, associando com cicatrizes e fibroses. Então, quando
altera muito não deve ser agudo, já deve estar tomando um cunho de inflamação crônica).

Tripé básico do processo inflamatório agudo:

 Alterações no calibre vascular (Fase vascular - vasodilatação e vasoconstrição)
 Mudanças estruturais na microvasculatura (Fase vascular - alterações de
permeabilidade)
 Emigração, acúmulo e ativação de leucócitos (Sai de uma fase vascular e entra em uma
fase celular, em que precisa de célula para continuar o processo inflamatório. Ocorre a chegada de
células inflamatórias no local da lesão).

Termos específicos
  Edema: Excesso de fluidos no interstício (tecido que serve de sustentação para as
células e que está fora dos vasos) e cavidades serosas (hidrotórax, hidropericárdio,
hidroperitônio/ascite). Toda vez que há perda de líquido de dentro do vaso para fora do vaso, tem-se
um edema intersticial. Dependendo da composição do fluido, o edema pode receber nomes
diferentes, porque está ligando a doenças/causas diferentes.
Obs.: Tipo de edema já visto em aulas anteriores: A degeneração hidrópica é um edema
intracelular associado também à agressão celular.
 Exsudato: É um tipo de edema. Caracterizado por ser um fluido inflamatório
extravascular com alta concentração de proteínas, restos celulares e proteínas de alto peso
molecular (devido a alteração da permeabilidade vascular). Fluido mais denso e opaco, porque é
mais celular e as proteínas são de peso molecular alto.
 Transudato: Fluido com pequena concentração de proteína (albumina), tendo peso
molecular menor. Pode ter células, mas muito poucas, não são representativas. Não há alteração de
permeabilidade (por isso peso molecular das proteínas no fluido será menor). Há alteração de
volume, de pressão. Não é um edema inflamatório, é um edema de origem hemodinâmica. Fluido
amarelado, porém límpido.
 Pus – Exsudato inflamatório rico em neutrófilos, restos celulares parenquimatosos e
microrganismos. A partir do momento que não vê só proteína e neutrófilos e passa a ver resto de
células e microrganismos dentro daquele edema, vai ser chamado de pus. É um exsudato
modificado. Vem de um processo mais agressivo.
Obs.: Quando tem uma destruição que provoca pus (por exemplo: abscesso) raramente vai
ter uma regeneração, o que vai ter é um reparo, que pode ser por cicatrização ou provavelmente
uma fibrose.

Alterações Vasculares: Alterações do calibre e do fluxo vascular.

O primeiro mecanismo que acontece é uma vasocontrição transitória e geralmente vai
acontecer tanto por um estímulo neural quanto pela liberação de leucotrienos. Isso acontece em
segundos, não dá nem para perceber. Logo depois, começa a fazer vasodilatação, também por
liberação de mediadores químicos (ex. prostaglandinas). Essa vasodilatação tem a função de
oxigenar melhor o tecido e levar células leucocitárias para aquela área para combater a agressão.
O próximo passo é fazer um aumento do fluxo sanguíneo. Com a vasodilatação e o aumento do
fluxo sanguíneo já se justificam os dois primeiros sinais cardinais visualizados para dar o
diagnóstico de inflamação aguda, que é rubor e calor. Com aumento do fluxo sanguíneo,
consequentemente, aumenta-se o espaço entre as células endoteliais, alterando a
permeabilidade vascular. Na hora que altera a permeabilidade vascular, permite-se a saída de
fluido de dentro do vaso para o espaço intersticial. Nesse momento aparece o terceiro sinal que é
o edema (aumento de volume). Se perdeu fluido de dentro do vaso e fez edema, vai ter uma
concentração maior de hemácia. Se tem uma concentração maior de hemácias, o fluxo sanguíneo
sofre uma desaceleração, porque o sangue fica mais viscoso, passa mais devagar. A partir do
momento que faz a desaceleração, ele está se preparando para entrar na fase celular. A
desaceleração é o que precisa para poder entrar na próxima fase. Essa desaceleração é traduzida
morfologicamente por um termo chamado estase. A estase é quando se veem pequenos vasos
dilatados e cheios de sangue.

