Ether and coumarine functionalized (benz )imidazolium salts and their Silver (I)-N-

heterocyclic carbene complexes: Synthesis, characterization, crystal structures and

antimicrobial studies
Eter dan kumarin yang difungsikan (benz) garam imidazolium dan perak (I)-N-Heterosiklik
karben kompleksnya : Sintesis,, karakterisasi, struktur Kristal dan Studi Antimikroba

ABSTRAK

Untuk mengeksplorasi dampak dari berbagai kumarin dengan subtituen ligan kuat N-heterosiklik
karbida (NHC) pada aplikasi biologis dari perak (I) kompleks yang sesuai, serangkaian eter yang
terkait secara struktur yang difungsikan sebagai imidazolium dan benzidazolium, garam
heksafluorofosfat yang mengandung 6 methylcoumarin, 6-chlorocoumarin dan 5,6-benzannulated
coumarin substituen, telah dilaporkan. Garam-garam ini telah digunakan untuk bereaksi dengan
perak (I) oksida pada kondisi reaksi ringan untuk mendapatkan ion perak (I) kompleks
heksafluorofosfat (NHC) yang terkoordinasi dengan NHC terkoordinasi (9e14) pada hasil yang
sangat baik mengikuti metode deprotonasi in situ. Selanjutnya, rekan-rekan bromida dari garam
telah diperlakukan dengan perak (I) oksida dalam diklorometana untuk menghasilkan mono-NHC
terkoordinasi bromido perak (I) kompleks netral (15-20). Kedua, garam azolium dan perak (I) -
NHC kompleks mereka, telah benar-benar dicirikan oleh 1H dan 13C NMR, ATR-IR dan analisis
unsur. Struktur benzannulated coumarin tersubstitusi imidazolium hexafluorophosphate salt 5 dan
sebuah kompleks perak 12 dari benzimidazole yang dihilangkan NHC yang mengandung
substituen methylcoumarin telah dipelajari melalui teknik difraksi sinar-X kristal tunggal. Struktur
benzannulated coumarin tersubstitusi imidazolium hexafluorophosphate salt 5 dan sebuah
kompleks perak 12 dari benzimidazole berbasis NHC yang mengandung substituen
methylcoumarin telah dipelajari melalui teknik difraksi sinar-X kristal tunggal. Dalam kasus
kompleks 12, pusat logam terletak di pusat inversi mengadopsi geometri koordinasi linear dengan
anti-pengaturan dari ligan NHC. Interaksi tumpuk phi-phi antara cincin coumarin yang berdekatan
telah terbukti dalam struktur kompleks diperpanjang bersama dengan interaksi ikatan hidrogen.
Dalam evaluasi antibakterial awal, kompleks perak menunjukkan aktivitas yang menjanjikan
dengan nilai MIC dalam kisaran 8-64 mg / mL terhadap Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis,
Escherichia coli dan Salmonella typhi, sementara garam azolium hampir tidak menunjukkan
aktivitas.

PENDAHULUAN

Garam azolium tersubstitusi yang tepat telah menjadi prekursor umum ligan N-
heterosiklik karbena (NHC) sejak isolasi pertama dari NHC stabil dan bebas dari garam
imidazolium oleh Arduengo et al. pada tahun 1991. NHCs telah menghargai kimia organologam
dalam banyak aspek dan menjadi pilihan ligan untuk sintesis berbagai bahan kimia yang bernilai
karena kemampuan sigma-donor mereka yang kuat, akses yang mudah, tidak mahal dan tidak
sensitif terhadap udara. NHC dapat secara efisien menginduksi sifat-sifat elektronik dan sterik
yang diinginkan di sekitar atom-atom logam di kompleks logam NHC terutama melalui
fungsionalisasi dari kekuatan wazole atau substituen hidrokarbil / heterosiklik yang terikat pada
atom-N. Penelitian untuk kompleks logam-NHC transisi baru untuk berbagai aplikasi terutama
didominasi oleh logam X awal dan kelompok sebagai sistem katalitik yang efisien [3]. Namun
demikian, selama beberapa tahun terakhir, penciptaan kompleks logam NHC telah diusulkan untuk
aplikasi biologis sebagai agen antimikroba dan antikanker [4]. Sampai saat ini, sebagian besar
aplikasi kompleks transisis logam-NHC terkonsentrasi pada berbagai jenis katalisis homogen.

