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de farmacoterapia
Jennifer A. Lowry, Bridgette L. Jones,
Tracy L. Sandritter y Gregory L. Kearns
La farmacología clínica de un medicamento determinado refleja el
conjunto de propiedades polifacéticas correspondientes a la disposición
y acción de los fármacos y la respuesta (p. ej., efectos adversos, efectos
terapéuticos y resultado terapéutico) a su administración.
Los cambios fisiológicos en múltiples sistemas de órganos durante el desarrollo son los responsables de las diferencias en la
disposición de fármacos asociadas con la edad.
A, Como muestra este gráfico, la actividad de muchas isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y una única isoforma de
glucuronosiltransferasa (UGT) está profundamente disminuida durante los 2 primeros meses de vida. Además, la adquisición de la
actividad adulta con el tiempo es específica de cada enzima e isoforma.
B, Este gráfico muestra los cambios en la composición corporal dependientes de la edad, que influyen en el volumen de distribución
aparente de los medicamentos. Los lactantes durante los 6 primeros meses de vida tienen muy expandidos el agua corporal
total y el agua extracelular, expresados como un porcentaje del peso corporal total, en comparación con niños mayores y adultos.
C, Este gráfico resume los cambios en la estructura y función del tracto gastrointestinal con la edad. Como con las enzimas hepáticas
metabolizadoras de fármacos (A), la actividad de CYP1A1 en el intestino es baja durante los primeros días de vida.
D, Este gráfico muestra el efecto del desarrollo posnatal en los procesos de secreción tubular activa, representados por el
aclaramiento de ácido para-aminohipúrico y la tasa del filtrado glomerular, ambas con una actividad aproximada a la del adulto
sobre los 6-12 meses de edad.
E, Este gráfico muestra la dependencia de la edad del espesor, grado de perfusión y grado de hidratación de la piel y el tamaño
relativo de la superficie de la piel (reflejado por la relación entre superficie corporal y peso corporal). Aunque el espesor de la piel es
similar en lactantes y en adultos, el grado de perfusión y de hidratación disminuye desde la infancia hasta la edad adulta.
Absorción de fármacos
La absorción suele producirse mediante difusión pasiva, pero el transporte
activo o la difusión facilitada pueden ser también necesarios para
la entrada del fármaco en las células. Varios factores fisiológicos afectan
a este proceso, uno o más de los cuales pueden estar alterados en ciertas
enfermedades (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea) y, en
consecuencia, producir cambios en la biodisponibilidad del fármaco.
Absorción peroral
Los factores más importantes que influyen en la absorción de fármacos
desde el tracto digestivo están relacionados con la fisiología del estómago,
el intestino y el tracto biliar (v. fig. 60-3C y tabla 60-1).
Distribución de fármacos
La distribución de fármacos está influenciada por varios factores fisicoquímicos
específicos del fármaco (p. ej., tamaño y peso molecular, coeficiente
de partición aparente, pKa), por la presencia de transportadores de
fármacos, la unión a proteínas de la sangre/tejido, el pH de la sangre y el
tejido y la perfusión.
Como se ilustra en la figura 60-3A, muchas enzimas metabolizadoras de medicamentos muestran un perfil
ontogénico, en general con baja actividad presente al nacimiento y
maduración posterior en un período de meses a años (tabla 60-4).
Hay muchas enzimas capaces de catalizar la biotransformación de
fármacos y xenobióticos, pero las más importantes cuantitativamente
están representadas por la familia supergénica del citocromo P450
(CYP450), que tiene al menos 16 enzimas principales. Las isoformas
específicas de CYP450 responsables del metabolismo de la mayoría de
los fármacos en los seres humanos están representadas por CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Estas enzimas
representan el producto de genes que en algunos casos son expresados
polimórficamente, con variantes alélicas que dan lugar generalmente a
enzimas con una actividad catalítica reducida o suprimida (una excepción
notable es el alelo *17 de CYP2C19, que confiere una actividad
incrementada) (v. cap. 59).
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Una estimación de la eliminación T1/2 del fármaco en pacientes con una
disminución de la función renal con el conocimiento de la oscilación deseable
entre dosis en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio puede
proporcionar la capacidad para determinar el intervalo de dosis deseado.
Impacto de la ontogenia en la farmacodinámica
Aunque se acepta en general que existen diferencias evolutivas en la
acción de los medicamentos, hay escasa evidencia de verdaderas diferencias
farmacodinámicas asociadas a la edad entre niños de distintos grupos
de edad y adultos. La acción de los fármacos está típicamente mediada
por la interacción de pequeñas moléculas con uno o más receptores que
pueden estar localizados en la superficie o en el interior de las células. El
efecto del fármaco está mediado a nivel del receptor por 4 mecanismos
bioquímicos principales implicados en la señalización celular. La unión
a dichos receptores activa una vía de señales descendentes que media
una acción celular específica. Algunos receptores actúan como enzimas
donde, tras la unión al ligando, las enzimas fosforilan una cascada de proteínas
efectoras, con lo que se activa o inhibe una señal celular. Las
proteínas reguladoras de unión a la guanosina trifosfato (GTP), también
conocidas como receptores ligados a proteínas G, son la diana de muchos
fármacos. Tras la unión al ligando, la guanosina trifosfato se une y activa la
proteína G, lo que permite a su vez activar proteínas reguladoras segundos
mensajeros intracelulares, que de nuevo median la señalización celular.
Otros receptores median sus acciones a través de canales iónicos donde,
tras la unión al ligando, se modifica el potencial de membrana celular o
su composición iónica, permitiendo la activación o inhibición celular.
Por último, algunos receptores actúan como factores de transcripción
que, tras su unión al ligando, activan la transcripción de genes específicos
dentro de la célula. La acción del fármaco es dependiente de su concentración,
y su comienzo y su finalización están normalmente asociados con
la aparición y desaparición, respectivamente, del fármaco en el receptor o
los receptores en una cantidad suficiente para iniciar la cascada de efectos
biológicos que terminan en la acción del fármaco. La concentración efectiva
mínima de un fármaco es la observada con el comienzo inmediato
del efecto, y la duración de la acción está basada en el mantenimiento
de sus concentraciones a nivel del receptor en un rango asociado con
la acción o las acciones farmacológicas deseables. La unión al receptor
de un fármaco puede tener varias consecuencias. Los fármacos que son
agonistas se unen y activan al receptor, alcanzando el efecto deseado
directa o indirectamente. Al unirse un agonista a su receptor da lugar
al mismo efecto biológico que origina la unión del ligando endógeno.
