T1, N0, M0

La resección quirúrgica es la terapia aceptada, a menudo curativa, para el cáncer de células renales en estadio I. La resección puede ser simple o
radical. La última operación incluye la extirpación del riñón, la glándula suprarrenal, la grasa perirrenal y la fascia de Gerota, con o sin disección de los
ganglios linfáticos regionales. Algunos, pero no todos, los cirujanos creen que la operación radical produce resultados superiores. En pacientes que no
son candidatos para la cirugía, la radioterapia de haz externo (EBRT) o la embolización arterial pueden proporcionar paliación. En pacientes con
neoplasias bilaterales en estadio I (concurrentes o posteriores), la nefrectomía parcial bilateral o la nefrectomía parcial unilateral con nefrectomía radical
contralateral, cuando sea técnicamente posible, pueden ser una alternativa preferida a la nefrectomía bilateral con diálisis o trasplante. [ 2]] La creciente
evidencia sugiere que una nefrectomía parcial es curativa en casos seleccionados. Un patólogo debe examinar la muestra gruesa y la sección
congelada del margen de escisión parenquimatosa. [ 3 ]

 Opciones de tratamiento estándar:

 Nefrectomía radical. [ 4 ]
 Nefrectomía simple. [ 4 ]
 Nefrectomía parcial (pacientes seleccionados). [ 2 , 4 ]
 EBRT (paliativo). [ 4 ]
 Embolización arterial (paliativo). [ 4 , 5 ]
 Ensayos clínicos.

 T2, N0, M0

La resección radical es la terapia aceptada, a menudo curativa, para el cáncer de células renales en etapa II. La operación incluye extirpación del riñón,

la glándula suprarrenal, la grasa perirrenal y la fascia de Gerota, con o sin disección de los ganglios linfáticos regionales. [ 2 ] La linfadenectomía se

emplea comúnmente, pero su eficacia no se ha demostrado de forma definitiva. La radioterapia de haz externo (EBRT) se ha administrado antes o

después de la nefrectomía sin evidencia concluyente de que esto mejore la supervivencia en comparación con los resultados de la cirugía sola; sin

embargo, puede ser beneficioso en pacientes seleccionados con tumores más extensos. En pacientes que no son candidatos para cirugía, la

embolización arterial puede proporcionar paliación.

Opciones de tratamiento estándar:

 Nefrectomía radical. [ 3 ]
 Nefrectomía antes o después de EBRT (pacientes seleccionados). [ 3 ]
 Nefrectomía parcial (pacientes seleccionados). [ 3 ]
 EBRT (paliativo). [ 3 ]
 Embolización arterial (paliativo).
 Ensayos clínicos.
 T1, N1, M0

 T2, N1, M0

 T3, N0, M0

 T3, N1, M0

Información de tratamiento para pacientes cuya enfermedad tiene la siguiente clasificación:

 T3a, N0, M0

La resección radical es la terapia aceptada, a menudo curativa, para el cáncer de células renales en etapa III. La operación incluye extirpación del

riñón, la glándula suprarrenal, la grasa perirrenal y la fascia de Gerota, con o sin disección de los ganglios linfáticos regionales. [ 2]] La linfadenectomía

se emplea comúnmente, pero su efectividad no ha sido definitivamente probada. La radioterapia de haz externo (EBRT) se ha administrado antes o

después de la nefrectomía sin evidencia concluyente de que esto mejore la supervivencia en comparación con los resultados de la cirugía sola; sin

embargo, puede ser beneficioso en pacientes seleccionados con tumores más extensos. En pacientes que no son candidatos para cirugía, la

embolización arterial puede proporcionar paliación. En pacientes con neoplasias bilaterales en estadio T3a (concurrentes o posteriores), la nefrectomía

parcial bilateral o la nefrectomía parcial unilateral con nefrectomía radical contralateral, cuando sea técnicamente posible, pueden ser una alternativa

preferida a la nefrectomía bilateral con diálisis o trasplante. [ 3 ]

Información de tratamiento para pacientes cuya enfermedad tiene la siguiente clasificación:

 T3b, N0, M0
La resección radical es la terapia aceptada, a menudo curativa, para esta etapa del cáncer de células renales. La operación incluye la extirpación del

riñón, la glándula suprarrenal, la grasa perirrenal y la fascia de Gerota, con o sin disección de los ganglios linfáticos regionales. La linfadenectomía se

emplea comúnmente, pero su eficacia no se ha demostrado definitivamente. La cirugía se extiende para eliminar toda la vena renal y el trombo de la

cava y una parte de la vena cava, según sea necesario. [ 4]] Se ha administrado EBRT antes o después de la nefrectomía sin evidencia concluyente de

que esto mejore la supervivencia en comparación con los resultados de la cirugía sola; sin embargo, puede ser beneficioso en pacientes seleccionados

con tumores más extensos. En pacientes que no son candidatos para cirugía, la embolización arterial puede proporcionar paliación. En pacientes con

neoplasias en estadio T3b que manifiestan carcinoma de células renales concurrente o posterior en el riñón contralateral, una nefrectomía parcial,

cuando sea técnicamente posible, puede ser una alternativa preferida a la nefrectomía bilateral con diálisis o trasplante. [ 3 , 5 , 6 ]

Información de tratamiento para pacientes cuya enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

 T1, N1, M0

 T2, N1, M0

 T3, N1, M0

 T3a, N1, M0

 T3b, N1, M0

 T3c, N1, M0

Esta etapa del cáncer de células renales es curable con cirugía en una pequeña minoría de casos. Es necesaria una nefrectomía radical y disección de

ganglios linfáticos. No se ha demostrado el valor de la EBRT preoperatoria y postoperatoria, pero la EBRT se puede usar para la paliación en pacientes

que no son candidatos para la cirugía. La embolización arterial del tumor con espuma de gel u otros materiales se puede emplear preoperatoriamente

para reducir la pérdida de sangre en la nefrectomía o para la paliación en pacientes con enfermedad inoperable.

Opciones de tratamiento estándar:

1. Nefrectomía radical con vena renal y, según sea necesario, resección de la vena cava (para tumores T3b). [ 4 ] Nefrectomía radical con
disección de ganglios linfáticos.
2. Embolización preoperatoria y nefrectomía radical. [ 7 , 8 ]
3. EBRT (paliativo). [ 7 ]
4. Embolización tumoral (paliativo). [ 8 ]
5. Nefrectomía paliativa
6. EBRT preoperatoria o postoperatoria y nefrectomía radical. [ 7 ]
7. Ensayos clínicos que implican interferón alfa adyuvante.

 T4, cualquier N, M0

 Cualquier T, cualquier N, M1

El pronóstico para cualquier paciente con cáncer de células renales tratado con enfermedad progresiva, recurrente o recidivante es deficiente,

independientemente del tipo o estadio celular. Casi todos los pacientes con cáncer de células renales en estadio IV son incurables. La pregunta y la

selección del tratamiento adicional dependen de muchos factores, incluidos el tratamiento previo y el sitio de recidiva, así como las consideraciones

individuales del paciente. Los pacientes cuidadosamente seleccionados pueden beneficiarse de la resección quirúrgica de la enfermedad metastásica

localizada, particularmente si han tenido un intervalo prolongado y libre de enfermedad desde su terapia primaria.

Terapia local

La embolización tumoral, la radioterapia de haz externo (EBRT) y la nefrectomía pueden ayudar a paliar los síntomas causados por el tumor primario o

la producción de hormonas ectópicas o citoquinas relacionadas. Para los pacientes con enfermedad metastásica, dos estudios aleatorizados han

demostrado un beneficio de supervivencia general (SG) en pacientes seleccionados que se han sometido a una nefrectomía citorreductora inicial antes
de la administración de interferón-alfa. [ 2 , 3 ] Sin embargo, el beneficio de dicha cirugía no se ha evaluados en una época con terapias

antiangiogénicas disponibles y otras terapias dirigidas.

