化学药品溶出度研究方法探讨

浙江省食品药品检验所
周明昊
溶解与溶出
„ 溶解是指在给定的温度下，一定量的溶
质溶解在特定量的溶剂里。
„ - 溶解是一个静态的过程。
„ 溶出是在原料药（固态）在溶剂里溶解
的过程。
„ -溶出是一个动态的过程。
„ -溶解是溶出的先决条件。
溶出
„ 固态药物的溶出速率是指在单位时间
内，标准条件下（液相/固相界面，温度
和溶剂组成成分），原料药进入溶液中
的量。
Noyes—Whitney方程
„ dM/dt=D×A×k×(Cs-C)/h

„ M-药物溶解的量
„ t-时间
„ D-药物的扩散系数
„ A-药物颗粒表面积
„ h-停滞层（扩散层）厚度
„ Cs-停滞层的药物浓度
„ C-溶出介质中药物的浓度
„ Cs-C -浓度梯度
溶出度的定义与作用
„ 溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒
剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率
和程度。
„ 溶出度检查是一种模拟口服固体制剂在
胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。
它是评价药物制剂质量的一个重要指
标，可用于评价和筛选制剂处方与工艺。
溶出度检查方法的历史沿革

„ 1897年Noyes和Whitney发表了世界上第
一篇关于溶出的文章“固体物质在溶液中
的溶解速度（The Rate of Solution of
Solid Substances in Their Own
Solution）”,阐述了颗粒表面形成的饱
和溶液层决定固体颗粒的溶出速度。
溶出度检查方法的历史沿革
„ 1930年，开始体内外相关性（IVIVC）的研
究。
„ 1934年，瑞士药典首次介绍了片剂的崩解
时限。
„ 1945年，BP首先收载了崩解时限的测定方
法。
„ 1950年，USP ⅩⅣ收载了崩解时限。
溶出度检查方法的历史沿革

„ 美国药典（USP ⅩⅧ）（1970）收载了12个品
种（收载泼尼松片、泼尼松龙片、呋喃妥因片）
的溶出度检查—篮法。
„ 美国国家处方集（NF ⅩⅢ）也收载了溶出度
检查（篮法）—对吲哚美辛胶囊、醋酸已脲片、
美沙酮片、甲泼尼龙片、磺胺异恶唑片等5个
品种进行溶出度检查。
溶出度检查方法的历史沿革
„ 1978年，USP收载了第二法浆法。
1980年，USP收载了第三法并修订了溶出
度的判定标准。
1985年，USP收载了药物释放度测定法。
溶出度检查方法的历史沿革
„ 1975年 BP1973版增补本（1975）在附
录ⅩⅨ中新增了“溶出速率的测
定”“solution rate”，地高辛片首次收
载。
„ 1977年增补附录中将“溶出速率的测定”
修订为片剂和胶囊的溶出度测定。
„ 1980年，BP收载了14个片剂和4个胶囊品
种的溶出度试验。
溶出度检查方法的历史沿革
„ 1981年，日本药局方第10版首次收载溶
出度试验。
„ 1985年，印度药典收载了溶出度试验
（篮法，平底溶出杯或半球形）。
„ 1991年，欧洲药典附录首次收载溶出度
试验。
溶出度检查方法的历史沿革
„ 1985年，中国药典收载了溶出度试验。
„ 第一法：篮法
„ 第二法：流池法
„ 第三法：浆法
 溶出度检查方法的历史沿革
„ 中国药典2005年版二部溶出度、释放度检
查收载情况－－溶出度方法

方法 第一法 第二法 第三法 未收载

数量 165 139 31 204
总量 335 204
％ 62.2％ 37.8％
 溶出度检查方法的历史沿革
„ 中国药典2005年版二部溶出度、释放度检
查收载情况－－定量方法

对照品 吸收系 自身对

对照品 其他
对照 数 照

数量 213 85 35 2

％ 63.6％ 25.4％ 10.4％ 0.6％

溶出度检查方法的历史沿革
„ 中国药典2005年版二部溶出度、释放度检
查收载情况－－检测方法
紫外－ 高效
荧光 原子
检测 可见分 液相
分析 滴定
方法 光光度 色谱 吸收
法
法 法
数量 280 45 4 4 2
13.4
％ 83.6％ 1.2％ 1.2％ 0.6％
％
溶出度检查制订原则—需制订制剂

¾ 当药物溶出影响其体内吸收时(如难溶性、多晶型药物)
¾ 当血药浓度波动易引起临床不良反应(如治疗指数较小
或治疗窗较窄的药物)。盐酸地尔硫卓片和格列奇特片
(Ⅱ)
¾ 主药剂量较小，药效强。
¾ 用于预防和治疗严重疾病。
¾ 用于急救的固体制剂、避孕药以及用于重点部位。
¾ 用制剂学手段特殊处理（如微粉化、固体分散、CD包
合、微囊化、脂质体、促吸收等）
¾ 具有特殊释药要求（如速释、迟释、缓控释等）当药
物溶出影响其体内吸收时(如难溶性、多晶型药物)
溶出度检查制订原则—易溶药物制剂