La unión de un agonista parcial da lugar a la activación del receptor,
pero el efecto máximo no es alcanzado ni siquiera en presencia de
la saturación del receptor. Los antagonistas se unen a un receptor,
evitando la unión de otras moléculas, lo que impide la activación de
dicho receptor.
Las variaciones farmacocinéticas asociadas a la edad provocan alteraciones
en la disposición de fármacos que pueden dar lugar a más o
menos fármaco disponible a nivel del receptor o los receptores como
consecuencia de si su eliminación está disminuida o incrementada en
relación con los valores de los adultos. La alteración resultante en el perfil
dosis-concentración puede dar lugar en niños a una respuesta atenuada
(inefectiva) o exagerada (toxicidad), lo que es especialmente relevante
para los fármacos con un índice terapéutico estrecho (fig. 60-4). Así,
en algunas circunstancias, las diferencias evolutivas aparentes en la
respuesta a un fármaco y su efecto pueden ser explicadas simplemente
sobre una base farmacocinética.
Hay evidencias que apoyan las diferencias evolutivas en el número
de receptores, su densidad, distribución, función y afinidad por algunos
fármacos. Dado que los datos en humanos son limitados, muchos de
los conocimientos disponibles derivan de estudios en animales. En el
SNC, los aspectos evolutivos únicos de la interacción fármaco-receptor
afectan a la eficacia terapéutica de medicamentos analgésicos y sedantes
en neonatos. Por ejemplo, el número de receptores para el ácido
g-aminobutírico, que median la señal de transducción inhibitoria en
el SNC, está reducido en los recién nacidos en comparación con los
adultos. También se han observado diferencias funcionales entre los
cerebros neonatales y de adultos tras la activación de los receptores del
ácido g-aminobutírico. Estos cambios pueden explicar las diferencias
observadas en la dosificación de algunos fármacos, como el midazolam,
en lactantes y explicar parcialmente las convulsiones que pueden desarrollar
los lactantes tratados con benzodiazepinas. Otro ejemplo en el
SNC se muestra por el receptor opioide m, cuyo número está reducido
en los recién nacidos, y también existen diferencias en la distribución
de los receptores entre los neonatos y los adultos. Para el clínico, la consideración de diferencias farmacodinámicas
dependientes de la edad adquiere especial importancia cuando están
asociadas con reacciones adversas (p. ej., mayor incidencia de hepatotoxicidad
asociada con el ácido valproico en niños pequeños; mayor
frecuencia de reacciones paradójicas del SNC a difenhidramina en lactantes;
ganancia de peso asociada con el uso de antipsicóticos atípicos
en adolescentes) o cuando los fármacos tienen un índice terapéutico
estrecho. Esta última situación está ejemplificada por el agente inmunomodulador
ciclosporina y el anticoagulante warfarina. En niños menores
de 1 año, la concentración media de ciclosporina requerida para inhibir
la proliferación de monocitos y la expresión de la citocina inflamatoria
interleucina (IL)-2 es menor que la requerida en niños mayores. Las
diferencias farmacodinámicas asociadas a la edad de la warfarina en
niños con cardiopatías congénitas están, en gran medida, asociadas con
diferencias evolutivas en las concentraciones séricas de los factores de
la coagulación dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X) entre niños y
adultos. También se han observado diferencias evolutivas en la acción de
fármacos entre niños prepuberales y adultos con respecto a la acción de la
warfarina. Los niños prepuberales muestran una respuesta más marcada
que los adultos, como se demuestra por las menores concentraciones de
proteína C y los fragmentos de protrombina 1 y 2 y un mayor incremento
del índice normalizado internacional (INR), a dosis comparables de
warfarina. Por tanto, cuando sea evidente que la farmacodinámica de
un fármaco determinado depende de la edad, el uso de un abordaje
alométrico sencillo para calcular la dosis pediátrica a partir de la dosis
adulta habitual puede no producir los efectos farmacológicos deseados.
Criterios indirectos de evaluación
La evaluación de la farmacodinámica de lactantes y niños se ha visto
dificultada históricamente por una incapacidad relativa para utilizar
métodos invasivos para la valoración directa del efecto de los medicamentos.
Como resultado, se han analizado medidas indirectas de
evaluación y biomarcadores y, en algunos casos, utilizado con éxito
para evaluar el impacto de la ontogenia en la farmacodinámica.
Los biomarcadores y las medidas indirectas de evaluación (marcadores)
son idealmente sencillos, fiables, baratos y medidas fácilmente
obtenibles de una respuesta biológica o un fenotipo de enfermedad que
pueden utilizarse para facilitar la investigación clínica o la atención del
paciente. Los National Institutes of Health han definido biomarcador
como «una característica que es medida y evaluada objetivamente como
un indicador de un proceso biológico normal, un proceso patogénico o
una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica». Se define
medida indirecta de evaluación como «un biomarcador por el que se
pretende sustituir un resultado clínico específico. Se espera que esta
medida pronostique un beneficio clínico (o daño o falta de beneficio)
basándose en la evidencia científica epidemiológica, terapéutica,
fisiopatológica o de otro tipo». Las medidas indirectas de evaluación
fiables predicen un evento fisiológico específico (p. ej., pH intraesofágico
para predecir el reflujo gastroesofágico), que puede usarse para establecer
el diagnóstico o el pronóstico o predecir la respuesta específica a
un fármaco (terapéutica, subterapéutica o adversa) o, potencialmente,
para evaluar el impacto de la ontogenia en la farmacodinámica. Algunos
ejemplos específicos de medidas indirectas de evaluación utilizadas en
farmacología pediátrica son la medición del pH esofágico para evaluar
la acción de un fármaco procinético o modificador de la acidez gástrica,
la realización de una gammagrafía gástrica y los compuestos de isótopos
estables (p. ej., 13C-acetato, 13C-ácido octanoico) para valorar el ritmo
del vaciado gástrico, y las pruebas de función pulmonar (p. ej., volumen
espiratorio máximo en un segundo) para evaluar los efectos de los
fármacos en la función pulmonar en pacientes con enfermedades como
asma y fibrosis quística. Entre los ejemplos de biomarcadores que se han
utilizado en estudios pediátricos para valorar la disposición o el efecto
de fármacos se incluyen la concentración plasmática de hemoglobina
A1c (para evaluar la eficacia de los antidiabéticos orales), las concentraciones
de leucotrienos urinarios (para evaluar los efectos de los antiinflamatorios
no esteroideos), la concentración mínima inhibitoria (CMI)
y la concentración mínima bactericida (CMB) de agentes antiinfecciosos
seleccionados, y el uso de pruebas de genotipado selectivas (p. ej., estimación
de las necesidades de dosis terapéuticas de warfarina usando
CYP2C9 [gen que controla la expresión de la enzima implicada en el
metabolismo de la warfarina] y VKORC1 [gen que controla la expresión
de las enzimas implicadas en la regulación los efectos de la warfarina
sobre los factores de la coagulación dependientes de vitamina K]).