En el estudio más grande, 246 pacientes fueron asignados aleatoriamente para someterse a una nefrectomía seguida de interferón alfa o recibir

interferón alfa solo. [ 2 ] La mediana de SG fue de 11,1 meses cuando se eliminó el tumor primario primero (intervalo de confianza del 95% [IC] ], 9.2-

16.5) en comparación con 8.1 meses en el grupo control (IC 95%, 5.4-9.5; P = .05). En el estudio más pequeño, 85 pacientes con criterios de

elegibilidad idénticos fueron asignados aleatoriamente al tratamiento como en el estudio más grande. [ 3 ] Los pacientes que se sometieron a

nefrectomía antes de recibir interferón alfa tenían una mediana de SG de 17 meses en comparación con una SG de 7 meses en pacientes que recibió

interferón-alfa solo (hazard ratio [HR], 0,54; IC del 95%: 0,31-0,94; p = 0,03).

Estos estudios se limitaron a pacientes que eran asintomáticos o mínimamente sintomáticos, con un estado funcional (PS) de cero o uno, de acuerdo

con la escala de calificación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); estos pacientes también se consideraron candidatos a inmunoterapia

posoperatoria. [ 2 , 3 ] [ Grado de comprobación: 1iiA ] No se ha evaluado si el beneficio de la nefrectomía citorreductora se extiende a los pacientes

que no reciben tratamiento posterior con interferón alfa.

Los pacientes seleccionados con metástasis aisladas o un número limitado de metástasis a distancia pueden lograr una supervivencia prolongada con

nefrectomía y resección quirúrgica de las metástasis. [ 4 - 9 ] Incluso los pacientes con metástasis cerebrales tuvieron resultados similares. [ 10 ] La

probabilidad de lograr un beneficio terapéutico con este enfoque aparece mejorado en pacientes con un largo intervalo libre de enfermedad entre la

nefrectomía inicial y el desarrollo de enfermedad metastásica.

Terapia antiangiogénica y otros tratamientos dirigidos

Una comprensión creciente de la biología del cáncer en general, y del carcinoma de células renales en particular, ha llevado al desarrollo y a la

aprobación por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) de seis nuevos agentes que se dirigen a vías de

crecimiento específicas. Dos de las terapias dirigidas aprobadas bloquean el objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR), una serina / treonina proteína

quinasa que regula el crecimiento, la división y la supervivencia celular.

Factor de crecimiento endotelial antivascular (VEGF)

Con base en investigaciones que muestran que la mayoría de los carcinomas de células renales de células claras portan una mutación que resulta en

la producción constitutiva de citocinas que estimulan la angiogénesis, se desarrollaron varios agentes que se dirigen a las vías mediadas por VEGF. Se

ha demostrado que varios de estos agentes en ensayos aleatorizados y controlados retrasan significativamente la progresión del carcinoma de células

renales de células claras, pero ninguno ha resultado en un aumento estadísticamente significativo de la SG como se evaluó

convencionalmente. Muchos de estos ensayos permitieron el cruce a la progresión y, en algunos casos, otros agentes con actividad biológica similar

estaban disponibles para los pacientes después de que se retiraron del ensayo clínico. Estos hechos pueden haber dificultado la detección de un

beneficio de SO. Para el clínico, esto dificulta determinar el beneficio real de estos medicamentos para el paciente. Los cuatro agentes anti-VEGF

aprobados por la FDA incluyen tres inhibidores de la tirosina cinasa oral: pazopanib, sorafenib y sunitinib; y un anticuerpo monoclonal anti-VEGF,

bevacizumab. Axitinib es un inhibidor más nuevo, altamente selectivo y más potente de los receptores de VEGF 1, 2 y 3, y ha sido aprobado por la FDA

para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado después del fracaso de una terapia sistémica previamente recibida. [11]

Sunitinib

Sunitinib y la combinación de bevacizumab más interferón-alfa se asociaron con una mayor supervivencia libre de progresión (SLP) que el interferón-

alfa solo en ensayos aleatorizados y controlados. Sunitinib es un inhibidor de multikinasas disponible por vía oral (VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, c-