„ 易溶药物会因制剂的处方和生产工艺不同而导致
药物的溶出有很大差异，甚至同一厂家的不同批
号的产品之间也存在着这种差异。
„ 药物颗粒大小；
„ 药物的晶型；
„ 赋形剂的成分;
„ 制片的压力大小。
„ 新药（仿制）研究和处方筛选研究阶段，易溶性
药物制剂也应进行溶出度的研究和考察。结合处
方，工艺研究，以便改进处方和工艺 。
溶出度检查制订原则—易溶药物制
剂
¾可能做不出溶出曲线，可采用单点检测，比
如：15分钟﹥85％。
¾主药易溶于水制剂，在质量研究中考察其溶
出度后，确认制剂过程不改变溶解性能，溶出
情况良好，溶出度可不一定订入标准中，以崩
解时限间接反映溶出情况。
溶出度检查制订原则

检查方法要求:
¾保持产品质量批间一致性；
¾避免极端条件，区分质量优劣；
¾通过改进处方工艺，提高/降低溶出效果。
溶出度检查方法的确立

溶出度方法的确立几个方面
(1)溶出方法的选择
(2)溶出介质的选择
(3)溶出介质体积的选择
(4)转速的选择
(5)溶出度指标制定
(6)溶出度均匀性试验（批内）
(7)溶出曲线试验（重现性，批间）
(1)方法的选择：
¾篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法
9 非崩解型药物（B）
9崩解型药物
制剂中含有难以溶解、扩散的成分（P）
主药或辅料为一定胶性物质（P）
9 悬浮的制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮)

¾小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行
定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。
(2)溶出介质的选择
‡水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中
易发生改变，适合非pH依赖释药）
‡人工胃液（0.01～0.1mol/L盐酸溶液, 必要时可加
胃蛋白酶）
‡人工肠液（必要时可加胰蛋白酶）
‡其他缓冲液（pH值一般不超过7.6）
三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7.0～9.5，低离子强
度(二氟尼柳胶囊)
‡其他 : 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）
人体生理pH值在胃内为1～3.5,小肠内约为7,结肠内约为7. 5
(2)溶出介质的选择——表面活性剂
• 尽量避免使用，种类和浓度需通过多个试验来验证。

• FDA溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机
溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂的选择和用量
的合理性。即应考察表面活性剂对药物的增溶量，以确
定最少且最佳的使用浓度。

• USP:氯贝丁酯胶囊5% SDS,最高。 灰黄霉素片4% SDS（

Chp2005中 0.54% SDS）。 Chp2005中贝诺酯片SDS1%
，最高。
(2)溶出介质的选择——表面活性剂
采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。
„ 十 二 烷 基 硫 酸 钠 (Sodium lauryl sulfate
SLS或SDS) — 纯度；pH≮2.5
„ 聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween 20-80 ) — 茴三
硫片/
吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等
„ 溴化十六烷基三甲胺 — 粘度大
„ 月桂基二甲基氧化铵 — 替代 SDS 用于胶囊剂
（可以与酶配伍）
(2)溶出介质的选择——有机溶剂的使用

ChP溶出度中用到有机溶剂的品种
品种 仪器 溶出介质
吲达帕胺片 桨法 乙醇-水(5:895)
达那唑胶囊 桨法 0.1M盐酸:异丙醇=3:2
双氢青蒿素片 桨法 0.15%氢氧化钠:乙醇=4:1

甲酚那酸片 桨法 乙醇40ml加磷酸盐缓冲液（pH8.0)至800ml

甲酚那酸胶囊 桨法 乙醇40ml加磷酸盐缓冲液（pH8.0)至800ml

甲睾酮片 桨法 乙醇溶液(5→100)
(3)介质的体积选择
9使药物符合漏槽条件
9小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯
中来满足测定的灵敏度需要。

常用：
9大杯法：500 ～ 1000ml ，900ml为最普遍
9小杯法：100～250ml。
(3)介质的体积选择—漏槽条件
¾定义：
‡即所用介质的体积应达到被测物质在37 ℃时在此介质中
达到饱和溶液浓度的体积的3～10倍。
‡指溶出到介质中的药物很快被介质稀释带走，药物的溶
出不受溶出介质中药物浓度的影响，亦即浓度差不是药物
溶出的限速步骤。

¾如何确定：
制剂时，辅料往往可以增大药物的溶解度，单测定原料的
溶解度无意义，需结合辅料测定。
(4)转速的选择
9低于20r/min不符合流体力学要求; 高于150r/min产生
湍流，且转速过快造成与生物利用度不相关 。
9常规：转篮100r/min≈桨法50r/min ≈小杯35r/min
(一般认为相当于正常胃肠道蠕动状态)。

常规:
☆无特殊要求时，一般为25r/min的整倍数
浆 法：50～75r/min;
蓝 法：50～100r/min;
小杯法：35～50r/min;
(5)溶出度指标制定
¾基本原则：
9完全释药指标（如普通制剂1-2h内，释药>90%标示
量），以防药物残留而降低药效
9控制释药指标（如缓控释制剂初始释药、中间释药
等），保证释药曲线特性—药效↑,不良反应↓
9预防释药指标（如肠溶、结肠释药制剂在胃中的渗漏
等），保证释药部位— 药效↑,不良反应↓
(5)溶出度指标制定
¾普通制剂
9在选择的方法及溶出介质和预选的转速下测定不同
时间的溶出量，建立溶出曲线，从图谱上来确定取样
液时间，一般溶出曲线的拐点处后推10-15分钟；
9如果时间较长或太短，可适当提高或降低转速后重
新测定溶出曲线，制定出合理可行的取样时间和释药
量。
☆ 速释制剂根据制剂设计思想制定合理取样点和释
药量。如分散片可定在15min，>80%。
(6)溶出度均匀性试验（批内）
9 在确定的条件下测定6片（粒）样品的溶出曲线，
6条溶出曲线进行比较，应基本均匀一致。
9 确定工艺的稳定性。
(7)溶出曲线试验（重现性，批间）。
9 考察方法设定的取样时间以及限度是否合理。
9 通过溶出曲线也可以看出药物在何时能达到最大
释放，以及是否能达到最大释放。