Sejauh ini kelas yang paling luas dan efektif dari kompleks logam-NHC logam biologis
relevan yang telah dipelajari demikian jauh terutama berdasarkan pada sistem perak (I). Turunan
perak telah berada di titik fokus dengan peningkatan perhatian karena potensi antibakteri dan
antikanker mereka yang biasanya kuat. Baru-baru ini, Tacke dan rekan kerja melaporkan
serangkaian NHC perak (I) asetat kompleks sebagai obat berbasis logam terhadap strain mikroba
dan sel kanker [5]. Di antara yang lain, 1,3-dibenzyl-4,5-diphenylimidazol-2-ylidene) perak (I)
asetat menampilkan beberapa potensi antimikroba dan antikanker yang menjanjikan. Meskipun
arsip besar kompleks logam-NHC tersedia, ada relatif sedikit jumlah kompleks perak yang berasal
dari ligan NHC difungsionalisasi yang telah dieksplorasi. Nilai-nilai obat tinggi perak (I)
memberikan secara bersamaan kurang toksisitas dan aktivitas sitotoksik yang tinggi terhadap sel-
sel normal dan strain bakteri atau sel kanker, masing-masing. Yang penting, fungsionalisasi lancar
dari ligand scaffold NHC dengan sistem heterosiklik biokompatibel seperti coumarin [6],
digunakan untuk kompleks ini dapat menyebabkan aplikasi biologi yang lebih baik. Khususnya,
turunan-turunan kumarin yang tersubstitusi telah dipelajari secara luas terutama karena sifat-sifat
biologisnya yang baik [7] mulai dari antimikroba hingga potensi antikanker yang disebabkan oleh
karakteristik strukturalnya yang mengarah pada kemungkinan pembentukan interaksi yang
diinginkan dengan biomakromolekul. Modifikasi struktural yang mungkin terutama pada posisi 6e
dan 7e dari cincin benzena yang menyatu dengan a-pyrone yang ditemukan mampu
mengendalikan aplikasi biologis mereka yang sesuai [8].
Tujuan utama dalam pengembangan kompleks perak bioaktif baru yang mengandung
ligan NHC imidazole berbasis coumarinetethered (benz) adalah untuk mengakses kelas turunan
yang menunjukkan stabilitas yang tepat dalam kondisi fisiologis. Sebaliknya, fungsi eter telah
dianggap untuk memahami perilaku donor oksigen eterial ke pusat logam [9]. Faktanya, turunan
inti azole dan coumarin secara individual ditemukan stabil dan sangat aktif untuk aplikasi biologi,
dan diperkirakan bahwa kombinasi mereka bersama dengan perak akan mengarah ke bentuk
kandidat yang lebih baik yang meliputi potensi antibakteri yang menjanjikan. Baru-baru ini, kami
melaporkan serangkaian kompleks perak serupa NHCs coumarin-ditambatkan yang ditemukan
stabil dalam larutan setelah mengekspos sinar matahari selama lebih dari seminggu waktu [10]. Di
sisi lain, studi kami yang sangat baru-baru ini telah menunjukkan bahwa seperangkat kompleks
perak stericallyemodulated [11] ditampilkan hampir aktivitas antibakteri sebanding terhadap E.
coli dengan obat standar, ampisilin. Di sini, sebagai kelanjutan dari pekerjaan kami pada kompleks
perak aktif biologis, terutama yang berasal dari ligan NHC yang berfungsi, kami melaporkan
sintesis, karakterisasi struktural dan potensi antibakteri dari serangkaian eter baru dan
coumarin tersubstitusi (benz) garam imidazolium dan peraknya (I) -NHC kompleks.