Kit). En 750 pacientes no tratados previamente, todos con cáncer de células claras, un ensayo de fase III comparó sunitinib con interferón-alfa. [ 12 ]

Sunitinib como terapia sistémica de primera línea se asoció con una mediana de SSE de 11 meses en comparación con 5 meses para interferón-
alfa. La FC para la progresión fue de 0,42 (IC 95%, 0,32-0,54; p <0,001). [ 12 ] [ Grado de comprobación: 1iiDiii] Sin embargo, el análisis de la SG

mostró una tendencia fuerte pero estadísticamente no significativa para mejorar la supervivencia (26,4 meses frente a 21,8 meses, CRI, 0,82; IC del

95%, 0,669-1,001; p = 0,051). [ 13 ] [ Grado de comprobación : 1iiDiii ] Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que se une y neutraliza la proteína

VEGF circulante, retrasa la progresión del carcinoma de células renales de células claras en comparación con placebo en pacientes con enfermedad

refractaria a la terapia biológica. [ 14 ] De manera similar, bevacizumab más interferón alfa como La terapia de primera línea resultó en una SLP más

prolongada pero no en una SG en comparación con el interferón-alfa solo en dos ensayos controlados aleatorios, diseñados de forma similar. [ 15 , 16 ]

Pazopanib

Pazopanib es un inhibidor multicinasa disponible por vía oral (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR y c-KIT) y también ha sido aprobado para el

tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado. [ 17 ]

Pazopanib se evaluó en un ensayo internacional aleatorizado, controlado con placebo ( VEG015192[NCT00334282]) que incluyó a 435 pacientes con

carcinoma de células renales de células claras o predominantemente claras. [ 18 ] Casi el 50% de los pacientes habían recibido anteriormente terapia

con citocina. , aunque el resto de ellos fue un tratamiento ingenuo. La SSP se prolongó significativamente en el brazo de pazopanib a los 9,2 meses en

comparación con los 4,2 meses en el brazo de placebo. La FC para la progresión fue de 0,46 (IC del 95%, 0,34-0,62; p <0,0001) y la duración media de

la respuesta fue superior a 1 año.

Pazopanib también se comparó con sunitinib en un ensayo aleatorizado y controlado ( NCT00720941 ) que incluyó a 1.110 pacientes que tenían

carcinoma de células renales metastásico con un componente de células claras en una proporción 1: 1. [ 19]] El punto final primario fue PFS. El estudio

fue potenciado para evaluar la no inferioridad de pazopanib. Los resultados se informaron cuando hubo progresión de la enfermedad en 336 de 557

pacientes (60%) que recibieron pazopanib y en 323 de 553 pacientes (58%) que recibieron sunitinib. La mediana del tiempo de SLP fue de 8,4 meses

para los del brazo de pazopanib y de 9,5 meses para los del brazo de sunitinib (CRI, 1,05; IC: 0,9-1,22). No hubo diferencias en la SG (CRI, 0,91; IC del

95%, 0,76-1,08). Aunque la calidad de vida (QOL) se comparó en el estudio, las diferencias en la administración programada de los medicamentos

hicieron que esta comparación fuera difícil de interpretar.

Un posterior ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado, cruzado en comparación con sunitinib seguido de pazopanib con pazopanib seguido de

sunitinib; el punto final primario fue la preferencia del paciente por un fármaco sobre el otro. [ 20 ] Los pacientes fueron tratados durante 10 semanas

con sunitinib o pazopanib, seguidos de un período de lavado de 2 semanas, seguido de 10 semanas más de tratamiento con el otro fármaco. La

preferencia se evaluó al final del segundo período de tratamiento de 10 semanas. El diseño de este estudio creó un posible sesgo a favor del

pazopanib.