☆为避免多次取样造成的误差，取样点不宜过多，
通常为5～6个点。 小杯法可采用3～4个点。
溶出量测定方法学验证

(1)线性
(2)辅料干扰和溶液稳定性
(3)回收试验
(4)重复性试验
(5)精密度
(1)线性
¾ 作用：考察测定溶出液浓度是否符合测定要求。
¾ 要求：
„ 如溶出和含量测定同一种方法，可参考含量线
性；当两者测定浓度有区别时，增加线性范围。
„ 当两者采用不同的方法时，要求。

„ 溶出度测定 以释放量的10%～120%间选取≥5个
点即可。
☆可接受标准(常量):R≥0.998(0.990),Y轴截距在
100％响应值的2%(25%)以内,响应因子
RSD≤2.0%(10%)。
(2)辅料干扰和溶液稳定性
¾ 辅料干扰:
‡ 测定干扰2%以下可忽略不计;
‡ 2～5%可考虑在限度上适当提高;
‡ 超过5%以上测定方法不可取 。

¾ 溶液稳定性:当和含量的溶剂不同时，须重新
考察。
(3)回收试验
回收率范围规定为限度的±20％
（高、中、低常设为50％、限度浓度、100％）
☆可接受标准：98.0～102.0%(80 ～ 120%
RSD≤2.0%(10%)(n=9)

(4)重复性试验
同含量测定
(5)精密度
同含量测定
影响溶出度的因素

药物性质的影响
制剂方面的影响
工艺方面的影响
溶出试验条件的影响
测定方法的影响
影响溶出度的因素

„ 药物性质的影响
„ 药物的溶解度：通常需要测定溶出度的药
物多属难溶性的药物，当达到饱和浓度
时，溶出停止，从而影响药物的溶出。
„ 药物的表面积：固体药物的粒度越细，则
溶出速率越快。
影响溶出度的因素

„ 药物性质的影响
„ 药物的结构与晶型：药物晶型不同，其
理化性质（如外形、密度、硬度、熔点、
蒸气压、溶解度、光学性质及电化学性
质等）有可能不同，从而影响到吸收速
率及溶出度。
影响溶出度的因素
„ 药物性质的影响
„ 溶媒加成物：药物与溶媒按一定比例化
合生成，它具有一定的结晶形状（若以
水为溶媒组成的则称水合物），它与原
药物具有不同的热力学性质，因而可影
响药物的理化稳定性、溶出度及生物效
应。
 影响溶出度的因素
„ 制剂方面的影响
„ 剂型：颗粒剂、胶囊剂、素片、包衣
片，由于其形状、表面积、药物释放
形式等因素影响溶出度。
„ 处方：辅料的种类、数量对药物的溶
出有一定的影响。
 影响溶出度的因素
„ 制剂方面的影响
„ 辅料的吸附作用：如可利用二氧化硅对药
物的吸附作用来降低药物对胃的刺激，减
轻副作用。
„ 药物的相互作用。

„ 表面活性剂：可改善药物的溶解度，从而
影响溶出度。
影响溶出度的因素
„ 工艺方面的影响
„ 药物微粉化、结晶转型可提高药物的溶出度
（多晶型药物可通过控制转型温度，来避免
无效晶型药物产生）。
„ 固体分散体与共沉淀：可通过将水不溶性药
物以极细粉或分子状态分散于水溶性固态载
体中，从而提高溶出。
„ 形成复合物。
„ 改进片剂形状，提高表面积。
影响溶出度的因素
„ 溶出试验条件的影响
1、温度的影响
2、溶出介质脱气的影响
3、投样与取样操作的影响
4、转篮与转杆的影响
5 、转速的影响
6、药片位置效应的影响
7、配制溶出介质的试剂影响
1、温度的影响
(1)外围水浴高度应超过溶出杯里液面的高度，
保证杯中溶出介质的温度；
(2) 当溶出介质中有机相比例较大时，注意预
热和试验过程中介质挥发，使用密封性良好的
溶出仪。
2、溶出介质脱气的影响
¾ 介质中气体对样品崩解、扩散和溶出产生影响。
(1)改变溶出介质的pH值 ；
(2)温度改变时小气泡释出，对液体流型产生影
响；
(3)溶入的气体有时会明显改变有效成分的性质；
(4)气泡与聚集颗粒结合，使溶剂中颗粒的浓度及
颗粒均匀度随意改变；
2、溶出介质脱气的影响
(5) 气泡在转篮中聚集，改变了筛网的孔隙率，
从而影响了药品的溶出。
(6) 气泡与药物相连降低了与溶剂接触的表面，
或改变了比重而使崩解和解聚过程改变；
2、溶出介质脱气的影响
¾ 脱气方法：
9 煮沸法:煮沸15分钟;
9 真空脱气:加热至约41℃,并在真空条件下搅拌5
分钟以上;
9 抽滤法:加热至约41℃，趁热减压0.45µm过滤;
9 超声法:减压超声脱气5分钟以上。