Consideraciones adicionales en la terapéutica
pediátrica
El uso de la modificación de la dosis en adultos para predecir la dosis
pediátrica se basa en la asociación entre el tamaño/composición corporal
y los determinantes fisiológicos de la disposición del fármaco en el espectro
de edad. Aunque este abordaje puede tener cierta utilidad clínica en
niños >8 años y en adolescentes, en los que la función de los órganos
y la composición corporal se aproxima a la de los adultos jóvenes, su
utilidad está muy limitada en neonatos, lactantes y niños menores de
2 años, en los que la ontogenia produce diferencias importantes en
la disposición de fármacos. Esto es especialmente problemático para
medicamentos cuyas dosis no puedan ser fácilmente individualizadas
utilizando datos farmacocinéticos específicos obtenidos de la monitorización
farmacoterapéutica.
Se han descrito más de 20 aproximaciones diferentes para seleccionar
la dosis inicial de un fármaco en los pacientes pediátricos. La mayoría
de éstas utilizan el peso corporal total (PC) o el área de superficie corporal
(SC) como sustitutos para reflejar los cambios evolutivos en la
composición corporal o la función de órganos, que en conjunto son los
principales factores determinantes de la disposición de fármacos. La
selección de una dosis en función del PC o la SC generalmente produce
una relación similar entre la dosis del fármaco y la concentración plasmática
resultante, excepto para fármacos cuyo Vd aparente corresponda
al espacio de agua extracelular (es decir, Vd <0,3 l/kg), en los que es
preferible la aproximación por SC. En cambio, para fármacos cuyo Vd
aparente supere el espacio de agua extracelular (es decir, Vd >0,3 l/kg),
es preferible la aproximación por PC para seleccionar la dosis y
éste es el método más comúnmente utilizado en pediatría. Cuando la
dosis pediátrica para un fármaco no se conoce, pueden emplearse estos
principios para una mejor aproximación a la dosis apropiada para iniciar
el tratamiento, como se muestra en las siguientes ecuaciones:
Dosis en niños (si Vd <0,3 l/kg)
= (SC del niño en m2/1,73 m2) × dosis en adultos
Dosis en lactantes (si Vd ≥0,3 l/kg)
= (PC del lactante en kg/70 kg) × dosis en adultos
Se debe destacar que esta aproximación asume que el peso, la talla y
la composición corporal del niño son apropiados a la edad y normales
y que un adulto normal de «referencia» tiene 70 kg de PC y 1,73 m2 de
SC. Sólo es útil para seleccionar la cantidad de la dosis y no proporciona
información referente al intervalo de dosificación porque las ecuaciones
no contienen variables específicas que describan posibles diferencias
asociadas a la edad en la eliminación de fármacos. En recién nacidos y niños pequeños con inmadurez en el
desarrollo
del FG o la STA, a menudo es necesario ajustar el intervalo entre dosis
«normal» (es decir, el que se usa en lactantes mayores y niños que han
alcanzado un desarrollo competente de la función renal) para fármacos
con una eliminación renal significativa (>50%) para prevenir su excesiva
acumulación (y posible toxicidad asociada) con la administración de
múltiples dosis. Para conseguir este objetivo terapéutico, es necesario
calcular la eliminación aparente T1/2 del fármaco.
Monitorización de niveles de medicamentos
La respuesta a fármacos (tóxica o terapéutica) ocurre sólo como consecuencia
de la exposición a ellos. Clínicamente, la exposición sistémica a
fármacos habitualmente se evalúa a través de la valoración de las concentraciones
plasmáticas, una medida indirecta del fármaco que alcanza a
su(s) receptor(es) farmacológico(s).
En un paciente, la monitorización de los niveles del fármaco puede
usarse para facilitar 2 enfoques para la evaluación de la relación dosisconcentración-
efecto: la monitorización farmacoterapéutica y la individualización
de la dosis basada en la farmacocinética (farmacocinética
clínica). La monitorización farmacoterapéutica supone en gran medida
un enfoque retrospectivo, reactivo, por el que las concentraciones del
fármaco en plasma (principalmente) o en otros líquidos biológicos son
medidas en algún punto durante una infusión intravenosa a ritmo constante
o durante un intervalo entre dosis para fármacos administrados
según un calendario de dosificación intermitente. Estos niveles se comparan
entonces con los niveles deseados para un fármaco determinado
basados en la información publicada y se usan para ajustar la dosis o el
régimen de dosificación de un modo cuasi empírico. Cuando se emplea
este abordaje para la monitorización de un fármaco, se debería tener
en consideración que para muchos fármacos que son monitorizados en
la práctica clínica (p. ej., antibióticos aminoglucósidos, vancomicina,
fenitoína, fenobarbital, ciclosporina, tacrolimús, micofenolato mofetilo,
antirretrovirales seleccionados, aciclovir) las concentraciones plasmáticas
«deseadas» se determinan generalmente a partir de estudios
en pacientes adultos, y la disposición del fármaco y las enfermedades
pueden ser bastante diferentes de las de lactantes y niños.
A diferencia de las monitorizaciones farmacoterapéuticas, la farmacocinética
clínica representa un enfoque prospectivo, proactivo, donde
las concentraciones plasmáticas de un fármaco se utilizan para estimar
los parámetros farmacocinéticos (p. ej., Kel aparente, T1/2 de eliminación,
Vd aparente, aclaramiento plasmático total, AUC), que son entonces
utilizados para calcular un régimen de dosificación para lograr un nivel
deseado de exposición sistémica (p. ej., AUC, estado de equilibrio pico
y/o a través de las concentraciones plasmáticas) que presagia la respuesta
farmacológica deseada. De estos 2 métodos, el uso de los datos de los
niveles de un fármaco para realizar farmacocinética clínica proporciona
la aproximación óptima para individualizar la dosis y el régimen de
dosificación y mantener un control adaptativo sobre la relación dosisconcentración-
efecto. Este planteamiento es particularmente útil para
pacientes que por su edad y/o enfermedad tienen una farmacocinética
«anormal». Los abordajes empleados para conseguir rendimiento de la
farmacocinética clínica incluyen fórmulas establecidas para calcular los
parámetros farmacocinéticos manualmente (generalmente usando un
modelo abierto unicompartimental consecuente con las observaciones de
los niveles plasmáticos de pocos fármacos obtenidos en el contexto de la
asistencia clínica de los pacientes) o usando algoritmos informáticos (p. ej.,
estimación bayesiana, métodos farmacocinéticos basados en la población).