2. HASIL DAN DISKUSI

2.1. Sintesis garam (benz) imidazolium dan perak (I) –NHC kompleks

Dibandingkan dengan garam N, N'-dialkil imidazole dan benzimidazoleebased azolium

sebagai prekursor NHC, kompleks perak ligan NHC yang difungsionalisasi untuk aplikasi biologi
telah dilaporkan lebih jarang. Garam imidazolium N, N'-disubstitusi (benz) disintesis dengan
terlebih dahulu menyiapkan eternya yang sesuai (1 dan 2) mengikuti jalur N-alkilasi yang dibantu,
reaksi substitusi elektrofilik aromatik antara azol dan nebromoalkil eter. Dalam reaksi ini, azoles
diperlakukan dengan kelebihan kalium hidroksida dalam dimetil sulfoksida pada suhu tinggi dan
reaksi konsekuen dengan bromoalkil eter menghasilkan pembentukan yang diinginkan eter yang
disubstitusi azoles, 1 dan 2, dalam hasil yang baik. Selanjutnya, azoles yang disubstitusi etanol ini
diperlakukan dengan 4-bromomethyl-6-methylcoumarin / 4-bromomethyl-6-chlorolcoumarin / 4-
bromomethyl-5,6-benzocoumarin dalam 1,4-dioxane pada suhu refluks selama 24 jam untuk
membeli sesuai N-eter-N'-coumarin tersubstitusi (benz) garam imidazolium bromida dalam hasil
yang baik. Selanjutnya, turunan hexafluorophosphate, 3-8, kemudian disintesis dengan mengikuti
reaksi metatesis garam dari garam bromida yang sesuai. Ini garam disiapkan dengan
memperlakukan air / metanol (1: 9 v / v) larutan kalium heksafluorofosfat dengan larutan metanol
garam bromida pengadukan selama 4 jam pada suhu kamar seperti yang ditunjukkan pada Skema
1. Kelengkapan reaksi dipantau dengan teknik KLT. Produk diisolasi dengan penyaringan dan
dicuci dengan metanol dingin segar dan air untuk menghilangkan kalium heksafluorofosfat yang
tidak bereaksi dan dicirikan oleh spektral standar dan teknik analisis. Baik analog tersubstitusi
imidazolium dan benzimidazolium dengan anion non-koordinasi menunjukkan kelarutan yang
signifikan dalam pelarut polar seperti DMSO, DMF, asetonitril dan sedikit larut dalam DCM dan
tidak larut dalam pelarut non-polar.

Banyak perak (I) kompleks telah dilaporkan untuk ditampilkan arsitektur yang berbeda
karena kehadiran NHC berfungsi ligan pada berbagai kondisi reaksi. Sintesis perak (I) kompleks
dengan ligan NHC berikut deprotonasi di situ garam azolium yang sesuai adalah metode yang
mapan [12]. Terutama, garam azolium dengan anion non-koordinat seperti hexafluorophosphate
dan tetrafluoroborate terbukti sesuai kandidat karena udara, kelembaban dan stabilitas cahaya yang
luar biasa. Judul perak (I) -NHC kompleks disiapkan oleh in situ deprotonasi garam azolium, jalur
yang paling banyak digunakan. Itu eter menggantikan garam azolium heksafluorofosfat, 3-8,
adalah diperlakukan dengan perak (I) oksida dalam asetonitril pada 45 C selama 24 jam di bawah

gelap; kompleks yang diinginkan diperoleh sebagai offewhite, padatan peka cahaya dalam 90-95%
hasil terisolasi setelah rekristalisasi dari campuran asetonitril / dietil eter (Skema 2). Kompleks
9e14 mudah larut dalam pelarut organik polar seperti DMSO, DMF, asetonitril, aseton dan sedikit
larut dalam DCM dan tidak larut dalam pelarut organik nonepolar. Senyawa-senyawa baru ini
sepenuhnya ditandai oleh 1H dan {1H} 13C NMR dan ATR-IR analisis spektroskopi dan unsur
dan studi konduktivitas. Itu struktur kompleks representatif, 9 dan 12 secara jelas ditentukan
mengikuti metode X-difraksi kristal tunggal.