指标：溶出介质中的溶解氧不超过2.8mg/L(20℃
时为9.17mg/L )
 不同脱气方式对溶出的影响

NO 方法 平均值% RSD(%)
1 USP 方法 34.7 3.2
2 室温减压0.45μm膜过滤,再超声15min 35.3 2.4
3 室温条件下减压过滤,不搅拌 36.7 4.5
4 加热到45℃,迅速减压过滤,静置过夜 38.6 2.6
5 室温超声30min 60.4 2.3
6 室温超声15min 61.8 3.5
7 溶剂未脱气 69.7 1.7

方法：USP泼尼松校正片——桨法，50rpm，500ml 水为溶剂，
30min取样。
2、溶出介质脱气的影响

ZKT-18真空脱气仪(天大天发科技有限公司)
采用加温抽真空循环脱气。
·温度控制范围：37℃～45℃
·分辨率：0.1℃
·控温精度：±0.5℃
·真空度控制范围：0.02Mpa～0.05 Mpa
·分辨率：0.01 Mpa
·处理溶液体积：7升或21升
·加热功率：1500W
3、投样与取样操作的影响
¾ 投样
9 分别置于干燥转篮中或同时投入六个杯中(桨法)自
接触溶出介质时开始计时。
9 间隔30 秒，逐片置于溶出杯中。自第一个样品接触
溶出介质开始启动搅拌并计时。(桨法)
¾ 取样
9 经规定时取样（≤20 秒），取样至滤过应在30秒钟
内完成；6杯中完成取样时间应在1分钟内。
9 取样位置应在转篮(桨叶)顶端至液面的中点距溶出
杯内壁10mm (小杯6mm )。
4、转篮与转杆的影响
(1)转动时杆是否在溶出杯的正中央。
(2)转篮洁净程度：转篮空隙如有堵塞可超声或在稀硝
酸中煮沸、再在水中煮沸办法进行。
(3)桨板厚度:药典规定浆板的厚度均为4.0±1.0mm。
浆板越厚产生的物理机械力就越大。
生产厂商 浆板厚度/mm
天大 3.66～4.16
瑞士Sotex 4.06～4.10
美国Hanson 4.9～4.98
美国Varian 3.74～3.92
5 、转速的影响
低转速有时差异明显

6、药片位置效应的影响
(1)投放过程中要避免与桨杆或桨叶发生碰撞，
(2)样品在溶出杯中位置应处于底部中心位置，
如有差异，距底部中心距离≤1cm。
7、配制溶出介质的试剂和试液
(1) 无机盐或有机溶剂，一般不会厂商不同而产
生显著性差异。注意荧光法测定。
(2)水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，
从而导致测定结果的差异。
(3)表面活性剂 ——SDS、吐温-80等会因生产厂
商的不同测定结果有差异。
(4)缓冲液调节pH值至规定pH值±0.05之内。
测定方法的影响

1、滤膜吸附影响
2、囊壳的干扰影响
3、溶液稳定性的影响
4、计算方法不同影响
1、滤膜吸附影响
¾ 滤膜
‡孔径0.45μm、0.80μm
‡水系和有机系两种。
9 水系:(混合)纤维素酯滤膜(WX),不耐酸、碱、有
机溶剂。
9 有机系:尼龙（N6、N66）滤膜、聚偏氟乙烯
（PVDF）滤膜、聚四氟乙烯（PTFE）滤膜等。
1、滤膜吸附影响
¾ 注意事项
(1)过滤时滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过
程，滤膜吸附一定量后达到饱和，不再吸附。
(2) 吸附量2%以下时可忽略不计；超过2%应注意。
(3) 0.45μm滤膜吸附率高于 0.80μm。
(4)煮沸1.5h处理提高微孔滤膜的通透性,减小吸
附作用效果好于浸泡24 h。
1、滤膜吸附影响
¾ 滤膜吸附试验方法：
(a) 取溶出液，分别过滤不同体积初滤液后测定，观
察响应值的变化情况，考察滤膜吸附情况
(b)取溶出液， 一份直接采用高速离心取上清液，与
过滤掉一定体积后的另一份续滤液比较，观察两者
间的测定数据是否存在显著性差异。
(c) 对照品溶液，经滤膜过滤一定体积后，与原溶液
进行比较，观察测定前后数据的变化情况。
2、囊壳的干扰影响
(1)UV法在短波长处的测定干扰较多。
(2)药典规定:≤2%可忽略不计；＞2%测定结果
进行校正;＞25%，测定方法不可行。
(3)某些空胶囊会发生交联，从而溶胀不崩，
这种情况下可以在溶出介质中加入1％胃蛋白
酶试验。
3 、溶液稳定性的影响
主成分溶解于溶出介质后，因进行稳定性考察。
(1)如不稳定，则应在标准中注明取样后立即测
定；
(2)溶液不稳定时一般采用对照品平行操作法。
4 、计算方法不同影响
(1) 以相当于标示量的百分数限度计算。如果
投料量不足的话，结果可能不合格 。
(2) 自身对照法仅限于没有化学对照品的多组
分药品。应对对照溶液的制备方法进行验
证，以保证其有效成分尽可能完全溶解。
溶出结果评价

生物药剂分类系统（BCS）
Ⅰ溶解性和渗透性均好 ——吸收好
可不必考虑测定溶出度
Ⅱ溶解性好、渗透性差 ——吸收不佳
一般采用促吸收手段，增加药物的胃肠道透过性
Ⅲ溶解性差、渗透性好 ——吸收易波动
一般采用提高药物溶解性，控制药物溶出速率
Ⅳ溶解性和渗透性均差 ——吸收极差
不易改进且一般难成为有效口服药物
溶出结果评价