Aunque el régimen típico para administrar sunitinib es un ciclo de 6 semanas de 4 semanas con el medicamento y 2 semanas sin el medicamento, el

Estudio de preferencia del paciente de Pazopanib versus Sunitinib en cáncer de riñón avanzado o metastásico ( PISCIS[NCT01064310]) eligió un

período de tratamiento de 10 semanas en lugar de 12 semanas. Debido a este cambio en el período de tratamiento, las 10 semanas de tratamiento con

sunitinib incluyeron 4 semanas con el medicamento, seguidas por 2 semanas sin el medicamento, seguidas por 4 semanas más con el

medicamento. Los pacientes asignados a pazopanib seguidos de sunitinib evaluaron su preferencia de tratamiento al final del segundo período de 4

semanas con la droga durante el cual tomaron sunitinib diariamente durante 28 días. En ese momento, los efectos secundarios del sunitinib se

volvieron más severos. El resultado esperado de una evaluación realizada al final de un ciclo de tratamiento de 6 semanas versus el ciclo de

tratamiento de 4 semanas reduciría en gran medida los efectos secundarios.

Además, el período de lavado de 2 semanas que se produjo entre los dos períodos de tratamiento de 10 semanas fue un verdadero descanso del

tratamiento para los pacientes asignados a tomar pazopanib primero; sin embargo, para los pacientes que tomaron sunitinib, el período de lavado de 2

semanas fue realmente la finalización de su segundo ciclo de tratamiento de 6 semanas. En otras palabras, los pacientes asignados a pazopanib

primero tuvieron un verdadero descanso de 2 semanas del tratamiento, y se evaluó su preferencia de fármaco en el período máximo de los efectos
tóxicos de sunitinib; sin embargo, los pacientes asignados a sunitinib primero no tuvieron una verdadera interrupción del tratamiento antes de comenzar

con pazopanib y pueden haber tenido menos oportunidad de recuperarse de los efectos secundarios de sunitinib.

A pesar de estas limitaciones, el 70% de los pacientes prefirieron pazopanib y el 22% de los pacientes prefirieron sunitinib ( P<.001). Más pacientes

prefirieron pazopanib independientemente del tratamiento que recibieron primero; sin embargo, esa diferencia fue mayor para los pacientes que

recibieron pazopanib primero (80% frente a 11%) en comparación con los pacientes que recibieron sunitinib primero (62% frente a 32%). Los

principales efectos secundarios citados por los pacientes que contribuyeron a la preferencia del paciente fueron diarrea, CdV relacionada con la salud,

fatiga, pérdida del apetito, cambios en el sabor, náuseas y vómitos, dolor en manos y pies, dolor de estómago y dolor de boca y garganta. Los

pacientes que prefieren pazopanib mencionaron menos fatiga y mejor calidad de vida general como las razones más comunes de su preferencia. Los

pacientes que prefieren sunitinib mencionaron menos diarrea y mejor calidad de vida como las razones más comunes de su preferencia. La preferencia

del médico fue un punto final secundario del estudio,

Caboose

Cabozantinib es un inhibidor oral de la tirosina quinasa de los receptores MET, AXL y VEGF. Después de un ensayo de fase I mostró actividad contra el

carcinoma de células renales, un ensayo de fase III asignó aleatoriamente a 658 pacientes para recibir cabozantinib (60 mg qd) o everolimus (10 mg

qd). [ 21 ] Las dosis se redujeron en 60% de los pacientes que recibieron cabozantinib en comparación con el 25% de los pacientes asignados a

everolimus, y la incidencia de eventos adversos grado 3 o 4 fue del 68% con cabozantinib en comparación con el 58% con everolimus. Los eventos

adversos de alto grado más comunes fueron hipertensión (15%), diarrea (11%) y fatiga (9%) con cabozantinib, en comparación con anemia (16%),

fatiga (7%) e hiperglucemia (5%) con everolimus.

