Medicamento Uso Mecanismo Dosis Eficacia Efectos adversos Polimorfismos Implicancia

acción asociados polimorf

Warfarina Anticoagulante Inh Vit K Margen Mutaciones en Mut en VORK
en epóxido terapéutico VORK: A41S, V45A, provocan aumento
enf trombo- reductasa estrecho, R58G, V66M, L128R de la dosis (>15
embólicas subunidad del Dosis puede  Raras: <0,1% mg/día) (variación
complejo 1 variar 20- población aprox 25%)
(VKORC1) 30X. (25% contrib
Dosis genetica) Mut daña cap de
Normal: 4-6 met warfarina,
mg/día. CYP2C9 *2 y *3 reducir dosis de
Se controla esta
con INR 1173 T/T VORKC1
Disminuir dosis a la
Fact físico contrib mitad
20%
Clopidogrel Antiagr plaq Se une irrev a CYP2C19 *2 Prod variabilidad
(profco, req 2 R-P2Y12 de del fco
ox) plaquetas,
bloq la
 prasugrel agregación
cambia act por dep de ADP.
ox med por Inact por
P450 por de carboxil
acetilación, esterasa (inact
prod menor 90% fco y 40%
variabilidad met act)
Simvastatina Dislipidemia Inhibe HMG 40-160 5% tiene Poco % OATP 1B1, -C Reg captación y
(profco)  act CoA reductasa mg/día pequeña o aumentaron ALT a ABC G2 expulsión de
en plasma, nula 80 o + mg/día  estatina y sus met
hígado e reducción daño hepático activos
intestino por de LDL a 0,7% desarrolló (PK)
acción no enz) dosis miopatía a 160
máxima mg/día 
rabdomiolisis 
falla renal 
muerte (prob de
miopatía aumento
+ ciclosporina o
amiodarona)
Se ven afect por
mut en HMC CoA,
ABC transpt y
OATP
Pravastatina Dislipidemia Inhibe HMG SNPS: SNP12, SNP29 Sólo 1 alelo con SNP
CoA reductasa reduce sólo 22% el
colesterol y 19%
LDL, en comp con
HoC
Succinilcolina Relajante Prolongada Forma atípica de
muscular parálisis muscular butirilcolinaesterasa
y apnea
Albuterol Broncodilatador Ag b2-AD SNPs en ADRB2: Broncodilatacion
R16G, 127E más larga y rápida
con SNPS
 homocigoto (HC)
Arg

Isoproterenol Broncodilatador Ag b2-AD SNPs en ADRB2: Broncodilatación

R16G, 127E desestabilizadora a
los 90 min en HoC
Arg, pero no HoC
Gly, max
vasodilatación HoC
Glu
Gefitinib Antineoplásico Inh tirosina La 10% tuve una rpta Mut en bolsillo de Aumenta
en cancer de quinasa de un mayoría rápida y dramática unión a ATP en la sensibilidad a
pulmon factor de de los tirosa quinasa geftinib
crecimiento pctes no
epidermal responden
oncogénico
Imatinib Antineoplásico Inh oncogen Mut en el dominio Tto refractario a
en leucemia ABL con act quinasa de ABL imatinib  recaida
mieloide crónica quinasa y un (T215I Y F359V) o
(CML) y tumores receptor de amplificación de Sobrerepr tumores
estromales en el factor de este en el estroma GI
GI crecimiento y
recep de Mut en Fact de crec
factor de crec de plat y recept de
de plaquetas fact de crec
Abacavir Inh 5-9% pres HLA B*5701 (antig Prod
transcriptasa hipersensibilidad leucocitico humano hipersensibilidad el
reversa (analg  present de antig) fco
nuclusido de + Hsp 70 hom
VIH). Rpta es (chaperona)
consistente
con TNFa
Flucoxacilina Tto infección con Asoc con + polimof HLA (antig Alta prob de daño
sthaphylococcos colestatisis hep de leucocito hep
(8,5 de 100000) humano)
+ SNP
Lumiracoxib Tto sintomático Inh selec COX- Riesgo CV SNP Hepatotox
osteo artritis y 2 Hepatotox
dolor agudo

Irinotecan Tto cáncer Inh de la 15-20% Haplotipo ABC C2*2 Asoc con menor Cl
colonorectal y topoisomerasa mielosupresion y + UGT1A1 *28 de ironotecan,
pulmonar 1. Met act SN- 20-25% diarrea menos excr hep, plt
38. Sufre menos exp SN-38
recirculación en el instestino 
hep, met por asoc a diarrea.
UGT1A1 y
secret a bilis
por ABC C2
Trimetoprima Tto inf urinarias KCNE2 polimf (Canal Aumento seg QT
+ de K card)
sulfametoxazol
Carbazepina Tto first line Erupcion HLA B *1502 Prod Sindr SJ y
anticonvulsivante maculopapilar, (8% han- chinos y 1- necrosis epiderm
sindr de hipersens, 2% blancos) tox
sindr de Steven
Johnson, necrosis
epidermal toxica
Asparginosa Tto leucemia Leucemia 45% prod
linfoblastica hipersens, asma
aguda en
niños