¾大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子
状态，才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液
循环发生治疗作用。
¾如果药物溶出至胃肠液中速度的小于胃肠
吸收速度，则药物溶出过程即成为吸收的限
制步骤。
溶出结果评价

BCSⅠ普通口服固体制剂
‡餐后胃平均保留（排空）T50%是15－20min。
‡当药物在0.1M盐酸中15min溶出85%以上时，一般
认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速
率，除非处方中含显著影响药物吸收辅料。

溶出比较试验
介质：建议首选900mL0.1M 盐酸溶液
方法：转蓝法（100r/min），桨法（50r/min）
如果15min > 85%
如果15min < 85% 多种pH介质比较
溶出结果评价

BCSⅡ或Ⅲ普通口服固体制剂溶出比较试验
‡不同pH介质进行溶出比较。分别可选择水、0.1M
盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液。
‡一般不使用含有机溶剂的介质。有充分依据，介
质中可加适量的表面活性剂。
溶出结果评价

体外溶出度的统计学评价分析
¾模型依赖法：Weibull
¾非模型依赖方法
‡相似因子法(50≤f2≤100)
‡相似等效限法(Chow’s法)
 溶出结果评价
‡相似因子法——计算相似因子f2

f2 =50log{[1+（1/n） （Rt-Tt）2]-0.5 ×100}

‡n:取样时间点（除0时外， n≥3）
Rt:变更前制剂药物溶出/释放12个平均百分数
Tt:变更后制剂药物溶出/释放12个平均百分数
f2越大，两条曲线的相似性越高，当f2值在50～100范围认为
两条溶出/释放曲线相似。
当平均差异为2％时，f2值为82.5；当两条曲线平均差异
为5％时，f2值为65，而平均差值为10％时，f2值则为50。
溶出结果评价

相似因子f2比较需满足以下条件：
D取样时间点
普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15、30、45min
缓释/控释制剂：除0时外1、2、4h（4h后每间隔2h）
肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样
D每个处方样品至少采用12个剂量单位。
D计算时溶出达到85%以上的时间点只能选取一个。
D普通制剂：药物溶出90%以上或达到溶出平台；
缓释/控释制剂、肠溶制剂：药物释放80%以上或达
到释放平台
 溶出结果评价
f2计算举例
变更前 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 25.0 30.0 45.0
Average 55.84 64.09 70.24 75.23 79.20 85.52 90.36 99.62
%CV 13.6 11.0 7.8 6.6 5.1 4.3 3.6 3.3
变更后
Average 64.94 69.80 75.19 80.38 83.5 88.81 92.88 98.90
%CV 12.0 8.9 8.0 6.8 8
5.5 4.3 3.7 2.7

D 满足以上条件
D f2＝61.80具有相似性
溶出结果评价

‡相似等效限法(Chow’s法)
9如试验药品各时间点的百分溶出度落在对照药品的
88%～112%范围内为完全相似。
9计算相似等效限的上限(δU) 和下限(δL) :
δL=(Q-δ)/(Q+δ)
δU=(Q+δ)/(Q-δ)
根据统计学差异显著性原则,一般取δ=5%。
9能计算等效限,指示试验制剂与对照制剂的溶出度
相似程度。
溶出结果评价

‡相似等效限法(Chow’s法)

时间 进口 δL δU 下限 上限 仿制
5min 40.0 77.8 128.6 31.1 51.4 49.0
10min 75.7 87.6 114.1 66.3 86.4 80.7
20min 79.5 88.2 113.4 70.1 90.2 85.9
30min 85.8 89.0 112.4 76.4 96.4 85.9
45min 89.5 89.4 111.8 80.0 100.1 88.8
60min 90.1 89.5 111.8 80.6 100.7 89.6
f2=70.1
溶出结果评价

‡相似等效限法(Chow’s法)

进口 δL δU 下限 上限
88.2 89.3 112.0 78.7 98.8
国内仿制企业
A B C D E
84.5 74.1 75.4 77.7 72.8

标准规定：45min时溶出度应>70%
溶出结果评价
¾ 如果两个药品均满足溶出度要求且溶出曲线
相似，则基本上表现为生物等效，而很少有
反例。
¾ 两个生物等效的制剂则可能会表现出不同的
溶出特性。
欧洲法规体系中对溶出度的有关规定

¾ 对于上市申请的新化合物，溶出度试验必须包括在
其注册文件的3.3.P.2制剂研发部分。其内容应包括
三方面：
‡ 考察不同pH溶出介质、表面活性剂加与否、不同的
旋转等溶出条件对溶出度影响。
‡ 考察制剂中不同颗粒大小、不同硬度、湿度、包衣
的厚度等对药物溶出度的影响。
‡ 考察关键批次的溶出曲线，如用于临床试验或用于
体内生物等效性试验的批次。
¾ 对于上市后药品的改变，如生产地址的改变，辅料
的改变等，必须对改变后的药品进行溶出度试验，
考察其是否符合有关标准。
现阶段溶出度检查需要解决的问题