Las reducciones de la dosis de cabozantinib fueron principalmente el resultado de diarrea, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar y fatiga. Un

análisis provisional planificado para OS mostró una tendencia hacia una mayor supervivencia para los pacientes que recibieron cabozantinib; sin

embargo, no cumplió con el límite predeterminado de significación estadística para el análisis intermedio, y se cruzaron las curvas de supervivencia

publicadas para las dos drogas. En el momento de la publicación, no se había alcanzado la mediana de supervivencia para everolimus. La SLP fue más

prolongada para cabozantinib (mediana, 7,4 meses frente a 3,8 meses, frecuencia cardíaca para progresión o muerte, 0,58, IC 95%, 0,45-

0,75, p <0,001). [ 21 ]

Axitinib

Se demostró que el axitinib prolonga la SSP cuando se usa como terapia sistémica de segunda línea. Un ensayo aleatorizado y controlado de 723

pacientes realizado en 175 sitios en 22 países evaluó axitinib versus sorafenib como tratamiento para el carcinoma de células renales con un

componente celular claro que había progresado durante o después del tratamiento de primera línea con sunitinib (54%), citoquinas (35 %),

bevacizumab más interferón (8%) o temsirolimus (3%). [ 11 , 22 ] El punto final primario fue SLP, y los datos se analizaron cuando la enfermedad en el

88% de los pacientes con axitinib y el 90% de los pacientes con sorafenib había progresado, mientras que el 58% y el 59%, respectivamente, habían

muerto.

La mediana de SLP fue de 8.3 meses para axitinib y de 5.7 meses para sorafenib (HR, 0.656, IC 95%, 0.552-0.779, P <.0001

para muerte progresiva usando una prueba de rango logarítmico unilateral y un umbral de P <.025 para significado). La mediana de SG fue de 20,1 meses

con axitinib en comparación con 19,2 meses con sorafenib (HR, 0,969, IC 95%, 0,80-1,17, p = 0,374). Sin embargo, el mayor beneficio se observó en

pacientes que recibieron citocinas como tratamiento de primera línea y cuya mediana de SLP fue de 12.2 meses con axitinib en comparación con 8.2

meses con sorafenib ( P <.0001), mientras que la mediana de SG fue de 29.4 meses con axitinib en comparación con 27.8 meses con sorafenib (HR,

0.81, IC 95%, 0.5501.19; P= .144). Por el contrario, en pacientes que habían recibido sunitinib previamente, el axitinib se asoció con un aumento de 2,1
meses en la SSP en comparación con sorafenib (6,5 meses frente a 4,4 meses, p unilateral = 0,002), pero la mediana de SG fue casi idéntica: 15,2

meses con axitinib en comparación con 16.5 meses con sorafenib (HR, 1.0; IC 95%, 0.782-1.270; P = .49). [ 22 ]

La comparación de la toxicidad de los regímenes de axitinib y sorafenib es complicada debido a que el brazo de axitinib incluía un componente de

escalado de dosis, y solo los pacientes que toleraban la dosis más baja recibieron posteriormente las dosis más altas. La hipertensión, las náuseas, la

disfonía y el hipotiroidismo fueron más frecuentes con axitinib, mientras que la eritrodisestesia palmo-plantar, la alopecia y la erupción fueron más

frecuentes con sorafenib. [ 11 , 22 ]

Sorafenib

Sorafenib es un inhibidor multicinasa disponible por vía oral (CRAF, BRAF, KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-β) y también ha sido aprobado

para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado. [ 17 ]

En un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado con los puntos finales primarios de SLP y SG, 769 pacientes fueron estratificados según la

categoría de riesgo pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y por país, y fueron asignados aleatoriamente para recibir sorafenib (400

mg dos veces al día) o placebo. . Aproximadamente el 82% de los pacientes habían recibido IL-2 previamente y / o interferón-alfa en ambos brazos del

estudio. La mediana de SLP para los pacientes asignados aleatoriamente a sorafenib fue de 167 días en comparación con 84 días para los pacientes

asignados aleatoriamente a placebo ( p <0,001). La FC estimada para el riesgo de progresión con sorafenib en comparación con un placebo fue de