Estos métodos tienen en común la necesidad de valorar con exactitud
las concentraciones plasmáticas de un fármaco en un determinado
paciente. La figura 60-5 representa el perfil teórico de la concentración
plasmática de equilibrio en función del tiempo para un fármaco
administrado por una vía extravascular. Se proporciona para mostrar
los siguientes principios generales que deben reconocerse y seguirse
cuando se monitorizan los niveles plasmáticos de un fármaco como una
herramienta para individualizar el tratamiento:
◆ Cuando un fármaco alcanza el estado de equilibrio farmacocinético
(un período correspondiente a 5 veces la eliminación aparente T1/2
de un fármaco determinado), el recorrido entre el pico (Cmáx) y el
valle (Cmín) de la concentración plasmática y el AUC son idénticos
entre intervalos de dosis siempre que 1) no se cambie la dosis, 2) se
mantenga un intervalo exacto entre dosis para la administración del
fármaco y 3) no se cambie la vía o la velocidad de administración
del fármaco entre los intervalos de dosis.
◆ Las concentraciones plasmáticas de equilibrio proporcionan el
mejor sustituto para evaluar la relación exposición-respuesta para
un fármaco. Cuando se usan para apoyar métodos farmacocinéticos
para diseñar un régimen de dosis, proporcionan la estimación
más exacta de los parámetros farmacocinéticos específicos de
un paciente. Las concentraciones plasmáticas valoradas antes de
alcanzar el estado de equilibrio pueden ser útiles para evaluar
una respuesta exagerada al fármaco o para predecir los niveles
eventuales del fármaco en el estado de equilibrio y su exposición.
Para interpretar de un modo fiable la concentración plasmática de
un fármaco, es necesario que el médico conozca y considere: 1) el perfil
farmacocinético esperado para un determinado fármaco (p. ej., tiempo
tras la dosis para completar su absorción [para fármacos administrados
por una vía extravascular] y distribución); 2) el tiempo exacto en el que el
fármaco es administrado; 3) para fármacos administrados por vía intravenosa,
la duración total de la infusión (incluido el tiempo requerido
para lavar la dosis del catéter intravenoso); 4) las limitaciones pertinentes
del método analítico utilizado para medir los niveles plasmáticos del
fármaco, como el rango de linealidad, las potenciales interferencias
analíticas por medicamentos concomitantes; 5) el método empleado para
obtener las muestras sanguíneas utilizadas para determinar los niveles
plasmáticos, como punción venosa frente a punción cutánea o uso de
un catéter vascular que fuera distinto del empleado para administrar
el fármaco; 6) si la muestra sanguínea fue adecuada para medir con
exactitud los niveles del fármaco (p. ej., volumen suficiente, presencia
o ausencia de hemólisis o lipemia); y 7) el tiempo exacto en el que la
muestra sanguínea fue obtenida en relación con el tiempo de administración
del fármaco y su intervalo de dosificación. Este último punto
se muestra en la figura 60-5, que caracteriza el «verdadero» pico (Cmáx)
y valle (Cmín) de las concentraciones plasmáticas en relación con los
valores aparentes, una situación que se produce a menudo cuando los
niveles en sangre «pico» y «valle» son ordenados y los procedimientos de
enfermería o flebotomía permiten un período de margen sobre cuándo
se pueden obtener. Cuando aparece esta discrepancia y se conoce el
momento exacto de las muestras en relación con la administración
de la dosis, se pueden hacer correcciones para asegurarse de que los
parámetros farmacocinéticos estimados de los datos son correctos. Si
no se ha señalado esta discrepancia, la estimación de los parámetros erróneos, comprometiendo así la seguridad y/o
eficacia del tratamiento.
Formulación y administración de medicamentos
Una de las dificultades más peculiares en la terapéutica pediátrica es la
formulación de fármacos por sí misma. Aunque los investigadores son
cada vez más sensibles a la necesidad de estudiar medicamentos en niños
antes de que sean usados en ellos y de tener formulaciones adaptadas a la
edad, muchos productos farmacéuticos que están formulados sólo para
su utilización en adultos se administran de forma rutinaria a pacientes
pediátricos. Su uso puede dar lugar a una dosificación incorrecta (p. ej.,
administración de una dosis fija a niños con una amplia variedad de
pesos corporales), la pérdida de las características funcionales deseadas
de la formulación (p. ej., triturar un comprimido de liberación sostenida
o cortar un parche transdérmico) y la exposición a lactantes y niños a
excipientes (p. ej., aglutinantes, conservantes) en cantidades capaces de
producir efectos adversos.
Administración por vía oral
Uno de los condicionantes principales de la administración por vía
oral en los niños es la capacidad para conseguir introducir realmente el
fármaco en el cuerpo. Los niños escupen a menudo formulaciones orales
porque tienen sabores o texturas desagradables. Éste es un tema importante,
especialmente si se tiene en cuenta que la sensación del gusto varía
con la etapa de desarrollo y entre individuos. Las formulaciones sólidas,
como los comprimidos y las cápsulas, no son fácilmente administradas
a la mayoría de lactantes y niños porque no pueden tragarlas de una
manera cómoda y segura. Por ejemplo, un desarrollo incompleto de
la coordinación para la deglución puede provocar atragantamientos o
la aspiración de los medicamentos cuando se administran preparados
sólidos a lactantes y niños pequeños. Por último, las formulaciones orales
sólidas limitan la capacidad de ajuste de la dosis y la flexibilidad en
la dosificación. Las compañías farmacéuticas en EE.UU. y otros países
están trabajando para solucionar esta limitación mediante el desarrollo
de nuevas técnicas adecuadas para la administración de fármacos
orales, que engloban a la formulación de productos (p. ej., comprimidos
orales dispersables, películas orales, gránulos titulables, preparados de
disolución oral) y dispositivos para la administración (p. ej., pajitas
dosificadoras, cilindros graduados para gránulos orales).