„ 方法建立进入误区，片面地理解溶出度试验。
„ 单纯考虑溶出度试验，认为是孤立存在的。
„ 建立“制剂跟着溶出度试验走”的理念，即
“为能符合一个严格的溶出度试验条件，深
入地研究制剂工艺”。
„ 建议建立参比制剂目录；参照日本、美国建
立固定的溶出度评价体系。
 采用溶出曲线评价口服固体制剂
内在品质——日本做法
„ 日本于1998 年推出的“薬品品質再評価
工程”的主要目的是保证口服固体制剂对于
不同患者均能具有较高的生物利用度; 使同
一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效
性。采用的手段是通过全面、细致、严格的
体外溶出度试验来对药品的内在品质进行评
估。
采用溶出曲线评价口服固体制剂
内在品质——日本做法
„ 其内容是: 通过“在严格的溶出度试验条
件下, 在各种介质中均具有较高的、一定的
溶出曲线”这一要求, 来 提高体内外相关性,
从而大力推动药品生产企业对制剂工艺的充
分研究, 并最终延伸至: 使用溶出曲线来严格
控制药品的内在品质。
 采用溶出曲线评价口服固体制剂
内在品质——日本做法
„ 日本 “薬品品質再評価工程”实施的理念:
药物主要在消化道吸收, 由于人体内环境千差
万别, 故消化道内的体液pH 值也各不相同。一
个优良药物, 应不受pH 值的影响, 在各种环境
下均能有所释放、从而被吸收; 而一个低品质
药物, 则可能只在一种pH 值介质中释放、在其
他pH 值介质中就难有表现了。所以日本规定采
用4 种不同pH 值的溶出介质来模拟消化道内的
体液(分别为1.2 , 4.0 , 6.8 和水) 。
采用溶出曲线评价口服固体制剂
内在品质——日本做法
„ 溶出介质中如加入表面活性剂(不可加入
有机溶剂) , 也应尽可能采用低浓度, 以增
强对于不同来源的同一药品进行评价时的区
分力, 进而体现出彼此间制剂工艺的优良与
否。同时, 转速为模拟人体消化器官的蠕动。
采用溶出曲线评价口服固体制剂
内在品质——日本做法
„ 所以一个高品质药品, 应能在低转速条
件下也能具有一定的释放, 这样便可保证其
对于中老年患者的有效性和广泛性。所以,
衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在
品质的关键应是在低转速下、在各种p H 值
溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。
采用溶出曲线评价口服固体制剂
内在品质——日本做法
„ 日本将该思路引伸至仿制药的质量评价, 要求
仿制药必须达到以下3 项要求:
„(1) 生产规模不少于10 万单位、个别昂贵品种可

适当降低生产规模。 (2) 在至少4 种p H 值溶出

介质中与原研制剂的溶出曲线进行比较, 均应一
致，即f2 因子大于50 ; 且溶出度试验条件应尽可
能选用严格的参数。(3) 产品上市后的市场抽查、
处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等,
均采用溶出曲线的一致性来评价。
采用溶出曲线评价口服固体制剂
内在品质——日本做法
„ 日本国家药品审评部门于1998 年起,开始编辑
出版《日本医療用医薬品品質情報集》(即日本参
比制剂目录、橙皮书、Orange book) 。在该《情
报集》中, 登载了有效成分、制剂类型、制剂规格、
参比制剂的生产厂家、溶出试验各参数、4 条标准
溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料
药的物理化学性质(主要有解离常数、在4 种溶出
介质中的溶解度以及在水中、不同p H 值的液体中
和光照条件下的溶液稳定性等) ,供全国药品生产
企业参照执行。
采用溶出曲线评价口服固体制剂
内在品质——日本做法
„ 该项工程要求在一定时间内, 已在生产和销售
某一仿制药产品的企业进行工艺革新或处方改良,
以达到公布出的4 条溶出曲线, 如达不到, 则撤销
该文号; 申报仿制药时, 亦要求首先要在10 万单
位生产量的前提下, 达到四条标准曲线要求, 方可
申报。后期的市场抽查, 亦采用溶出曲线来评价。
采用溶出曲线评价口服固体制剂内
在品质——美国做法
„ 美国 FDA药品审评中心的仿制药办公室属
下的生物等效部于2004年1月起 ,推出了采用
溶出曲线来评价药品内在质量,即延伸至仿制
药与原研药是否生物等效的情况 ;其中详细罗
列了溶出度试验各参数以及取样时间点,并规
定采用 f2因子对溶出曲线的一致性进行评估
(f2因子需大于50) 。
采用溶出曲线评价口服固体制剂内
在品质——美国做法
„ 该做法的出发点与日本是完全一致的, 仅
是日本采用4 条曲线来评价, 美国选取了其中
1 条最能反映内在质量的曲线而已。该p H 值
选取的出发点一般可有: (1) 该药物在体内消
化道吸收部位的p H 值; (2) 最能灵敏地反映
制剂生产工艺变化的那条曲线; (3) 4 条溶出
曲线中最难做到的那条,即溶解度最低的那条。
采用溶出曲线评价口服固体制剂内
在品质——美国做法
„
美国选取了质量标准中的溶出试验条件
下的溶出曲线, 原因可能是: 该体外溶出条件
已与体内生物利用度建立了体内外相关性, 该
溶出条件能够有效区分不同产品的质量(尤其
对生物利用度不可接受的产品具有区分力) ,
又具有一定的耐受性(能够耐受工艺参数或溶
出条件中一些微小的变化) 。
采用溶出曲线评价口服固体制剂内
在品质——美国做法
„ 美国FDA 药品审评中心的仿制药办公室属下的
生物等效部于2004年1月推出了“固体制剂溶出
曲线数据”( http://www.accessdata1fda.gov/
script s/ cder/dissolution/),该数据库每季
度更新1 次。并对收到的比较集中的问题, 特地
设立了回答网址:http://www.fda.gov/cder/
dmethods/ FAQ.htm。该部还指出, 每一品种的
溶出曲线试验方法亦非一成不变, 可随着研究的
深入与时间的推移适时变更。
采用溶出曲线评价口服固体制剂内
在品质——印度做法
„ 印度近十年的固体制剂亦取得了突飞猛进
的发展, 其做法为——从市场上购买来不同时
间段、不同批号的原研制剂至少十批, 测定其
在各种pH 值溶出介质中的溶出曲线, 并勾勒
出有效范围。然后深入研究本国的制剂工艺,
并保证在大生产规模条件下, 其各条溶出曲线
与原研制剂均一致, 随后到美国申请注册, 在
美国做生物等效性试验, 通过后便在美国上市
销售了。
采用溶出曲线评价口服固体制剂内
在品质
采
„ 用溶出曲线评价固体制剂品质的意义：