Injúria  Vasocontrição transitória  Vasodilatação  Maior fluxo sanguíneo (Rubor e

Calor)  Aumento da permeabilidade vascular (Edema)  Desaceleração  Estase

Alterações no endotélio:
 Formação de fendas endoteliais em vênulas (histamina): A histamina provoca um
afastamento entre as células endoteliais e aí quando afasta uma célula da outra, altera-se a
permeabilidade desse vaso e consequentemente leva ao edema.
 Injúria endotelial direta (ex: trauma ou queimadura) ou mediada por leucócitos
(durante a resposta inflamatória, devido à liberação de mediadores químicos que podem levar a
alterações no endotélio).
 Aumento da transcitose (VEGF): Mediadas pelo fator de crescimento vascular
endotelial. A transcitose é um processo de troca de fluidos entre a célula endotelial e o meio
externo, através de presenças de vesículas que estão nos polos dessas células endoteliais. Isso é
o normal, isso acontece o tempo todo. Quando tem um processo inflamatório estimulado pelo
VEFG, essas vesículas sofrem hiperplasia, hipertrofia e algumas até se fundem ficando muito
grandes. Com isso, elas aumentam, morfologicamente, aquela célula e começa a afastar uma célula
endotelial da outra, alterando a permeabilidade e permitindo o aparecimento do edema.
 Angiogênese (VEGF): É o aparecimento de vasos neoformados a partir de vasos pré-
existentes. O vaso que aparece na angiogênese é um vaso que já tem uma permeabilidade, desde o
início, aumentada. Ele é um vaso jovem e que foi formado justamente para isso, para permitir que
chegue mais sangue, mais oxigênio e mais célula.
 Eventos celulares: Pode acontecer em três localizações.
 No lúmen: Marginação (saída da célula leucocitária do centro do fluxo sanguíneo em
direção à parede do vaso), rolamento (adesão temporária – selectinas e ligantes de selectinas – do
leucócito ao endotélio) e adesão (adesão definitiva – interinas)
 No endotélio: Transmigração – Através da diapedese. O neutrófilo emite um
pseudópodes entre uma célula endotelial e outra para tentar passar. Mas não tem só célula endotelial
no vaso, tem matriz também. Então tem produção de algumas substâncias (estimuladas pelo
complemento, pela histamina, pelo leucotrieno) para que ele destrua localmente aquela membrana
basal, para conseguir atravessar e chegar ao tecido. Fez-se, então, a transmigração.
 No tecido: Quimiotaxia (orientação pelo gradiente químico) e Migração (para chegar à
área da lesão. O leucócito se arrasta pelo tecido, produzindo alguns tipos de colagenase que
destroem a matriz e permitem a passagem).

Fenômenos teciduais:
Quimiotaxia: Migração de leucócitos em direção ao local da lesão ou infecção ao longo
de um gradiente químico.
Fatores quimiotáticos (que fazem essa orientação):
 Produtos bacterianos: A própria bactéria libera substâncias que vão atrair o leucócito.
 Citocinas: Que podem ser produzidas pelos leucócitos.
 Componentes do sistema complemento (como C5a, por exemplo)

Ativação leucocitária: Para o leucócito atuar, ele tem que ser ativado. Não basta chegar no
tecido. Quando ele é ativado (o que vai ocorrer por citocinas, leucotrienos) algumas funções
dele vão se exacerbar, as quais são necessárias de forma mais potente para responder à essa
agressão.
 Fagocitose: Ou seja, englobar aquele agente que está sendo lesivo.
 Destruição intracelular de micróbios e células mortas: Não interessa para o organismo
ter célula morta no local da infecção, visto que essa é um fator estranho e vai culminar em gerar
mais inflamação.
 Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs): Redes fibrilares em forma de teia,
onde há enzimas, agentes antimicrobicidas.
 Produção de mediadores
 Fagocitose: Só acontece porque tem ativação leucocitária.
É formada por três fases:
 Reconhecimento e adesão
 Vacúolo fagocítico (ou fagolisossomo)
 Morte e degradação – há a presença de óxido nítrico e de radicais livres de oxigênio
atuando nessa ação.

Defeitos na função leucocitária:

 Na adesão leucocitária: Ou seja, não se consegue fazer adesão à parede vascular. Isso é
muito comum em casos de diabetes e de sepse, podendo ocorrer em outros casos também.
 Na fagocitose e atividade antimicrobicida: Isso é muito comum na sepse, já que não se
consegue matar o agente agressor, e em doenças granulomatosas, como o bacilo da tuberculose
que acaba não sendo destruído e então é encarcerado pela formação de granulomas.
 Na produção de leucócitos: Comum onde se tem imunossupressão. Na própria AIDS, na
quimioterapia, numa hipoplasia de medula, numa leucemia.

Liberação de produtos de leucócitos:

Mediadores Químicos:
 Óxido nítrico, histamina e prostaglandina: Principalmente vasodilatação, mas sabe-se
também que eles fazem alteração de permeabilidade.
 Serotonina, leucotrienos e bradicinina: Muito associados à alteração/aumento de
permeabilidade.
 IL-1, TNF e complemento C5a: Estão mais relacionados às interações do leucócito
(neutrófilo) com a célula endotelial (na hora da transmigração), assim também como na fase de
quimiotaxia. Então na fase de atravessar a parede do vaso e chegar até a área onde é necessário,
esses são os mediadores mais importantes que vão atuar.
 Radicais derivados do oxigênio: Geralmente são responsáveis pela destruição tecidual,
mas também podem fazer vasodilatação.