Con respecto a la precisión de la dosis con las formulaciones orales,
las líquidas (p. ej., gotas, soluciones, jarabes, suspensiones, elixires) son
las preferidas para los lactantes y los niños pequeños. La utilidad de estas
formulaciones está limitada con frecuencia por la palatabilidad cuando
el enmascaramiento del sabor del ingrediente activo no puede lograrse
de una forma efectiva. En el caso de las suspensiones, una inadecuada
reconstitución y/o resuspensión antes de la dosificación puede introducir
problemas en relación con la precisión de la dosis. Otras posibles
limitaciones de las formulaciones líquidas orales (incluidas aquellas
compuestas de forma extemporánea por el farmacéutico a partir de formas
sólidas o en polvo de una determinada medicación) son los posibles
problemas relacionados con la estabilidad del fármaco, la contaminación
(química o bacteriana), la portabilidad y, en algunos casos, la necesidad
de refrigeración para asegurar la estabilidad del compuesto.
La administración de medicaciones líquidas puede estar asociada
con riesgos si el dispositivo para administrar la medicación no es
apropiado (p. ej., uso de cucharillas de café en lugar de una cuchara
dosificadora de 5,0 ml) o no se usa adecuadamente cuando se mide si
la dosis del medicamento es adecuada para el peso o edad del paciente.
El bajo coste y la comodidad de las jeringas hipodérmicas ha llevado a
muchos médicos y farmacéuticos a dispensarlas con las medicaciones
líquidas para mejorar la precisión de las dosis. Aunque este enfoque
parece asociarse a una mayor precisión en la dosificación, puede que
los padres o cuidadores encuentren dificultades para leer las graduaciones
en la jeringa y, además, el tapón de plástico del émbolo de la
jeringa puede tener riesgo de asfixia para lactantes y niños pequeños.
Estos problemas pueden obviarse mediante la educación de padres
y cuidadores en cómo usar de forma fiable las jeringas dosificadoras
para administración oral, que los farmacéuticos deberían dispensar
con cada formulación líquida.
Administración parenteral
Al contrario que en adultos, en los que un acceso vascular es relativamente
fácil de conseguir, la administración parenteral en lactantes y
niños pequeños es a menudo difícil. Las dificultades se deben al menor
diámetro de los vasos periféricos (en relación con el tamaño de la cánula
intravenosa), las diferencias en la composición corporal asociadas al
desarrollo (p. ej., distribución de la grasa corporal) y el uso de anestésicos
tópicos que pueden producir una vasoconstricción venosa. El
pequeño tamaño de los vasos periféricos en lactantes y niños pequeños
también puede limitar el volumen y la velocidad de administración
intravenosa de fármacos debido a problemas de capacidad y en el caso
de medicamentos que producen una irritación venosa, porque ocasionan
dolor durante la infusión.
Un aspecto infraestimado y que puede complicar la administración
parenteral de los fármacos en lactantes ocurre cuando la concentración
de un compuesto farmacológico determinado no permite una determinación
exacta de la dosis. No son raros los errores por la dilución
inadecuada de formulaciones usadas en adultos a una osmolaridad y
un volumen no adecuados para la administración i.v. (el más habitual
es administrar una dosis 10 veces mayor). Por ejemplo, la morfina, un
fármaco frecuentemente usado en neonatos, lactantes y niños, está
disponible en una concentración de 2 mg/ml. Una dosis de morfina de
0,1 mg/kg para un niño de 1 kg que usa esta formulación requeriría que
la enfermera o el farmacéutico retiraran con exactitud 0,05 ml y que lo
administraran en un tramo de catéter i.v. con un volumen de espacio
muerto que podría superar en más de 100 veces a la dosis. En este caso, la
precisión de la dosis y el tiempo de infusión pueden estar comprometidos
de forma significativa. Aunque la infradosificación es a menudo un serio
problema cuando se trata de administrar volúmenes muy pequeños,
las sobredosis también pueden producirse debido a la inexactitud
de las soluciones extemporáneas. Además, los intentos de compensar los
volúmenes presentes en el catéter i.v. predisponen al paciente a recibir
una dosis incorrecta y potencialmente insegura. Siempre que estas formulaciones
concentradas sean el único recurso para uso pediátrico, la
farmacia debería modificar y preparar de forma adecuada la solución
parenteral estándar. Además, pueden evitarse muchos errores usando
diluciones estándar que sean conocidas por todos los profesionales y
mediante el uso de métodos estandarizados para la administración de
fármacos por vía parenteral que minimicen las complicaciones asociadas
con diluciones y tiempos de infusión incorrectos (p. ej., bombas de
infusión pediátricas conectadas a catéteres de bajo volumen).
Aunque utilizada infrecuentemente, la vía intramuscular es apropiada
para muchos fármacos cuando el acceso venoso no está inmediatamente
disponible o cuando un régimen terapéutico requiere una dosis o un
número limitado de las mismas. Aunque la inmediatez de esta vía es
atractiva, puede estar asociada a problemas (daño muscular, lesiones
nerviosas, formación de abscesos estériles y variaciones en la velocidad
de absorción del fármaco como consecuencia de diferencias evolutivas
en la perfusión vascular del lecho muscular), especialmente en el
neonato y el lactante pequeño. Por último, la decisión de utilizar la vía
intramuscular debe tener en consideración las propiedades fisicoquímicas
(p. ej., pH, osmolaridad, solubilidad) de la formulación del fármaco
y/o los diluyentes usados para prepararlo.
Otras vías de administración
Los neonatos, lactantes, niños y adolescentes con enfermedades pulmonares
(p. ej., hiperreactividad bronquial, bronquiolitis inducida por virus,
asma, fibrosis quística) con frecuencia reciben fármacos (p. ej., corticoides,
agonistas b-adrenérgicos, agentes antimicrobianos, mucolíticos) por vía
inhalada. La superficie pulmonar en pacientes pediátricos de todas las
edades es una barrera muy efectiva, fácilmente transitable para la absorción
de medicamentos. Entre los factores limitantes de la velocidad para
la absorción pulmonar de fármacos se incluyen factores fisicoquímicos
asociados con el fármaco y su forma de suministro (p. ej., tamaño de las
partículas, coeficiente de difusión, estabilidad química de las moléculas
del fármaco en el pulmón) y factores físicos que influyen sobre el depósito
intrapulmonar del fármaco (p. ej., suministro activo o pasivo hacia el árbol
traqueobronquial, volumen respiratorio por minuto, diámetro interno de
la vía aérea), muchos de los cuales están determinados por el desarrollo. Para fármacos formulados para suministrarse
mediante inhaladores de
dosis medida (de polvo seco o de partículas en suspensión en un gas transportador),
factores asociados al desarrollo (p. ej., descoordinación entre
la activación del dispositivo y la inhalación, incapacidad para seguir las
instrucciones para despejar la vía aérea y la inhalación pasiva con la activación
del dispositivo de suministro) impiden su uso (como en lactantes y
niños pequeños) o limitan la biodisponibilidad del fármaco administrado.