CYP 3A4
- Responsable de met el 50& de los fcos
- Polimorfismo
o CYP3A4 *2 y *7 encontradas con alta frecuencia en personas blancas
o CYP3A4 *16 encontrada en personas de Asia
- La mayoría de sus sustratos son también de CYP 3A5

CYP 3A5
- Met:
 Tacrolimus (inmunosupresor)
- Deficiencia  5% personas blancas, 50% personas negras  por polimorfismo en 1 nucleótido (CYP 3A4*3) que introduce un
codón prematuro y acorta la proteína
Efectos del polimorfismo puede ser compensados por CYP3A4 que posee casi los mismos sustratos
- 25% personas blancas y 50% negros expresan CYP 3A5 funcional
- CYP 3A5 *3 + frecuente  se prod un splicing  no act de enzima
- Tacrolimus:
 Si hay al menos un alelo CYP3A5 *1, se necesitaran mayores dosis

CYP 2D6
 - Responsables de 20-25% met de los fármacos
 Bloq b-AD
 Antidepresivos
 Antiarritmicos
 Antipsicóticos
- Red dosis en *3, *4, *5, *6 para evitar eff adv
- Altamente polimórfico
 Met Tamoxifeno:
 UM: multiples copias De CYP2D6, altas
concentraciones de endoxifeno en plasma
 CYP2D6*4: alelo nulo más común, contribuye al
fenotipo PM en personas blancas
 HoC *4: tienen recaidas y peor
sobrevivencia luego de la extirpación de tumor
de mamacancérigeno ER+, en comp con 1 o ningún alelo *4. No sufren sofocos (0%) en comparación con 1 o
ningún alelo *4 (20%)

CYP 2C19
- Cataliza el met de:
 S-mefenitoína
 Omeprazol
 Lansoprazol
 Diazepam
 Clopidogrel (1º form 2-oxo, 2º formación tiol  met act  altamente react, corta vida media)
Polimf CYP2C19 (2% en pobl) prod una variabilidad de 12% en clopidogrel
PM: a dosis recom tiene menor eff  Ojo tto intervención percutánea conoraria o sindr coronario agudo
- PM: CYP2C19 *2 y *3  alelos nulos
 Presentan altas [omeprazol]
 15 a 25% chinos, coreanos y japoneses lo son para S-mefenitoína, <5% personas blancas
- EM:
  Metabolizador con menos [omeprazol] en plasma a una misma dosis
 En tto H pylori (lansoprazol + ATB): menor erradicación por bajas [lansoprazol] en plasma
 Necesitan altas dosis de inh de bomba de protones

CYP2C9
- Met:
 Tolbutamina (hipoglic)
 Glipizida
 Fenitoína
 S-warfarina (+ activa que isómero R)
 Flubiprofeno
- CYP2C9 *2 y *3 variantes más comunes  menor act enzimática  sustrato dependiente
 1% personas blancas son CYP2C9*2 HoC y 0,4% 3* HoC
 Chinos y japoneses raramente tienen CYP2C9 *2, *3 HoC o CYP2C9 *1/*2
 4% chinos y japoneses son CYP2C9 *1/*3
- Warfarina
 CYP2C9 *2 Y *3 tiene dañada la cap de met warfarina  red reducir la dosis de fco  2 a 3X mayor riesgo de efectos
adversos

Tiopurina metiltransferasa (TPMT):

- Cataliza 6-metilación de:  inactivación
 6-mercaptopurina
 azatioprina
 tioguanina
Usadas tto leucemia y enf autoinmunes
- 90% personas blancas heredan una alta act enzim , 10% intermedia y un 0,3% baja o nula act
- Personas con alelos defensivos de TPMT alcanzan niveles tox de fco

Butirilcolinaesterasa
- Hidroliza succinilcolina
 - 1 de 3500 HoC a dosis normales prod elevados niveles de la droga  apnea y paralisis muscular

N-acetiltransferasa
- Cat acetilación de aminas aromáticas e hidracinas
- NAT2 *5A, *6A, *7ª  Metabolizadores lentos
 90% de arabicos
 40-60% blancos
 5-25% asiáticos del este
- Metab arilaminas carcenígenas  Polimorfismos asoc a incremento de cáncer de pulmón, gástrico, vegija  si se exponen a
arilaminas por periodos prolongados

UDP-glucoronosiltransferasa (UGT)
- Cat glucoronización:
 Hidroxicamptotecina (SN-38)  met activo de irinotecan
 Bilirrubina
- UGT1A1 *6 16-23% expr en japoneses y chinos, <1% en blancos  atrib hiperbilirubinemia en neonatales
- Sindrome Crigler-Najjar tipo 1 y 2  causada por variación en la codificación UGT1A1
Tipo 1: Ausencia de conjugación de la bilirrubina  muerte prematura en la infancia
Tipo 2: Reducción entre un 10 a 30% de la conjugación normal de bilirrubina
- Sindrome de Gilbert  prod por polimorfismos en UGT1A1 *28  incrementa toxicidad de irinotecan por la baja inactivación
de SN-38
- Irinotecan + variante UGT1A1  puede prod severa toxicidad en medica osea y gastrointestinal  por red glucoronizacion
- *28 HoC o HeC eleva los niveles de SN-38 (met act irinotecan)