Destinos da inflamação aguda:

 Resolução completa: Ou seja, quando o tecido volta a ser exatamente como ele era
antes. É uma regeneração.
 Inflamação crônica: Caso não se consiga eliminar o agente agressor, provavelmente não
se consegue parar a resposta inflamatória. Depois de 48 horas até 72 horas, eu começo a mudar o
padrão da minha resposta inflamatória. De aguda então, ela se transforma em crônica. Nesse caso,
há destruição tecidual, há um dano maior para o paciente.
 Cicatrização/Fibrose: Muitas vezes, quando se faz uma inflamação crônica, se chega ao destino
da cicatrização e da fibrose. Quando não se consegue regenerar aquele tecido, se faz necessária uma
cicatrização, uma deposição de tecido conjuntivo naquela área para substituir a área lesada. Se você
“perde a mão disso”, você faz fibrose. Isso será estudado em outra aula.
OBS: Caso haja formação de abscesso, com destruição do parênquima e com muito pus
dentro, não tem outro jeito a não ser fazer fibrose (não é nem mais cicatriz).

Padrões morfológicos específicos da inflamação aguda:

 Inflamação do padrão seroso (exsudato seroso): Predomina a exsudação de um líquido
amarelo citrino, com composição semelhante à do soro do sangue. Esse líquido também pode
ser produzido pela célula mesotelial. O melhor exemplo dele é numa pleurite, onde há um processo
inflamatório com acúmulo de líquido de aspecto seroso na área (também chamamos isso de
efusões). Tem também rinite serosa, onde fica uma secreção líquida (um fluido aquoso com
algumas proteínas plasmáticas: albumina, globulinas e fibrinogênio), que é uma exsudação serosa.
Outro exemplo é a bolha da queimadura. Dentro dessa bolha há produção desse líquido que, às
vezes, é estéril. Caso se rompa essa bolha, há uma área cheia de proteína, com lesão e pronta para
receber bactérias e ser infectada. Por isso se diz que não se deve romper a bolha e sim esperar esse
líquido ser reabsorvido.
 Inflamação fibrinosa (exsudato fibrinoso): Muito comum onde há necrose.
Geralmente sobre mucosas e serosas. Essa inflamação também pode ser chamada de inflamação
pseudomembranosa (quando presente nas mucosas, pois apresenta essa camada superficial
esbranquiçada sobre a área inflamada, como se fosse uma membrana). A colite
pseudomembranosa recebeu esse nome por isso. Como exemplos dessa inflamação existem a
pericardite fibrinosa, muito comum na febre reumática, e a inflamação na difteria também é
muito comum nas mucosas onde se vê a presença dessas placas fibrinosas. Isso acontece porque a
agressão é tão intensa que a permeabilidade vascular é muito aumentada, permitindo a
passagem de substâncias grandes como, por exemplo, fibrinogênio. Em um pulmão com essa
inflamação, por exemplo, o aspecto fibrinoso vai estar nas áreas mais escuras com traços brancos.
A fibrina normalmente é reabsorvida. Caso ela não seja reabsorvida e esteja em grande
quantidade, ela pode sofrer um processo chamado de organização, que significa fibrose. Isso
pode resultar em morte caso façamos referência a um coração, por exemplo.
  Inflamação purulenta (supurativa), abscesso: A causa mais frequente é infecção
bacteriana que gera necrose liquefativa nos tecidos. Exemplo comum é a apendicite aguda.
Caracteristicamente composto pelo pus. Ele é amarelo-esverdiado, tem odor desagradável, é
normalmente pastoso/espesso e é composto pelo exsudato com células mortas. Essas células muitas
vezes podem ser de bactérias. Dentro do pus sempre há neutrófilos (principalmente) e macrófagos.
Quando a inflamação é desse tipo, pode-se usar alguns termos especiais.
Pústula  inflamação está circunscrita à epiderme.
Furúnculo  circunscrita no derma e é de origem estafilocócica.
Abscesso  coleção de pus.
Celulites (ou flegmão)  termo usado para inflamação aguda que se dissemina no tecido
subcutâneo. Por isso que fica inchado naquela área, geralmente por via linfática. Dá para ver na
lesão a vermelhidão e edema, inchaço dessa pele. Então se coloca o dreno para tentar aliviar essa
pressão edema. Ela é causada frequentemente por estreptococos.
OBS: Quando tem pus é necrose liquefativa  paciente começa com uma necrose
isquêmica, faz um infarto intestinal e não é operado. Esse infarto produz uma reação inflamatória
que leva a um processo supurativo, onde há a presença do pus. Quando se tem pus, o tecido passa a
apresentar necrose liquefativa.
OBS: Quase todas as necroses são isquêmicas. Dependendo do tecido, da evolução do
paciente e do agente causador, ela muda o padrão morfológico dela.
 Infecção necrotizante ou ulcerativa: Úlcera péptica (no estômago) é um claro exemplo
desse padrão ulcerativo. Tem exsudato seroso, fibrinoso, purulento... pode ter tudo junto
naquela área! Chama de ulcerativa, porque essa área de ulceração é uma área em que a necrose foi
superficial e levou à perda do revestimento epitelial. O epitélio foi destruído, necrosou e se desfez.