Untuk menyelidiki implikasi dari ligan bromido pada karakteristik struktural dan
biologis dari perak (I) kompleks, satu set perak netral (I) kompleks yang memiliki rumus molekul
umum [NHC-Ag-Br] telah dieksplorasi. Reaksi dari eter garam-garam imidazolium bromida
tersubstitusi (benz) dengan perak (I) oksida dalam diklorometana selama 24 jam pada suhu kamar
di bawah gelap menghasilkan kompleks perak terkoordinasi NHC terkoordinasi (I) bromido, 15-
20, sebagai padatan peka cahaya yang digambarkan dalam Skema 3. Kompleks ini dimurnikan
dengan pengendapan berulang dalam metanol menggunakan dietil eter untuk menghasilkan
padatan berwarna krem stabil dalam hasil yang baik sampai sedang. Titik lebur dari kompleks ini
ditemukan relatif lebih rendah daripada kompleks perak terkoordinasi bis-NHC, yang dapat diduga
karena penghapusan bromida yang lebih mudah sebagai hidrogen bromida, sementara ini tidak
terjadi dengan kompleks yang terakhir. Seperti, bis-NHC terkoordinasi kompleks, NHC perak (I)
bromido kompleks larut dalam polar organik tinggi pelarut dan tidak larut dalam pelarut polar
kurang seperti dietil eter dan nepentana. Semua kompleks yang terkoordinasi bromido ini
dikarakterisasi sepenuhnya melalui teknik klasik seperti 1H dan {1H} 13C NMR dan ATR-IR
spektroskopi dan analisis unsur. Meskipun berbagai upaya untuk menumbuhkan kristal tunggal
yang cocok dari kompleks ini untuk Penentuan struktur melalui teknik difraksi sinar X, semua
upaya kami akhirnya memberikan baik padatan amorf atau beberapa kristal yang tidak cocok untuk
analisis yang diinginkan.

2.2. Spectral characterization

Pembentukan coumarin yang diinginkan dan garam imidazolium yang difungsikan eter
(benz) dan kompleks perak (I) mono dan bis-karbena dikonfirmasikan dengan spektroskopi NMR
di sigma6-DMSO, dan data NMR dari kompleks bersama dengan prekursor carbene mereka
disajikan. di bagian eksperimental. Untuk kompleks bis-karbene, kedua gugus NHC secara kimia
sama seperti substituen coumarin dan eter dari cincin azol yang sama. Dalam spektrum 1H NMR
dari garam azolium, karakteristik resonansi resonansi singlet tunggal berpusat di sigma 9.2 8-9.82
ppm diamati, yang dikaitkan dengan resonansi proton C2 (NCHN). Demikian pula, coumarin
metil, methoxyethyl dan C4-coumarin metilen resonansi proton diamati pada sekitar sigma 2.3,
3.0-4.7 dan 6.0 ppm, masing-masing, dan dalam perjanjian yang baik dengan data NMR dari
analog 4-substitusi derivatif koumarin dan alkoksi [13] . Selanjutnya, dua puncak singlet tajam
diamati di sekitar sigma 6.0 dan 7.5 ppm dalam kasus garam 3, 4, 6 dan 7, yang telah dikaitkan
dengan resonansi proton coumarin C3 dan C5, masing-masing dan pada sigma 6.0 ppm dalam
kasus garam 5 dan 8 untuk resonansi proton sebelumnya. Coumarin, imidazole dan benzimidazole
cincin aromatik proton resonansi telah diamati dalam kisaran sigma 6,0-8,2 ppm, yang dalam
perjanjian yang baik dengan analog azolium serupa yang dilaporkan sebelumnya oleh kami [14]
dan lain-lain [15]. Dalam spektra 13C NMR mereka, garam menunjukkan puncak karakteristik
pada sekitar d 137,5-137,7 dan 143,6-143,7 ppm untuk garam imidazolium dan benzimidazolium,
masing-masing; dianggap berasal dari resonansi karbon C2 (NCHN). Selanjutnya, tiga sinyal
resonansi karbon karakteristik diamati pada sekitar sigma 148, 152 dan 159 ppm yang diberikan
untuk resonansi cincin coumarin. inti karbon. Akhirnya, dua set resonansi karbon yang berbeda
Puncak diamati pada sekitar sigma 51-71 dan 112-145 ppm, yang tertulis dengan resonansi
metoksietil alifatik dan karbon aromatic inti, masing-masing. Data spektral 13C NMR diamati dan
interpretasi yang sesuai mereka dalam perjanjian yang baik dengan analog azolium yang
dilaporkan, yang tidak dapat bertindak sebagai lator NHC bidentate chelating [16].