0,44 (IC del 95%, 0,35-0,55). No hubo diferencias significativas en la SG. [ 17 ] [ Grado de comprobación: 1iDiii] Un estudio posterior de fase II de 189

pacientes asignados aleatoriamente a sorafenib o interferón-alfa no informó diferencia (5,7 meses vs. 5,6 meses) en SLP, pero sorafenib se asoció con

una mejor calidad de vida que el interferón-alfa. [ 23 ]

inhibidores de mTOR

Temsirolimus

Se demostró que el temsirolimus, un inhibidor de mTOR administrado por vía intravenosa, resulta en una SG prolongada en comparación con el

interferón alfa en un ensayo aleatorizado de fase III que incluyó a pacientes con riesgo intermedio y bajo. El ensayo incluyó pacientes con una variedad

de subtipos de carcinoma de células renales y no se restringió al cáncer de células claras del riñón. La FC para la muerte fue de 0,73 (IC 95%, 0,58-

0,92, p = 0,008), lo que hace que temsirolimus sea el único tratamiento para el carcinoma de células renales para mostrar claramente los resultados en

una SG más larga que el interferón alfa mediante el análisis estadístico convencional. [ 24 ]

Everolimus

Everolimus es un inhibidor de mTOR administrado por vía oral que se evaluó en un ensayo de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado con

placebo. El ensayo incluyó pacientes con carcinoma de células renales metastásico con un componente de células claras que había progresado

durante o dentro de los 6 meses de suspender el tratamiento con sunitinib, sorafenib o ambos fármacos. La mediana de SLP fue de 4,0 meses con

everolimus en comparación con 1,9 meses con placebo. [ 25 ] No se informaron diferencias en la SG.

Inmunoterapia

Inhibidores del punto de control inmune

Nivolumab
Nivolumab es el único tratamiento que ha mostrado una SG prolongada en pacientes que han recibido previamente terapia antiangiogénica. Nivolumab

es un anticuerpo completamente humano que bloquea la activación de ligando del receptor 1 de la muerte programado (PD-1). Al bloquear la

interacción entre los ligandos PD-1 y PD-1 1 y 2, nivolumab bloquea una vía que inhibe la respuesta inmune celular y restaura la inmunidad celular.

Después de un ensayo de fase II, se obtuvieron resultados prometedores y ninguna respuesta a la dosis con nivolumab, que se dosificó a 0,3 mg / kg, 2

mg / kg o 10 mg / kg y se administró cada 3 semanas, [ 26 ] un ensayo aleatorizado controlado comparó nivolumab a una dosis de 3 mg / kg cada 2

semanas con everolimus a una dosis de 10 mg diarios. [ 27 ] El ensayo asignó aleatoriamente a 821 pacientes con carcinoma de células renales

metastásico y un componente de células claras que previamente habían recibido uno o dos regímenes antiangiogénicos. La tasa de respuesta objetiva

fue del 25% con nivolumab en comparación con el 5% con everolimus ( P<.001). La mediana de la duración del tratamiento fue de 5,5 meses con

nivolumab en comparación con 3,7 meses con everolimus, y no hubo diferencias significativas en la SLP (mediana de SLP, 4,6 meses con nivolumab

frente a 4,4 meses con everolimus). Sin embargo, la SG fue significativamente más prolongada con nivolumab (mediana de SG, 25,0 meses frente a

19,6 meses; HR, 0,73; IC del 98,5%, 0,57-0,93). [ 27 ] En el ensayo aleatorizado de fase II, la mediana de supervivencia fue de 25,5 meses con una

dosis de 2 mg / kg administradas cada 3 semanas y 24.7 meses con una dosis de 10 mg / kg administrada cada 3 semanas. [ 26 ] No está claro si la

dosis de fase III de 3 mg / kg cada 2 semanas ofrece alguna ventaja sobre 2 mg / kg cada 3 semanas; sin embargo, la última dosis ofrece ahorros de

costos sustanciales.