Aula 5: Inflamação crônica (04/04/2016) - Professor César

Inflamação crônica: É uma inflamação de duração prolongada (semanas a meses) em que

ocorre, simultaneamente, (1)inflamação ativa, (2)destruição tissular e (3)reparo.
Se o processo inflamatório dura de semanas a meses, pode-se imaginar que aquele
processo inflamatório seja do tipo crônico. O tempo não é o único determinante. O tipo de célula
presente naquele tecido também permite a diferenciação. Normalmente, na inflamação crônica tem
uma celularidade principal de linfócitos e macrófagos.
Uma característica desse processo é inflamação ativa (processo inflamatório constante
determinando lesão ao agente e ao tecido). Esse processo é constituído, principalmente, por
mononucleados (linfócitos, macrófagos e plasmócitos) e eosinófilos. A denominação de
segmentado/polimorfonucleados é muito utilizada para os neutrófilos, que estarão em menor
número no processo inflamatório crônico.
Aquelas células que estão presentes para fazer agressão ao agente e retirar células teciduais
lesadas, acabam lesando também o tecido adjacente. Então a destruição tecidual (destruição
tissular) é uma característica do processo inflamatório crônico.
O reparo está relacionado à reposição tecidual e não necessariamente vai se dar pelo tecido
de origem. Podemos ter um reparo por regeneração tecidual, em tecidos com capacidade
multiplicativa. Em tecidos que não tem essa capacidade multiplicativa, o reparo pode ser por
cicatrização (deposição de matriz) ou se acontecer junto de um processo inflamatório crônico,
pode ter o reparo por fibrose.
Como diferenciar um processo de fibrose e um processo de cicatrização?
Na fibrose, tem um dano arquitetural mais exacerbado, destrói a trama tecidual (fibra
colágena, fibra elástica, fibras reticulares) e não consegue ter uma reposição daquela mesma
arquitetura, porque tem destruição da matriz onde o colágeno está sendo depositado. O tecido fica
desorganizado.
O processo de cicatrização sem um processo inflamatório ativo tende a ocorrer sem
maiores interferências.

Existem agentes que já determinam um processo inflamatório crônico desde o início. O

Mycobacterium tuberculosis é um exemplo deles, é um processo mais arrastado.
Consequentemente, vai durar em torno de algumas semanas. Não precisa começar com agudo e se
tornar crônico. Dependendo da interação do agente com as células do sistema imune pode ter:
(1)lesão de membrana, liberação de citocinas resultando em resposta inflamatória aguda ou
(2)ativação do macrófago e início da resposta inflamatória crônica.
Infecções persistentes  Granuloma  Costuma ser mais observado em processos
infecciosos, mas não é exclusivo deles. Se no tecido tem um agente inerte (lasca de madeira ou fio
de sutura não absorvível), isso vai determinar uma resposta inflamatória crônica granulomatosa.
Mas normalmente, a gente vê esse tipo de resposta frente a alguns agentes:
 Treponema pallidum, BK (Bacilo de Koch – Mycobacterium tuberculosis) e certos fungos
 Infecções virais (estímulo maior do sistema imunológico no sentido de uma resposta
inflamatória crônica)
Exposição prolongada a agentes tóxicos:
  Silicose (indivíduo que faz aspiração de partículas de sílica, é um irritante das vias áreas
que vai levar a uma resposta inflamatória – mineradores de minas de carvão. Pneucomoniose por
exposição prolongada e mantida em grandes quantidades).

Doenças autoimunes  Fibroses  dano inflamatório crônico mantido na doença

autoimune leva ao processo de reparo junto ao inflamatório.
 Artrite reumatoide e Lúpus Eritematoso Sistêmico: Vão lesar continuamente
determinados tecidos, como articulações, coração, tecido renal, etc.