Seperti yang diharapkan, dalam spektrum 1H NMR dari kompleks mono dan bis-carbene
perak 9-20, puncak singlet berpusat pada d 9,28-9,82 ppm yang mewakili resonansi C2 proton
(NCHN) dari garam azolium 3-8 yang terutama tidak ada. Pengamatan ini mengkonfirmasi
keberhasilan pembentukan kompleks perak yang diinginkan melalui deprotonasi garam azolium.
Perlu disebutkan bahwa dalam

Spektrum 13C NMR yang sesuai dari kompleks, resonansi atom karbon karbon yang
berkoordinasi dengan pusat perak diamati sekitar 191,7 dan 192,4 ppm untuk kompleks 13 dan 14,
masing-masing; Namun, dalam kasus-kasus sisa kompleks, resonansi ini tidak diamati, yang
disebabkan oleh sifat Ligan kuat NHC. Dalam semua kasus, puncak resonansi karbon yang
menonjol berpusat pada 137,6 dan 143,6 ppm untuk garam-garam imidazolium dan
benzimidazolium, masing-masing mewakili resonansi C2 karbon (NCHN) dari garam mereka
terutama tidak ada. Kedua pengamatan ini secara kolektif mengkonfirmasi pembentukan kompleks
perak yang diinginkan. Tidak mengherankan, proton dan resonansi karbon lainnya muncul dalam
spektrum kompleks dengan tidak ada atau perbedaan kecil dengan garam yang sesuai. Semua
pengamatan spektral karbon NMR dan interpretasinya sejalan dengan senyawa serupa yang
dilaporkan sebelumnya [17].

Garam-garam Azolium, 3-8, dan kompleks perak terkoordinasi monoe dan bis-carbene
mereka, 9-20, dipelajari untuk struktur mereka menggunakan spektroskopi ATR-IR pada kisaran
600-4000 cm-1. Atas pemeriksaan yang tepat dari spektrum IR dari kompleks perak 9-14,
dibandingkan dengan yang dari garam azolium bebas, pengamatan yang paling signifikan adalah
munculnya getaran peregangan azole ke daerah energi yang lebih rendah. Lebih lanjut, tidak ada
perubahan signifikan yang diamati pada vibrasi peregangan modul karbonil laktonik di semua
kompleks, yang menunjukkan tidak adanya keterlibatan dalam koordinasi dengan pusat logam.
Perlu disebutkan bahwa dalam beberapa laporan, observasi karakteristik seperti itu dikaitkan
dengan tidak ikutnya modul karbonil lakton di kompleks formasi [18]; Namun demikian, juga telah
dilaporkan untuk banyak turunan kumarin 3/4 yang disubstitusi bahwa karbonil lakton terlibat
dalam koordinasi [19], yang memberikan keragaman struktural pada kompleks yang dihasilkan.
Sangat sulit untuk membedakan kompleks monoe dan bis-carbene berdasarkan spektrum IR
mereka. Namun dalam semua kasus, intensitas tinggi yang tajam pita tanpa perubahan signifikan
dalam posisi mereka diamati pada sekitar 2860, 2935 cm-1 dan 980 cm-1, dianggap berasal dari
vibrasi peregangan modul C-H dan C-O alifatik / aromatik, masing-masing.