En estos casos, pueden utilizarse dispositivos (p. ej., mascarillas, cámaras
espaciadoras) y/o técnicas de administración (p. ej., nebulización continua
con mascarilla) específicos para mejorar la eficiencia del suministro del
fármaco y, por tanto, su eficacia.
En los pacientes pediátricos, la administración percutánea de medicamentos
se reserva normalmente para agentes destinados a producir un
efecto local en la dermis. El desarrollo tiene un impacto en la barrera de
la piel que, si no se reconoce y controla, puede provocar situaciones en
las que puede aparecer toxicidad sistémica (v. «Absorción de fármacos»
antes). Aparecen dificultades en el tratamiento similares cuando se utilizan
vías transmucosas (p. ej., bucal, sublingual, rectal) para la administración
de fármacos. Específicamente, una biodisponibilidad sistémica
impredecible puede complicar el tratamiento cuando varía la velocidad
y/o extensión de la absorción del fármaco. Por último, la administración
intraósea directa a través de la punción tibial se usa de forma ocasional
en lactantes y niños pequeños para la administración de cristaloides
y fármacos durante intentos de reanimación. Es particularmente útil
cuando el acceso vascular necesario para la administración de fármacos
no puede lograrse inmediatamente, porque el inicio de acción por esta
vía es comparable al de la administración i.v.
Adherencia y cumplimiento
Además de depender de la individualización adecuada de las dosis de los
fármacos en función de consideraciones del desarrollo y de la influencia de
la enfermedad/tratamiento concomitante y la selección de la formulación
correcta del fármaco, el éxito del tratamiento farmacológico en un paciente
pediátrico está vinculado de forma inexorable a la correcta administración
del medicamento. La falta de madurez física y mental hace que los lactantes
y los niños sean dependientes en casi todos los aspectos, incluidos aquellos
relacionados con los fármacos. Hasta que los niños alcanzan una edad a la
que ellos mismos puedan administrarse un medicamento de una manera
precisa y competente y puedan asumir mentalmente la responsabilidad
para ello (normalmente 7-14 años de edad, dependiendo de cada niño), el
cumplimiento de un régimen terapéutico es responsabilidad de un adulto.
En el entorno hospitalario, el cumplimiento se asegura por las actuaciones
de médicos, enfermeros y farmacéuticos, que, colectivamente en un sistema
integral de atención médica, asumen esta responsabilidad. Tras el
alta, la responsabilidad es transferida a un cuidador adulto en un ambiente
generalmente no médico. En este momento, el cumplimiento terapéutico
se vuelve una función de la adherencia definida por las exigencias encontradas
(p. ej., varios cuidadores; diferentes ambientes externos, como
casa, guardería, colegio; padres con varios niños a su cargo) que pueden
introducir variabilidad (anticipada e imprevisible) en la administración de
fármacos. Si el tratamiento es para una enfermedad de corta duración
(p. ej., administración de antibióticos) o una enfermedad crónica (p. ej.,
asma, diabetes), los retos para una adherencia terapéutica pueden actuar
como determinantes fundamentales de la seguridad y eficacia de medicamentos
en lactantes y niños pequeños.
A diferencia del período que abarca la primera infancia y la niñez,
la adolescencia plantea sus propios desafíos a la adherencia terapéutica.
Durante este período, la maduración psicosocial casi siempre está
retrasada respecto a la maduración física. El desarrollo de las habilidades
físicas y mentales permite que la mayoría de los adolescentes se
administren ellos mismos la medicación prescrita con poca o ninguna
supervisión. Sin embargo, los problemas psicodinámicos que ocurren
en un importante número de adolescentes (comprensión completa de
las consecuencias del infratratamiento, progresión de la enfermedad y/o
implicación en la prevención de la enfermedad y/o el mantenimiento
de la salud; la sensación de inmortalidad y la consiguiente ausencia de
necesidad de tratamiento; los patrones de pensamiento desorganizados
que pueden confundir los esquemas terapéuticos, y la actitud desafiante/
de oposición hacia las figuras de autoridad) pueden con frecuencia
ocasionar un fracaso terapéutico, a través de un infratratamiento o de
un sobretratamiento, dando lugar esto último a toxicidad farmacológica.
Desafortunadamente, la única maniobra que se puede emplear para
favorecer el cumplimiento terapéutico en los pacientes pediátricos es la
combinación de vigilancia (por parte de los cuidadores) y una educación
repetitiva asociadas con un refuerzo positivo (p. ej., la realización de
técnicas de entrevista motivadoras). Cuando los niños llegan a la edad de
asentimiento (normalmente sobre los 7 años en niños con un desarrollo
neuroconductual normal), empiezan a tener una comprensión básica
acerca de su enfermedad y de cómo pueden mejorar su vida mediante un
tratamiento efectivo. A través de una educación y reeducación diligentes,
los niños mayores y adolescentes pueden asumir un nivel de responsabilidad
para la participación activa en su manejo médico general, que
será más madura cuando se realicen de forma regular las actividades
educacionales orientadas por un deseo compartido de conseguir el
resultado óptimo. El papel del pediatra es clave en este proceso, dados
sus conocimientos sobre el desarrollo y las interacciones habituales entre
el paciente y sus progenitores desde el nacimiento hasta la adolescencia.
Interacciones medicamentosas
Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco
pueden alterarse cuando se administran dos o más medicamentos de
forma simultánea (v. tabla 60-6). Aunque muchas de las interacciones
se producen a nivel del metabolismo del fármaco, también pueden
producirse a nivel de su absorción (p. ej., inhibición de la actividad
de CYP3A4 intestinal por zumo de pomelo o hierba de San Juan y
consiguiente disminución de la eliminación presistémica de los sustratos
de CYP3A4), distribución (p. ej., desplazamiento de la warfarina
unida a las proteínas plasmáticas por ibuprofeno con el consiguiente
aumento del riesgo de hemorragia) o eliminación (p. ej., inhibición de la
STA de los antibióticos b-lactámicos por probenecid). Las interacciones
medicamentosas pueden ocurrir a nivel del receptor (a través de un antagonismo
competitivo); muchas de éstas son intencionadas y producen
un beneficio terapéutico en pacientes pediátricos (p. ej., inversión de los
efectos de la histamina por los antihistamínicos, inversión de los efectos
de los opiáceos por la naloxona).