Patogênese: Mecanismo do processo inflamatório crônico

 Ativação Imunológica: O estímulo agressor (agentes infecciosos, antígenos celulares,
etc.) é fagocitado por macrófagos e apresentado a linfócitos T, que libera citocinas que
estimulam a ativação desse macrófago, principalmente o IFN-γ. Então, esse macrófago tem
ativada a sua capacidade fagocítica. Os linfócitos T ativam também linfócitos B para produção de
anticorpos para a resposta imune humoral.
 Ativação não imunológica: O estímulo agressor (agentes físicos, endotoxinas e
mediadores químicos) ativam diretamente os macrófagos, pelo próprio processo de fagocitose,
sem que haja a interação direta com linfócito T. Se o macrófago tenta fagocitar uma substância
que não é totalmente degradada, por exemplo, partículas de silicone/fios de sutura não
absorvíveis/lascas de madeira/ vidro, ele vai formar um processo inflamatório em torno daquela
estrutura, tentando conter aquele agente.
Ex. Granuloma do macrófago em torno do silicone  É um processo inflamatório
granulomatoso, mas não está mediado pela ação do linfócito T.
Granuloma da tuberculose  Sabe-se que está relacionado à ativação via linfócito T.

Características histológicas: Vão refletir nas características macroscópicas

 Infiltrado inflamatório mononuclear (macrófagos, linfócitos e plasmócitos)
 Destruição tissular (destruição da arquitetura esperada do tecido. É diferente do que se vê
na necrose liquefativa. Na necrose liquefativa, vê-se uma total degradação do tecido, tanto da matriz
quanto do parênquima propriamente dito levando a formação de uma massa amorfa. Nesse caso terá
um processo inflamatório de destruição coexistindo com o reparo por fibrose. Vai ter uma alteração
do tecido sem formar material amorfo)
 Reparo por reposição de tecido conjuntivo
 Obs. A cura por resolução vai acontecer somente quando tem processo inflamatório agudo
e pela resposta regride ao normal sem que se tenha destruição considerável. Quando tem destruição
tecidual, característica da resposta inflamatória crônica, esse reparo se dá por fibrose.

Macrófagos:
O macrófago tem origem dos monócitos sanguíneos e esses macrófagos vão estar presentes
em vários tecidos (macrófago alveolar, osteoclasto, microglia, célula de kupffer). Também chamado
de histiócito. Ele que vai dar o primeiro combate ao agente: (1)interação dele com o agente,
(2)apresentação do antígeno (no caso da ativação imunológica) para o linfócito T, (3)linfócito T
libera IFN-γ que provoca a ativação.
 Migração dos monócitos (vida curta – 1 dia) para os tecidos onde tornam-se macrófagos
(anos): estima-se que os monócitos levem cerca de um dia para chegar até o tecido desde a medula
óssea. E para que a resposta inflamatória crônica se estabeleça, precisa de cerca de uma semana,
pelo menos. Na migração, da mesma forma que foi visto na inflamação aguda, existe a interação
com integrinas e selectinas, além de fatores quimiotáticos que levam a célula até o sitio de lesão.
 Ativação dos macrófagos pode ser por produtos microbianos (endotoxinas),
mediadores, citocinas dos linfócitos e células NK:
O macrófago, a partir do monócito, chega no tecido  ativação (1)diretamente pelos restos
celulares, (2)por toxinas liberadas pelo agente microbiano ou (3)pelo próprio linfócito T através
do IFN-γ  macrófago ativado libera outros agentes  vai ter a formação de espécies reativas de
oxigênio, oxido nítrico, PAF (fator de agregação plaquetária)  formação de produtos
metabólicos a partir do ácido aracdônico, fatores de crescimento relacionado a neoformação
vascular e o fator de crescimento de fibroblasto que vai estimular a proliferação fibroblástica e o
início de deposição de matriz.
Tecidos que não são muito vascularizados  Com a destruição tecidual, tem liberação de
citocinas inflamatórias, que chegam de alguma maneira até a corrente sanguínea, e com isso, atraem
monócitos. Estes chegam até o tecido, se tornando macrófagos.
É um processo mais lento. O tratamento dessas condições é mais lento também, o agente
antimicrobiano chega de forma mais lenta. Normalmente em cartilagem e tecido ósseo o processo
inicial se dá de forma crônica.
Microscopia do macrófago ativado  é uma célula de maior tamanho, com citoplasma
mais amplo, núcleo mais claro, limites da célula mais indistintos. Existe uma forma de
macrófago ativado que é chamada de célula epitelióide: tem características morfológicas que se
assemelham a uma célula epitelial, citoplasma amplo e rósea, núcleo aumentado. Nem todo
macrófago ativado terá essa característica, depende da resposta e do grau de estímulo daquele
microambiente. A funcionalidade dele é: um macrófago com maior capacidade de destruição, de
estímulo a produção de matriz e também maior capacidade de fagocitose. Tem capacidade de
levar a formação de célula gigante.