2.3. Analisis unsur dan studi konduktivitas molar

Selain itu, garam azolium dan kompleks perak (I) monoe dan bis-carbene yang
dikoordinasikan lebih lanjut dicirikan oleh analisis mikroelemental CHN dan data yang diperoleh
dalam perjanjian yang baik dengan persentase yang dihitung dari unsur-unsur ini dengan batas
variasi yang dapat diterima dengan ± 0,4% dalam semua kasus. Suhu kamar, larutan konduktivitas
garam azolium dan bis-carbene dan mono-carbene terkoordinasi perak (I) kompleks disediakan di
bagian eksperimental. Nilai konduktivitas molar ini ditentukan untuk senyawa 3-20 dalam
diklorometana pada konsentrasi 10-3 M. Berdasarkan sifatnya, ini pengukuran konduktivitas
dipengaruhi oleh gaya tarik elektrostatik antara kation azolium dan anion heksafluorofosfat.
Garam azolium menunjukkan nilai konduktivitas molar dalam kisaran 141-170 S cm2 mol-1, yang
juga baik di atas nilai konduktivitas molar yang diamati dilaporkan untuk elektrolit 1: 1 non-
kompleks seperti tetraalkylammonium halides /perkhlorat [20]. Namun, nilai-nilai konduktivitas
molar dari bis-karbene terkoordinasi perak (I) kompleks jatuh ke kisaran yang diharapkan untuk
elektrolit 1: 1 lemah [21], 43-60 S cm2 mol-1 dalam diklorometana, yang bisa jadi mungkin karena
interaksi yang kuat. beroperasi antara NHC-perak (I) kation dan anion heksafluorofosfat, yang
selanjutnya dibuktikan oleh studi difraksi sinar-X kristal tunggal. Seperti yang diharapkan, mono
NHC terkoordinasi kompleks perak ditampilkan hampir tidak ada konduktivitas molar, dan oleh
karena itu dapat disimpulkan bahwa kompleks ini bersifat netral, yang lebih menegaskan
koordinasi ligan bromido dengan pusat perak.