Glicoproteina P (Pgp)
- Cod por el gen ABCB1
- Transporta fcos fuera de la celula
- SNP C3435T en ABCB1 muy frecuente en la población (20-60%)

Proteina resiste a cáncer de mama (BCRP)

 - Es un transp ABC G2
- La variación C421 en gen ABC G2 causa mutaciones en la prot BCRP
 30-60% en asiáticos
 5-10% en blancos y africanos americanos
 300% mayores niveles de diflomotecan en plasma (antineoplásico)  por menor excreción biliar
- Juega rol importante en la disponibilidad de rosuvastatina  con C421A se disminuye significativamente el LDL, de forma
dosis dep  En chinos  por menor excreción biliar

Polipeptido transpotador de aniones organicos (OATP)

- Transp de influjo en la cara basolatereal de la membr del hepatocito
- El gen SLC21A6 codifica OATP-C  transp especf para la captación en el hígado
- *5 y *9 reducen la capt de sustratos
 estrona sulfato
 estradiol 17b-glucoronido
 estatinas
- *5 en 14% de los europeos americanos y *9 en un 9% de africanos americanos
- OATP-C *5  altos niveles de avastatina y replaglidina
- OATP1B1  cod por SLCO1B1  critico en la captación hep de acido de simvastatina (met act)  Polimf en SLCO1B1 
reduc de act de prot prov aumenta 2 a 3X los niveles de ac simvastatina en sangre y disminuye su eficacia  por red en la
cap de ac simvastatina en hepatocitos, plt se reduc la cant de fco para inh HMG CoA  aumenta riesgo eff adv

Prot invol en rpta de warfarina

Gamma glutamil carboxilasa (GGXC)

- Import en carboxilacion de vit K
- SNP muestra un pequeño cambio en la dosis de warfarina

Calumenina (CALU)
- Prot chaperona que inh GGCX en RE
 - Polim asoc con una alta dosis de warfarina
Apo E
- Critico en la modulación de colesterol y transporte de fosfolípidos
- Apo E4 asoc con retraso en inicio de Alzheimer
- Apo E4 es crucial en la disfunción colinérgicas  ej tacrina
-

Personas blancas:
- 5% tiene deficiencia de CYP 3A5
- 10% presentan polimorfismo en CCR2 (receptor de chemokines  invol en inf con VIH) en el codón 64 (V64I)  tardan más
en progresar a SIDA
- 9% tiene deleción en el par 32 de CCR5  provoca cambio en marco en la región codificante, prod un R- no funcional, lo cual
provoca no ayuda a la fusión del macrófago con VIH  HoC altamente resiste a VIH, HeC parcialmente protegido
- Puede ser PM en CYP2D6 por presencia de alelo nulo *4
- <5% son PM para S-mefenitoína
- 1% CYP2C9*2 HoC y 0,4% *3 HoC
- 25% expresan CYP 3A5 funcional
- CYP3A4 *2 y *7 encontradas con alta frecuencia
- 90% heredan una alta act enzim , 10% intermedia y un 0,3% baja o nula act
- NAT2 *5A, *6A, *7ª  Metabolizadores lentos  40-60% blancos
- UGT1A1 *6 en <1%
- La variación C421 en gen ABC G2 causa mutaciones en la prot BCRP
 5-10% en blancos
- 1-2% prest HLA B *1502

Personas negras:
- 50% tiene deficiencia de CYP 3A5
 - 10% presentan polimorfismo en CCR2 (receptor de chemokines  invol en inf con VIH) en el codón 64 (V64I)  tardan más
en progresar a SIDA
- 50% expresan CYP 3A5 funcional
- La variación C421 en gen ABC G2 causa mutaciones en la prot BCRP
 5-10% africanos americanos
- 9% Africanos americanos expresan OATP-C *9

Personas asiáticas:

- CYP3A4 *16 encontrada en personas de Asia

- NAT2 *5A, *6A, *7ª  Metabolizadores lentos  5-25% asiáticos del este
- La variación C421 en gen ABC G2 causa mutaciones en la prot BCRP
 30-60% en asiáticos

Chinos
 15 a 25% son PM de S-mefenitoína
 Raramente tienen CYP2C9 *2, *3 HoC o CYP2C9 *1/*2
 4% son CYP2C9 *1/*3
 UGT1A1 *6 16-23%  atrib hiperbilirubinemia en neonatales

Coreanos
 15 a 25% son PM de S-mefenitoína

Japoneses
 15 a 25% son PM de S-mefenitoína
 Raramente tienen CYP2C9 *2, *3 HoC o CYP2C9 *1/*2
 4% son CYP2C9 *1/*3
 UGT1A1 *6 16-23%  atrib hiperbilirubinemia en neonatales