Linfocinas e citocinas mais envolvidas com resposta inflamatória crônica 

 Célula T ativada levando a produção de IFN-γ, que vai ativar ainda mais o
macrófago.
 A IL12, citocina produzida pelo próprio macrófago, vai manter estímulo da célula T.
 Macrófagos produzem outras citocinas, como TNF-α (fator de necrose tumoral), IL1
que vão estimular a chegada de outras células inflamatórias, dentre elas o próprio neutrófilo,
que pode participar também e contribuir para a resposta inflamatória crônica.

Macrófagos ativados  Lesão celular: Metabolitos tóxicos do oxigênio, proteases, fatores

quimiotáticos para neutrófilos, fatores da coagulação, metabólitos do ácido aracdônico, oxido
nítrico
Macrófagos ativados  Estímulo à fibrose: Fatores de crescimento (VEGF, PDGF, FGF,
TFGβ), citocinas fibrogênicas, colagenases
O processo de reparo é um processo controlado, ao mesmo tempo em que a célula produz
fatores de crescimento que vão estimular a deposição de matriz, ele também produz
metaloproteinases que vão determinar a quebra desse colágeno. Deve acontecer de forma
equilibrada, para que não tenha a formação de reparos patológicos.
Importante para a prova:
 Guardar o papel de apresentação do macrófago na forma de ativação imunológica -
apresentação do antígeno pelo macrófago ao linfócito e a principal citocina relacionada a isso, que é
o INF γ.
 Macrófago produz IL 12, ativando/perpetuando a ação do linfócito.
 Papel do fator de necrose tumoral (TNF) e da IL1 na ativação de outras células.
 Em termos de estímulo a matriz, a deposição de matriz, é importante saber do fator de
crescimento vascular endotelial, fator de crescimento ativador de fibroblastos, fator de crescimento
derivado de plaquetas. De maneira geral, tem que saber que macrófagos produzem fatores de
crescimento que vão determinar o estímulo dos fibroblastos e a neoformação vascular.
 Outras células inflamatórias:
 O linfócito B terá sua diferenciação em plasmócitos e consequente produção de anticorpos,
gerando também memória imunológica. Na histologia o linfócito se apresenta como uma célula
pequena e com um núcleo bem arredondado e basofílico (roxo).
 O plasmócito, por sua vez, é uma célula que tem como característica a presença de um
núcleo excêntrico. Então o núcleo está mais deslocado para um lado e o citoplasma para outro. É
uma célula que tem grandes quantidades de proteínas, no caso os anticorpos.
De uma maneira geral, a gente se refere a esse filtrado inflamatório como filtrado
inflamatório mononuclear, porque tem linfócitos, plasmócitos e macrófagos.
 Outras células que podem estar presentes são as polimorfonucleares. Se for um processo
que tiver caminhando da forma aguda para a crônica, vai ser um processo agudo e crônico e você
vai ver ali quantidades iguais de macrófagos e neutrófilos. Se for um processo agudizado, você
pode ter uma quantidade pequena ainda e, então, entender que isso é bem dinâmico, que a gente
pode ter sempre uma quantidade pequena de neutrófilos, mesmo numa inflamação crônica. E
o eosinófilo vai aparecer principalmente em processos decorrentes de infecções parasitárias e em
processos alérgicos, onde ele tem a liberação dos seus grânulos. Esses grânulos na coloração de
rotina (o HE) ficam mais avermelhados.
 Mastócitos também são muito presentes em respostas alérgicas. Elas são originadas dos
basófilos sanguíneos e correspondem a cerca de 1% das células sanguíneas. Mas, quando eu tenho
processos com grande liberação de aminas vasoativas, processo alérgico, liberação de bradicinina, a
gente vê a participação dessas células. São células que tem grânulos mais azulados. Confundem
muito essa célula com linfócitos, mas existem colorações que ajudam a diferenciar essa substância,
essa granulação.

Com relação à patogenia, ao tipo de desenvolvimento da resposta inflamatória crônica,

podemos classificar em resposta inflamatória crônica do tipo de ativação imunológica ou de
ativação não imunológica. No entanto, para com relação ao tipo do processo inflamatório
crônico, ele pode ser específico ou inespecífico.
Processo inflamatório crônico específico  quando eu tenho a formação de um granuloma.
Processo inflamatório crônico inespecífico  todos os que não tem a formação de
granulomas.
Quando falamos de especificidade em inflamação, isso traz uma conotação de agente.
Quando tem um agente etiológico, é do tipo específico. Quando não tenho um agente etiológico
identificado, eu costumo chamar de inespecífico.
 OBS: A infecção viral não vai virar granuloma porque não é característico desse tipo de
agente. O importante é saber que processos específicos podem curar sem que haja uma evolução
para fibrose. O que vai definir se vai ocorrer essa evolução é se ele tiver um dano tecidual contínuo
ou um dano tecidual da matriz.
Normalmente a célula gigante aparece como parte do granuloma, então a resposta vai ser
específica. No processo inespecífico raramente aparece uma célula gigante. Na verdade, esses
processos coexistem, então não se pode dizer que não vai existir esse tipo celular no inespecífico.