Las interacciones medicamentosas que aparecen a nivel del metabolismo
de fármacos pueden preverse basándose en el conocimiento previo
del perfil de biotransformación de un medicamento determinado. Aunque
es posible obtener esta información a partir de la literatura previa,
puede que la traducción inmediata a un contexto clínico útil no sea
posible dadas las limitaciones asociadas a la extrapolación de los datos
in vitro a in vivo, que pueden ser las siguientes: 1) el uso de modelos
animales para caracterizar el metabolismo; 2) la extrapolación de la
cinética enzimática derivada de los agregados de microsomas hepáticos
humanos o de las enzimas metabolizadoras de fármacos humanas para
estimar la eliminación in vivo de un fármaco; 3) la extrapolación de los
datos in vitro obtenidos a partir de microsomas hepáticos totalmente
competentes (actividad adulta) para la estimación de la eliminación en
pacientes que tienen una limitación de la actividad enzimática por motivos
de desarrollo y/o enfermedad; 4) no tener bien en cuenta la variación
farmacogenética de la actividad metabolizadora de fármacos (actividad
constitutiva); 5) la contribución de múltiples enzimas metabolizadoras
de fármacos distintas a la biotransformación global de un fármaco concreto
(sustrato farmacológico polifuncional), y 6) la posible implicación
de la inducción o inhibición enzimática in vivo, que no queda reflejada
en las condiciones empleadas para los estudios de metabolismo in vitro.
A pesar de estas limitaciones, la información relativa a la interacción
fármaco-sustrato puede ser útil para averiguar la dirección (p. ej.,
inhibición enzimática disminución de la eliminación mayores
concentraciones plasmáticas del fármaco efecto aumentado frente
a inducción enzimática incremento de la eliminación menores
concentraciones plasmáticas del fármaco efecto disminuido) de la
interacción medicamentosa. Aunque existen múltiples fuentes que describen
las interacciones medicamentosas específicas, puede que esta información
no esté completa o actualizada. Cuando analizamos las múltiples
fuentes de información relacionadas con este tema, encontramos que la
recopilación de datos de la Universidad de Indiana (http://medicine.iupui.
edu/clinpharm/ddis) es la más completa y útil clínicamente. Se debería en fuentes de internet.
Las interacciones medicamentosas también pueden ocurrir a nivel
farmacéutico como resultado de una incompatibilidad fisicoquímica de
2 fármacos cuando se utilizan de forma combinada. Estas interacciones
generalmente alteran la estructura química de uno o ambos constituyentes,
haciéndolos inactivos y potencialmente peligrosos (p. ej., infusión
intravenosa de un precipitado cristalino o una suspensión inestable). Por
ejemplo, la ceftriaxona debería evitarse en niños menores de 28 días si
están recibiendo o se espera que reciban productos que contengan calcio
por vía intravenosa porque han muerto neonatos como resultado de
depósitos cristalinos en los pulmones y los riñones. También, 2 fármacos
administrados por vía oral de forma simultánea pueden formar un complejo
que puede inhibir su absorción (p. ej., coadministración de doxiciclina
con alimentos o fármacos que contengan cationes divalentes).
Los medicamentos sin receta, los suplementos de plantas medicinales
y ciertos alimentos también pueden producir interacciones con fármacos.
Éstos son a menudo un notable desafío para el médico, sobre todo
las terapias alternativas, porque su composición (o potencia) puede no
ser apreciable en el prospecto de los productos y porque muchos de ellos
no se han estudiado ni en niños ni en adultos. Muchos pacientes y sus
padres no consideran las terapias alternativas (incluidas las nutricéuticas)
como «medicinas» (y por eso no revelan su utilización al realizar
la historia clínica convencional), sino más bien como «suplementos
nutricionales» seguros a pesar de la ausencia de normas legales que lo
confirmen. En consecuencia, la evaluación del paciente debería comenzar
con una anamnesis exhaustiva sobre las medicaciones que incluya
un análisis de los preparados sin receta y productos de herbolario que
se usen y con cuánta frecuencia. Esto permite al médico identificar los
ingredientes primarios que contienen estos productos y consultar su
potencial para producir interacciones medicamentosas clínicamente
significativas. Esto se puede conseguir de forma eficiente mediante
dispositivos de búsqueda en internet disponibles (como la Natural
Medicines Comprehensive Database, http://naturaldatabase.therapeuticresearch.
com/home.aspx).
Uno de los retos más difíciles para el médico no es determinar si existe
una interacción fármaco-fármaco o fármaco-alimentaria, sino decidir si
tiene una importancia suficiente como para resultar clínicamente significativa.
Existen extensas bases de datos de interacciones medicamentosas
comunicadas y/o potenciales (p. ej., mecanismo teórico o basado en el
metabolismo) y están ampliamente disponibles en internet (p. ej., http://
www.medscape.com/druginfo/druginterchecker; http://www.drugs.
com; http://www.umm.edu/adam/drug_checker.htm), algunas de las
cuales valoran su importancia potencial. Muchos sistemas informáticos
de información utilizados por las farmacias de hospitales y de la comunidad
examinan de forma rutinaria la medicación de un paciente (normalmente
restringido a los fármacos prescritos) con las prescripciones
nuevas para evaluar posibles interacciones medicamentosas.
Para proporcionar un tratamiento farmacológico óptimo e individualizado,
el médico debe valorar las potenciales interacciones
medicamentosas y su importancia. Esto requiere el conocimiento de la
interacción, la enfermedad del paciente, los tratamientos concomitantes
(prescripciones, medicamentos sin receta, medicinas alternativas), la
repercusión del desarrollo en la relación dosis-concentración-respuesta
y la consideración del perfil riesgo:beneficio del fármaco prescrito.
El médico debe ser consciente de que, cuando considera una posible interacción medicamentosa como una
contraindicación para usar un
fármaco, la elección de una alternativa terapéutica podría producir
menos beneficio o mayor riesgo. Aunque muchos medicamentos pueden
causar interacciones, no todos los casos demostrados se consideran
clínicamente relevantes. Para pacientes con historias complejas que
requieren múltiples medicaciones, consultar con un farmacólogo clínico
o un farmacéutico puede ayudar a proporcionar una orientación sobre
las interacciones medicamentosas y su potencial para afectar a la terapia.