Terapia con citocinas

Interferón-alfa e interleucina-2 (IL-2)

Se ha demostrado que la terapia con citocinas con interferón alfa o IL-2 induce respuestas objetivas, y el interferón alfa parece tener un impacto

modesto en la supervivencia en pacientes seleccionados. El interferón alfa tiene aproximadamente una tasa de respuesta objetiva del 15% en

individuos apropiadamente seleccionados. [ 28]] En general, estos pacientes tienen metástasis pulmonares o de partes blandas no voluminosas con

calificaciones excelentes de PS de 0 o 1, según la escala de calificación ECOG, y los pacientes no muestran pérdida de peso. Las dosis de interferón-

alfa utilizadas en los estudios que informan buenas tasas de respuesta han estado en un rango intermedio (6-20 millones de unidades administradas 3

veces por semana). Un análisis Cochrane de seis ensayos aleatorios, con un total de 963 pacientes, indicó una FC para la supervivencia de 0,78 (IC,

0,67-0,90) o una mejoría ponderada promedio en la supervivencia de 2,6 meses. [ 28 ] [ Grado de comprobación: 1iiA ]

La dosis alta de IL-2 produce una tasa de respuesta global similar a la del interferón-alfa, pero aproximadamente el 5% de los pacientes han mostrado

remisiones completas duraderas. [ 29 - 34] Ningún ensayo aleatorizado y controlado de IL-2 ha mostrado un resultado de supervivencia más

prolongado. Se usa una dosis alta de IL-2 porque es la única terapia sistémica que se ha asociado con la inducción de remisiones completas

duraderas, aunque en una pequeña fracción (aproximadamente 5%) de pacientes que son elegibles para este tratamiento. La dosis óptima de IL-2 es

desconocida. La terapia de dosis alta parece estar asociada con mayores tasas de respuesta pero con más efectos tóxicos. Los regímenes de dosis

bajas para pacientes hospitalizados muestran actividad contra el carcinoma de células renales con menos efectos tóxicos, especialmente hipotensión,

pero no se ha demostrado que sean superiores al placebo ni a ningún otro régimen alternativo en términos de supervivencia o calidad de vida. [ 35]] La

administración subcutánea ambulatoria también ha demostrado respuestas con efectos tóxicos aceptables pero, nuevamente, con una supervivencia

poco clara o un beneficio de calidad de vida. [ 36 ] Se han estudiado combinaciones de IL-2 e interferón-alfa, pero los resultados no han sido mejores

con dosis altas o dosis bajas de IL-2 sola. [ 37 , 38 ]

Quimioterapia

Las respuestas a la quimioterapia citotóxica generalmente no han excedido el 10% para ningún régimen que se haya estudiado en un número

adecuado de pacientes.
Opciones de tratamiento

Debido a la falta de terapia curativa para la enfermedad metastásica y la promesa de terapias dirigidas, los pacientes deben ser considerados para los

muchos ensayos clínicos en curso que prueban terapias únicas o combinadas, que incluyen las siguientes:

Terapia de primera línea

1. Nefrectomía radical (para lesiones T4, M0).
2. Nefrectomía citorreductora (para cualquier lesión T, M1). [ 2 , 3 ]
3. Temsirolimus. [ 24 ]
4. Sunitinib. [ 12 , 13 , 19 , 20 ]
5. Pazopanib. [ 18 - 20 ]
6. Bevacizumab con o sin interferón-alfa. [ 14 - 16 , 39 ]
7. Interferón alfa. [ 28 , 38 , 40 , 41 ]
8. IL-2. [ 28 , 34 , 35 ]
9. EBRT paliativo.

Tratamiento de segunda línea:

1. Nivolumab (para pacientes que han sido tratados previamente con sunitinib, pazopanib, sorafenib y / o axitinib). [ 26 ]
2. Cabozantinib (para pacientes que han sido tratados previamente con sunitinib, pazopanib, sorafenib o axitinib). [ 21 ]
3. Ahitinib [ 22 ]
4. Everolimus (para pacientes que han sido tratados previamente con sunitinib y / o sorafenib). [ 25 ]
5. Sorafenib. [ 23 , 42 ]
6. EBRT paliativo.
https://www.cancer.gov/types/kidney/hp/kidney-treatment-pdq#section/_67