Processo inflamatório crônico inespecífico: A principal célula é o linfócito e não há a

formação de uma estrutura específica.
Slide 22: Essa resposta inflamatória vai determinar a presença de infiltrado inflamatório
(linfócitos e macrófagos na submucosa). O que é importante é ver que eu vou ter um infiltrado
inflamatório inespecífico, ou seja, que não forma granuloma e que contém principalmente linfócitos
(vai ter também plasmócitos e macrófagos). A mucosa muitas vezes está lesionada, com perda do
epitélio de revestimento. Vamos ver um epitélio mais achatado.
Slide 24: Tem fibrose da parede porque vou ter um processo inflamatório crônico e mantido,
mesmo que inespecífico, podendo levar à destruição tecidual e à formação de fibrose.
Processo inflamatório crônico específico ou granulomatoso: A principal célula é a
epitélioide ou o macrófago ativado. Na verdade, o macrófago ativado tem maior capacidade
fagocítica, de destruição tecidual e estímulo ao processo de reparo. Algumas vezes ele tem a
característica de célula com citoplasma maior, com núcleo aumentado e mais claro, que a agente vai
chamar de célula epitélioide. Todos eles vêm da mesma célula.
OBS: Existem padrões de resposta imunológica tipo 1, 2, 3 e 4. Alguns estão relacionados
à ativação de imunocomplexo, outros à antígeno-anticorpo. A resposta do tipo 4 é a que leva à
formação do granuloma. As demais é que vão responder por processos inflamatórios mais
inespecíficos.
No granuloma, geralmente, você tem a formação de estruturas globulares, arredondadas,
compostas por essas células epitelioides e macrófagos ativados (os dois tipos de células).
Também há a presença de linfócitos e plasmócitos, mais na porção externa. Se for um processo
inflamatório granulomatoso mais crônico, você pode ter também deposição de matriz na periferia e
a proliferação de fibroblastos.
As células gigantes são macrófagos epitelioides fusionados e eles podem ser de dois tipos.
No caso dos macrófagos ativados pela infecção da tuberculose, você tem a célula do tipo
Langhans, onde os núcleos ficam dispostos na porção periférica formando um aspecto em
ferradura. Outro tipo de célula gigante é a célula do tipo corpo estranho, na qual os núcleos estão
dispostos de forma aleatória no citoplasma. O que vai determinar qual dos tipo vai predominar é
justamente o tipo de agente e o tipo de resposta que ele suscita naquele conjunto de células
inflamatórias.
A inflamação granulomatosa então é uma forma distinta, específica, onde predominam os
macrófagos ativados que se transformam em células epitelioides. O granuloma é uma área focal de
inflamação granulomatosa. Dependendo do agente e do hospedeiro esses granulomas podem se
juntar e formar uma área grande de inflamação granulomatosa. Então ele é uma estrutura
microscópica limitada com macrófago e necrose no centro, infiltrado inflamatório na periferia, só
que podem se juntar em alguns casos (por causa de alguns agentes específicos) e formar uma área
mais extensa.
Granuloma do tipo corpo estranho: Estamos falando de elementos que não são
fagocitados. Então partículas de talco, fios de sutura, fibras vegetais, partículas de vidro, lascas de
madeira, silicone e uma outra série de agentes pode determinar esse tipo de granuloma. A célula
presente aqui é a célula gigante do tipo corpo estranho. No entanto, sua maior constituição vai
ser por macrófagos epitélioides.
Granuloma imune-epitelióide: É aquele no qual temos uma reação inflamatória causada
por agentes que são fracamente degradáveis, fracamente fagocitáveis, como a gente vê na
tuberculose, na sarcoidose (uma doença idiopática em que ainda se questiona se é ou não
autoimune), na doença de crohn (uma doença inflamatória na qual em 50% dos casos se vê a
formação do granuloma desse tipo). Normalmente esses granulomas aparecem em condições onde
eu tenho um agente específico. Mas, a definição de específico e inespecífico reside muito mais na
formação da estrutura do granuloma do que no agente.
Slide 29: Paciente usuário de drogas intravenosas que tinha a formação de granulomas na
medula óssea. Esse granuloma formado vai ser do tipo corpo estranho, que é aquele que acontece
diante da estrutura que não é digerida. Nesse tipo de granuloma, o próprio agente inerte estimula o