采用溶出度对比研究的方式, 如研制产品与
已上市产品在体外达到“质量等同”, 可提高体
内生物等效性试验的成功率, 而且在符合进一步
条件下还有可能免除人体生物等效性试验。通过
溶出曲线, 可以直观反映药物的体外释放速度和
程度。因此, 借助溶出曲线评价体系, 也有利于
指导新药制剂研发过程中建立更科学的溶出试验
条件和限度要求, 对产品体外质量进行更全面的
研究。
1 具体试验方案设计如下——查询该
品种是否有进口制剂、原研制剂、或国
内合资厂家产品，力争获得作为参比制
剂。
本应从多批号样品中遴选出一“标
准批号”，但考虑到工作量和样品的均
一性、稳定性，获取一个批号的样品即
可。
2 采用多条溶出曲线剖析参比制剂
2.1 溶出介质的选择
2.1.1 日本方法
【普通制剂】
(1)酸性药物制剂 pH值分别为1.2、5.5-6.5、
6.8-7.5和水；
(2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为
1.2、3.0-5.0、6.8和水；
(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0-
4.5、6.8和水；
(4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和
水。
 2.1.1 日本方法
„ <注解> 以上药物划分依据，可根据该制剂
活性成分的pKa值来予以确定。
pKa值＜3.0可作为酸性药物；pKa值＞3.0的
可作为中、碱性药物。

【缓控释制剂】
pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。
 2.1.1 日本方法
„ 【具体配制方法】
„ (1) pH = 1.2：取氯化钠2.0g，加水适量使溶
解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，混匀，
即得。
„ (2) pH值3.0～6.0：取十二水合磷酸氢二钠
17.91g，加水溶解并稀释至1000mL，即得
0.05mol/L的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬
酸5.25g，加水溶解并稀释至1000mL，即得
0.025mol/L的柠檬酸溶液。于1000ml磷酸氢二钠
溶液中酌情加入柠檬酸溶液，使最终pH值至目标
值即可。
 2.1.1 日本方法
„ (3) pH = 6.8：取磷酸二氢钾1.7g和无水磷
酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解，再加水
稀释至1000ml，即得。其中的离子浓度（亦
称“离子强度”）较我国药典附录中记载的约
低一倍。
„ <注> 为方便起见、无论何种制剂，均推荐
采用1.2、4.0、6.8和水四种溶出介质。
2.1.2 美国方法
„ 美国FDA规定的四种溶出介质与日本相
比有所不同、为1.0、4.5、6.8和水四种
溶出介质。 美国FDA规定的四种溶出介
质与日本相比有所不同，为1.0、4.5、
6.8和水四种溶出介质。
 2.1.2 美国方法
„ (1)pH=1.0：取盐酸9ml，再加水稀释至
1000ml，混匀，即得。
„ (2)pH=4.5：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液（取
27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml）
250ml，加水稀释至1000ml，即得。
„ (3)pH=6.8：取上述0.2mol/L磷酸二氢钾溶液
250ml，与0.2mol/L氢氧化钠溶液（取8.00g氢
氧化钠，用水溶解并稀释至1000ml）112ml混合
后，加水稀释至1000ml，即得。
„ <注> 以上所有介质配制后的pH值允许范围应在
规定值的±0.05以内。
2.2 溶出曲线的测定
对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为5、
10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后
每隔1小时直至6小时止。
缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分
钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续
两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、
且差值在5%以内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时
间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小
时，缓控释制剂为24小时。
2.3 溶出度试验参数的确定
„ 2.3.1 装置与转速的确定
„ 不建议采用小杯法，一并采用大杯法。
如样品浓度过低，可采用加大进样量至
50μl、100μl，甚至200μl；同时加大流
动相中有机相比例，以使出峰快速，峰形
尖锐，从而提高精密度来满足测定要求。
„ 片剂以桨板法/50转起始；胶囊剂以转篮法
/100转起始。
„ 溶出介质体积一律采用900ml或1000ml。
2.3 溶出度试验参数的确定
2.3.2 试验参数的放宽
在某溶出介质中，当结束时间点的溶出量达不到普
通制剂90%、缓控释制剂85%时，则可酌情放宽溶出度试
验参数。建议首先增加转速至75转（片剂）或120转（胶
囊剂），如未果，再采用添加表面活性剂方式、而非增
加转速至100转（片剂）或150转（胶囊剂）。
表面活性剂添加浓度应从0.01％(w/v)为起点、按照1、
2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。如仍未
果，则只好再增加转速至100转（片剂）或150转（胶囊
剂）。
但绝不允许添加有机溶剂！
2.4 溶出数据的测定

