Abstract

Reelin is an extracellular matrix glycoprotein that regulates neuronal migration and cell-cell
interactions in early neurodevelopment. Recent studies at different levels of the protein’s life cycle –
genetics, the protein itself and its pathway – show promising results regarding the future use of
Reelin in Alzheimer’s Disease (AD) and dementia. Genetic analysis of different Single Nucleotide
polymorphisms (SNPs) close to the promoter region of RELN gene, show associations with AD
prevalence. In Greek, Spanish and Italian populations different SNPs were found to either increase or
decrease the probably of developing AD. Rs-2299356 (GG) and rs-5528528 (CT) are examples of a risk
and a protective factor respectively, found in Spanish population. In Greek population, rs-362691
(C/G) was the only one out of the six SNPs tested to show a positive correlation with AD. On the
other hand, a similar study of Hungarian population failed to show any analogous associations. In
addition, studies of reelin function and Aβ-amyloid show that they inevitably affect each other.
Reelin, when added in AD mice delay cognitive impairment and Aβ fibrils formation, yet Αβ can trap
and thus hinder reelin’s biological activity. Microscopically, when examining and comparing neuronal
tissue of mice with either active or inactive reelin pathway, researchers observed that dentritic
spines are the structures affected. Reelin can alter their volume and shape but not their number nor
their synaptic contacts. Lastly, NMDA receptor anchoring and stability on the post-synaptic
membrane can be stronger in the presence of reelin. Even though the first data seems promising, still
a lot more research is required on this field. The main question we are interested in answering is
whether or not this protein has the potential to be used in future, as a therapeutic or an early
diagnostic marker for AD and demented patients. We would like to further investigate the levels of
reelin in AD and control healthy individuals, and in combination with electrophysiological studies, try
to identify any pattern that could help us recognize any possible associations and its probable use in
the future.
Περίληψη

Η Ρεελίνη είναι μια εξωκυτταρική γλυκοπρωτεΐνη που ρυθμίζει την νευρωνική μετανάστευση
και τις αλληλεπιδράσεις μεταξή κυττάρων στις αρχές της νευροαναπτυξης. Πρόσφατες
μελέτες σε διάφορα επίπεδα του κύκλου της πρωτεΐνης – σε γενετικό επίπεδο,στην ίδια την
προτείνη όπως και στις επιδράσεις της - δείχνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα όσον αφορά
τη μελλοντική χρήση των ρεελίνης στη νόσο Alzheimer (AD) αλλά και στην άνοια
γενικότερα. Αναλίωντας διάφορους πολυμορφισμους ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) κοντά στην
περιοχή προώθησης του γονιδίου RELN, δείχνουν συνσχετισμούς με την AD. Στον ελληνικό,
ισπανικό αλλά και ιταλικό πληθυσμό, διαφορετικά SNPs βρέθηκαν να αυξάνουν ή να
μειώνουν τις πιθανότητες για την ανάπτυξη AD. Παραδείγματα ενός παράγοντα κινδύνου
αλλά και ένος προστατευτικoύ που βρέθηκαν στον ισπανικό πληθυσμό, είναι τα SNPs RS-
2299356 (GG) και RS-5528528 (CT) αντίστοιχα. Στο ελληνικό πληθυσμό,το rs-362691 (C /
G) ήταν το μόνο από τα έξι SNPs που ερευνήθηκαν που έδειξε μια θετική συσχέτιση με την
AD. Αντιθέτος, μια παρόμοια μελέτη με βάση τον ουγγρικό πληθυσμό απέτυχε να δείξει
οποιαδήποτε ανάλογη συσχέτηση. Επιπλέον, μελέτες της λειτουργίας της ρεελίνης και του
Αβ-αμυλοειδούς δείχνουν ότι αναπόφευκτα επηρεάζουν το ένα το άλλο.Η Ρεελίνη, όταν
προστίθενται σε ποντίκια με AD, δείχνει καθυστέρηση της γνωστικής δυσλειτουργίας όπως
και στoν σχηματίσμο ινιδίων Αβ. Παρόλα αυτά, το Αβ μπορεί να παγιδεύσουν και έτσι να
παρεμποδίσει τη βιολογική δραστηριότητα της ρεελίνης. Εξετάζωντας και συνγρίνοντας κάτω
από το μικροσκόπιο νευρωνικό ιστό ήτε απο πειραματικά ποντίκια με την ρεελίνη να
δουλεύει φυσιολογικά, ήτε απο ποντίκια που με καποιο τρόπο η δραστηριότητα της ρεελίνης
διακόπηκε, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι τα δενδριτικά αγκάθια και οι δομές τους
επηρεάζονται. Η Ρεελίνη μπορεί να επηρεάσει τον όγκο και το σχήμα τους, αλλά όχι τον
αριθμός τους, ούτε τις συναπτικές επαφές τους. Τέλος, η αγκύρωση των NMDAR και της
σταθερότητας τους στην μετα-συναπτική μεμβράνη μπορεί να είναι ισχυρότερη στην
παρουσία της ρεελίνης. Ακόμα κι αν τα πρώτα δεδομένα φαίνονται πολύ υποσχόμενα,
περισσότερη έρευνα χρειάζετε σε αυτόν τον τομέα. Η ανησυχία μας και η ερώτηση που θα
θέλαμε να απαντήσουμε είναι αν αυτή η πρωτεΐνη έχει την δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί
στο μέλλον ως θεραπευτικό ή ένα πρώιμο διαγνωστικό μέσο για την AD και στους ασθενείς
με άνοια. Ο στόχος μας είναι να διερευνήσει περαιτέρω τα επίπεδα της ρεελίνης σε ασθενοίς
με AD. Τα αποτελέσματα, σε σύγκριση με υγιής άτομα, και σε συνδυασμό με
ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, θα εξεταστούν σε μία προσπάθεια να εντοπίσουμε
οποιοδήποτε συνδεσμό που θα μπορούσε να μας βοηθήσει να αναγνωρίσουμε τυχόν
συσχετίσεις και την πιθανή χρήση αυτής της προτείνης στο μέλλον.

Introduction
RELN gene analysis and its associations to AD in different populations

Reelin biological Pathway, its effects on neurons and how its abscence can cause poor cognitive
function and autism category disorders

Aβ amyloid and reeling interactions – a relation that undoubtedly alters each other’s expected
behavior

NMDAR anchoring strengthens in the presence of reelin