macrófago (ativação não imunológica). Ele tenta fagocitar, não consegue e então forma-se uma
coroa de macrófagos em torno dele (eles se proliferam) e eles fusionam, levando à formação de
células gigantes.
OBS: A informação de que a célula de Langhans é só na tuberculose não é verídica. As
vezes, quando se observa um granuloma do tipo corpo estranho, consegue-se identificar uma
ou outra dessas células. Mas ainda assim a célula que domina nesse granuloma é a célula com
núcleos espalhados.
 (Resposta à pergunta inaudível) O acúmulo de cálcio na calcificação distrófica pode
gerar isso. Às vezes junta as áreas de calcificação e dá uma resposta inflamatória crônica. Vai dar
para observar bem isso na lâmina de pielonefrite, onde vai ter o cálcio e as células gigantes em
volta!
Slide 30: Prótese de silicone  se houver uma ruptura e liberação das partículas de silicone
no tecido, vai gerar essa resposta granulomatosa do tipo corpo estranho, pois o silicone não é
degradável. Lembrando que mesmo que não rompa, ainda há chance de haver uma pequena resposta
em torno da cápsula da prótese, ainda que a cápsula já tenha sido projetada com uma substância
pouco antigênica. É diferente do enxerto por silicone industrial, por exemplo, que é altamente
antigênico.
Slide 39: Na macroscopia você não vai ver o granuloma em si, porque é uma estrutura
microscópica, mas vai ver a presença de formações nodulares dispersas no parênquima. Vai
depender muito da idade do indivíduo, da resposta do hospedeiro, se ele tem alguma doença. Por
exemplo, pacientes que já estejam com a AIDS manifestada, podem apresentar uma forma miliar
(tuberculose miliar), onde você vê vários pequenos nodulinhos de inflamação granulomatosa (ou
pequenos mílios). Macroscopicamente falando, vamos descrever como nódulos de coloração
amarelada, estruturas arredondadas, corpo amolecidas e dispersas por todo o parênquima.
Lembrando que quanto maior for a capacidade imunológica, maior vai ser a capacidade de
formação de granuloma. Quanto menor for, mais mal formado vai ser o granuloma, mais necrose a
gente vai ter e mais bacilo também.
Slide 41: Outra forma específica de inflamação granulomatosa é a sarcoidose, a qual é
considerada uma doença idiopática autoimune que leva à formação de vários granulomas no
mediastino (observa-se os linfonodos estão aumentados junto à laringe, junto à carina da traquéia).
Esses granulomas formados são característicos porque não tem necrose caseosa e não tem um halo
linfocitário no entorno e são chamados de granulomas nús.
Slide 44: A gente vê aqui a estrutura do ovo do esquistossoma englobada por macrófagos
que aqui estão fazendo uma célula gigante. Embora seja um granuloma do tipo imuno-epitelióide,
a célula gigante que ele faz aqui é mais parecida com a célula do tipo corpo estranho, com os
núcleos dispersos no citoplasma. Muitas vezes isso vai acontecer no tecido hepático, na mucosa
intestinal, justamente o trajeto que o ovo do esquistossoma faz. Essa estrutura do ovo tem uma
característica: a capa dele faz uma refringência na microscopia. Ele reflete a luz que a gente vê na
microscopia. Esse granuloma leva tempo para destruir o ovo e vai ter uma resposta inflamatória
associada, vai ter presença de eosinófilos também. Nessa imagem, o ovo faz uma cápsula fibrosa
com os fibroblastos (o macrófago continua, mesmo nessa situação, a estimular a deposição de
fibroblastos, podendo levar a fibrose - dependendo da resposta). O paciente, dependendo do nível,
pode desenvolver uma cirrose por conta dessa possível fibrose hepática.
OBS: A necrose caseosa vai estar ligada ao agente e não a inflamação. A tuberculose vai
levar a essa necrose (pela reação do bacilo com o macrófago). Não dá para fazer ligação do tipo
de necrose com o tipo de granuloma.
Slide 46: Não há formação de necrose caseosa. Vai ter a formação de granuloma, mas eles
vão variar muito mais do tipo de resposta do hospedeiro. Por exemplo, na hanseníase
tubérculoide, há formação de granulomas com células gigantes do tipo Langhans, tem maior
dano de perineural. Na hanseníase virchowiana, tem granulomas dispersos por toda a derme com
macrófagos englobando as bactérias sem formar uma estrutura bem definida. Então ali, o papel
de capacidade imunológica do hospedeiro é crucial.