Reacciones adversas a medicamentos
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) han sido definidas por
la Organización Mundial de la Salud como «una respuesta a un fármaco
que es nociva y no intencionada y que ocurre a dosis usadas de forma
habitual en humanos para la prevención, el diagnóstico o el tratamiento
de enfermedades o la modificación de una función fisiológica». Existen
dos clasificaciones farmacológicas tradicionales de las RAM; las de tipo A
y B. Las reacciones de tipo A son dependientes de la dosis, predecibles y
suponen un 85-90% de todas las RAM. Estas reacciones se suelen considerar
«efectos secundarios» de los medicamentos. Las reacciones de tipo
B no dependen de la dosis, son impredecibles y suponen un 10-15% de
todas las reacciones adversas. Estas reacciones se suelen considerar de
hipersensibilidad (alérgicas), aunque algunas pueden no tener una base
inmunológica. Históricamente no se han utilizado de forma habitual estas
definiciones estandarizadas para describir los efectos adversos. Además,
los pacientes malinterpretan en ocasiones algunos efectos secundarios
como alergias (p. ej., la diarrea asociada a la amoxicilina/clavulánico), algo
que puede quedar reflejado de forma permanente en la historia clínica del
paciente y limita el uso de un fármaco útil y potencialmente necesario.
En la población pediátrica, las RAM son frecuentes y una carga para
los pacientes y el sistema de salud. Los estudios sobre RAM en pacientes
pediátricos indican lo siguiente: 1) aproximadamente un 9% de todos los
pacientes pediátricos ingresados en el hospital experimentan una RAM
durante su tratamiento; 2) la incidencia aparente de RAM en niños en
consultas externas es aproximadamente de un 1,5%; 3) se ha descrito
que las RAM son responsables de >2% de los ingresos pediátricos en
hospitales infantiles, y 4) en torno al 40% de las RAM que ocurren en
niños hospitalizados son potencialmente mortales. Considerando estas
«estadísticas» se debe reconocer que la verdadera incidencia de RAM en
niños es desconocida porque son infranotificadas de forma generalizada
por los profesionales sanitarios (médicos > enfermeros > farmacéuticos),
padres/cuidadores y pacientes (que pueden no reconocer signos
y síntomas y/o no ser capaces de informar sobre ellos) y en muchos
países (incluido EE.UU.) carecen de un sistema estandarizado de vigilancia
e información a tiempo real. En consecuencia, la estimación de la
incidencia de RAM depende de los avisos espontáneos en los sistemas
de notificación voluntarios que carecen de uniformidad y evaluación
crítica y que no proporcionan los datos necesarios del numerador y del
denominador para determinar la verdadera incidencia de una RAM
específica en una subpoblación específica de pacientes.
A pesar de las limitaciones asociadas con la determinación de la
incidencia de RAM en niños, se estima que su aparición en pacientes
de entre 0 y 4 años de edad (3,8%) es más del doble de la que se aprecia
en otras etapas de la infancia y la adolescencia. Las razones de esto no
se conocen actualmente, pero pueden implicar diferencias evolutivas
en farmacocinética y/o farmacodinámica (es decir, alteraciones en la
relación dosis-concentración-respuesta), diferencias asociadas a la edad
en «sistemas» fisiológicos que modulan el daño celular mediado por
fármacos y/o metabolitos (p. ej., el sistema inmunitario) y/o el uso de
medicamentos conocidos por tener una incidencia relativamente alta
de RAM (p. ej., reacciones de hipersensibilidad retardada asociadas con
antibióticos b-lactámicos). También es importante saber que los niños
pueden experimentar RAM por fármacos no administrados con una
finalidad terapéutica sino por una exposición incidental (por su paso
transplacentario, durante la lactancia). Algunos ejemplos son el síndrome
de abstinencia neonatal asociado con el uso materno de opiáceos,
la producción de un estado hiperserotoninérgico en recién nacidos de
madres que han recibido inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina durante el embarazo y la toxicidad a opiáceos en los niños
alimentados con lactancia materna cuyas madres están tomando codeína
por dolor. En estos casos, la acumulación del fármaco puede producirse
por una actividad reducida de las enzimas encargadas de su metabolismo
asociada con el desarrollo y, potencialmente, con cambios fenotípicos
determinados de un modo farmacogenético que, en conjunto, pueden
producir niveles de exposición sistémica a un fármaco suficientes como
para provocar una respuesta exagerada o una toxicidad franca.
Existen algunas RAM específicas que aparecen mucho más frecuentemente
en lactantes y niños que en adultos. Ejemplos son el síndrome
de Reye asociado a la aspirina, las reacciones tipo enfermedad del suero
asociadas con cefaclor, la toxicidad cutánea inducida por lamotrigina
y la hepatotoxicidad inducida por ácido valproico en niños menores
de 2 años. No está claro si la predilección de la edad por estas RAM
específicas está asociada con diferencias evolutivas en la biotransformación
de fármacos relacionadas con la formación de metabolitos y la
detoxificación o tiene una base farmacogenética. Por último, se debería
reconocer que los niños, como los adultos, experimentan reacciones de
hipersensibilidad a fármacos. Como ejemplos se incluyen las reacciones
de hipersensibilidad a antiepilépticos (p. ej., fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital), sulfamidas (p. ej., sulfametoxazol, sulfasalazina), minociclina,
cefaclor y abacavir. Estas RAM específicas no son característicamente
reacciones de hipersensibilidad de tipo I (es decir, inmediatas)
(p. ej., verdadera alergia a penicilina) o reacciones anafilactoides;
parece más bien que corresponden a reacciones de hipersensibilidad
tardía clasificadas como idiosincrásicas. Una constelación de síntomas
relativamente frecuente (fiebre, exantema y linfadenopatía) sugiere que
la anormal activación/regulación del sistema inmunitario es un componente
predominante en su patogenia. Los datos de estudios in vitro de
la hipersensibilidad a sulfametoxazol también apoyan esta afirmación.
La bioactivación metabólica (para antiepilépticos, sulfametoxazol, cefaclor)
y, posiblemente, factores genéticos como las variantes alélicas en
HLA-B (p. ej., HLA-B*5701 y HLA-B*1502 asociados con reacciones de
hipersensibilidad a abacavir y carbamazepina) también parecen estar
implicados en su etiología.
MEDICINA PERSONALIZADA
Véase también el capítulo 59.
El concepto general de medicina personalizada consiste en la aplicación
de la información genómica para predecir la enfermedad, su
gravedad y la respuesta terapéutica. Esta «nueva visión de la medicina»
se ha descrito como las 3 P: predictiva, personalizada y preventiva. Sin
embargo, en los niños se debería tener en cuenta la ontogenia a la hora
de comentar los abordajes terapéuticos personalizados. Por tanto, el
objetivo de la medicina pediátrica personalizada es combinar de forma
única la variación genética con la fase del desarrollo para conseguir un
abordaje a medida que permita evitar un fármaco (si se predice un riesgo
significativo de RAM) o elegirlo como tratamiento.