„ 2.4.1 测定法
„ 鉴于目前各所均已配备了自动进样，故建议
尽量采用HPLC法测定，因目前国产辅料对于紫外
测定干扰较大，尤其在短波长处更甚（常常出现
含量为100%、溶出度却高达110%的情况）；且
HPLC法还可省略掉稀释等试验步骤，故可大大提
高试验效率。如能采用超高速液相，更可实现
“事半功倍”之效！
 如采用紫外法，强烈建议采用两点相减法，
即一波长为主成分最大吸收波长，另一波长为远
端无吸收波长。此法在日本橙皮书中被广泛使用。
该法可大大降低辅料干扰。但紫外法由于测定吸
收度一般应为0.3-0.8间，需稀释或采用长距离
测定小池，故会增加相当工作量、耗时耗力。
以上无论采用何法测定，皆建议对照品溶液
浓度配制成50%-60%释放量，以兼顾样品的高低
浓度，尽可能缩小外标一点法测定误差。
2.4.2 样品取出后的处理与滤膜过滤
按照规定，样品取出后应予以过滤，但考虑
到滤膜吸附的影响（尤对于预经微粉化处理过的
小规格难溶药物制剂，影响更甚），建议如下：
如其后为HPLC法测定，建议取出后勿过滤，
直接离心后取上清液测定；甚至直接置于液相小
瓶后静置一段时间进样亦可！如此，便可每次取
样时仅量取2ml，由于体积甚小，故可省略结果累
积。
如其后为UV法测定，每一时间点均应至少弃
去5ml初滤液，由此必须抽取10ml液体。由于体积
较大，则应进行结果累积，否则误差过大，不利
于准确判断。
2.5 计算时间点的确定
溶出量在85%（缓释制剂80%以上）以上
的时间点仅能选取一个；且相似因子比较
法-f2因子法计算结果有依赖于比较时间
点个数的特性，故建议选取溶出量间隔相
近的4-5个（普通制剂）或4-6个（缓控释
制剂）时间点进行计算，这些时间点的间
隔无需相等。
2.6 对于所选时间点溶出结果变异系数的规
定
以上所选用的第一时间点溶出结果变异
系数应不得过20%，自第二时间点至最后时
间点溶出结果变异系数均应不得过10%。若
超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如
增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足
精密度要求。
3. 测定仿制制剂
通过以上对参比制剂的测
定，确立“溶出曲线测定时间点”
后，在该些时间点分别测定仿制
制剂。
3.1 对仿制制剂的要求
含量与参比制剂的差值应在5%以内。
选用的样品应在重量/装量差异所
规定范围的1/2以内，以尽可能排除因
个体差异给溶出度试验数据带来的影响。
如所选时间点的溶出结果变异系数
超出规定，已说明该厂家产品批内差异
的低劣性；则无需再进行批间差异比
较，但仍计算出均值用于与参比制剂的
比较。
4. 累积释放度校正计算公式
多次取样时、可采取及时补充相同体
积同温度溶出介质亦可采取不补液两
种方式，但必须保证每次抽取体积的
固定性。
累积校正计算公式如下：
(1)补液时：

(Cn −1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C2 + C1 )
× V1
Cn L / V2
累积溶出量(%) = [ + ] × 100%
L / V2 V2

„ 其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释
前的）； L为制剂标示量（单位需与Cn一致）
„ V1为各时间点固定取样体积；V2为溶出介质体积。
该公式如采用各时间点测得释放量
表示，则可演变为：

( An − 1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ + A2 + A1 ) × V1
累积溶出量 (%) = An +
V2

„ 其中 An为各时间点测得释放量
 (2)不补液时：
Cn × [V2 − (n − 1)V1 ] + (Cn −1 + ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ +C2 + C1 ) × V1
累积溶出量(%) = × 100%
L

„ 其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）；
L为制剂标示量（单位需与Cn一致）；V1为各时间点固定
取样体积； V2为溶出介质体积；
„ <注> 曲线比较时，由于取样体积、比较时间点等皆一
致，不予累积直接进行比较亦可。
5. 溶出曲线比较法
采用相似因子比较法——f2因子法，
具体计算公式如下：
⎡ ⎤
⎢ ⎥
⎢ ⎥
⎢ ⎥
f = 50log ⎢ 100 ⎥
2 ⎢ n ⎥
⎢
⎢ ∑ ( R t − T t ) 2 ⎥
⎥
⎢ 1 + i = 1 ⎥
⎢⎣ n ⎥⎦

„ 当用于不同来源制剂间比较时，ƒ2因子应≥50；当用
于同一来源制剂间比较时（批间/批内差异、各种变更
等），ƒ2因子应≥65。
下表提供了溶出量平均差异与相应ƒ2因子临
界值的关系，若直观估计，各时间点差异在
10%或5%以内，则可基本断定ƒ2因子大于50
或大于65。

溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值关系表

比较时间点溶出量平均差异 2% 5% 10% 15% 20%

ƒ2因子临界值 83 65 50 41 36
„ 6.其他
„ (1) 试验样品量 虽然理论上讲、每一时间
点应测定12个单位样品，但考虑到工作量的
巨大，建议采用6个单位样品测定即可。采用
参比制剂摸索溶出度试验条件时，3个单位的
样品亦是允许的！
„ (2) 如无参比制剂，仅是进行不同来源同一
制剂间内在品质的比较，仍可按照以上试验
步骤。
谢谢！