2.4.Studi difraksi sinar-X kristal tunggal

Untuk mendapatkan ikatan solid-state dan informasi konektivitas khusus antara kation
kompleks perak-kation azolium atau bis-NHC dan anion heksafluorofosfat, garam benzannulated
imidazolium hexafluorophosphate yang terinisiasi dan kompleks benzimidazole 12 secara
struktural dijelaskan menggunakan teknik difraksi sinar X kristal tunggal. Kristal kualitas X-ray
yang sesuai dari 5 dan 12 adalah diperoleh melalui difusi dietil eter ke asetonitril larutan 5 dan 12,
yang memungkinkan kita untuk mendapatkan wawasan tentang struktur solid-state senyawa.
Data kristalografi dan penyempurnaan untuk senyawa 5 dan 12 ditunjukkan pada Tabel
1. Struktur molekul garam imidazolium 5 digambarkan pada Gambar. 1. Jarak ikatan imperatif
dan sudut untuk garam 5 ditabulasikan pada Tabel 2. Garam 5 adalah terurut dengan baik. struktur,
dikristalkan dalam kelompok ruang triclinic, Pe1, memiliki satu katoda tersubstitusi imumazolium
5,6-benzannulated serta satu anion heksafluorofosfat dalam unit asimetris tanpa pelarut ko-kristal
atau molekul air. Cincin coumarin dan imidazol 5,6-benzannulated hampir planar dan aromatik
dengan C-C, C-O dan C-N ikatan jarak di kisaran 1,357 (2) -1,465 (3) Å. Sudut dihedral antara
pesawat dari dua sistem aromatik ini adalah 114,3 (2) o, dan ujung sayap eter utuh dengan struktur
garam, melekat pada atom nitrogen lain dari cincin imidazol dengan sudut ikatan 110,9 (2) o untuk
N2 -C4-C5 tidak memiliki gangguan. Sudut ikatan internal pada cincin imidazol C1 dan atom
coumarin O2 benzannulated adalah 108,4 (2) o dan 122,4 (1) o untuk N1-C1-N2 dan C10-O2-C11,
masing-masing. Selanjutnya, jarak ikatan untuk eksosiklik C10-O3 dari coumarin dan O1-C6 eter
masing-masing adalah 1,213 (3) dan 1,422 (2) Å. Jarak dan sudut ikatan ini memiliki kesesuaian
yang baik dengan azolium yang dilaporkan sebelumnya [22] dan turunan kumarin tersubtitusi [23].
Dalam struktur kristal diperpanjang garam 5, kation imidazolium dirakit dengan cara tumpang
tindih head-to-tail seperti yang ditunjukkan pada Gambar. S1 (Informasi Pendukung), karena yang
interaksi antara cincin kumarin teralinasi dari kation yang berdekatan tumpuk sepanjang c-axis .
Pengaturan susunan kation imidazolium ini mengarah pada pembentukan interaksi penumpukan
lemah antara cincin kumarin yang sejajar dengan pesawat terbang dengan jarak interaksi 3,508 Å.
Bersamaan, dua dominan intramolekul (OCH3-F2 dan C1H O1) dan satu intermolecular (C16H-
F3) ikatan hidrogen interaksi telah diamati dalam struktur kristal dengan jarak ikatan interaksi
2,947, 2,634 dan 2,803 Å, masing-masing. Interaksi ikatan hidrogen dan banyak interaksi jarak
pendek menstabilkan garam dan pada gilirannya membentuk jaringan tiga dimensi antara kation
imidazolium dan anion heksafluorofosfat.
Nilai MIC (minimum inhibitory concentration) untuk keduanya (benz) garam
imidazolium (3-8) dan bisikan karbene (9-14) dan mono-carbene (15-20) terkoordinasi perak (I)
yang kompleks dirangkum dalam Tabel 4. Semua percobaan mikroba dilakukan dalam rangkap
tiga dan setidaknya dua hasil bersamaan dibahas. Pelarut, DMSO, digunakan untuk menyiapkan
larutan stok dari sampel uji 9-20 tidak memainkan peran dalam penghambatan pertumbuhan strain
bakteri. Sejalan dengan pengamatan kami sebelumnya [10,11,14,29], kedua jenis garam azolium
ditemukan tidak aktif terhadap semua strain bakteri yang diuji dalam rentang konsentrasi kerja
0,5-128 mg / mL. Namun, bisu dan monoarbene terkoordinasi kompleks perak ditampilkan
aktivitas antimikroba yang buruk terhadap bakteri Gram positif, B. subtilis, dengan nilai MIC 128
mg / mL. Pengamatan ini dapat dikaitkan dengan aktivitas garam azolium yang buruk. Sementara
itu, kompleks sebelumnya membuktikan aktivitas yang menjanjikan terhadap S. aureus dengan
MIC 16 mg / mL, sedangkan kompleks yang terakhir menunjukkan aktivitas dengan nilai MIC
dalam kisaran 16e128 mg / mL. Namun demikian, aktivitas antimikroba kompleks bis-NHC
terhadap bakteri Gram negatif, E. coli, ditemukan signifikan dengan nilai MIC dalam kisaran 8-16
mg / mL, sedangkan kompleks mono-NHC ditampilkan aktivitas yang dua pengenceran lebih
tinggi dari kompleks bis-NHC yang sesuai. Akhirnya, semua kompleks menunjukkan aktivitas
antimikroba yang buruk terhadap S. typhi dengan nilai MIC 128 mg / mL, kecuali kompleks 14,
yang menunjukkan MIC sebesar 64 mg / mL. Sejak data antimikroba dari kompleks adalah studi
awal, itu sulit untuk memprediksi hubungan aktivitas struktur.
3. Kesimpulan

Serangkaian eter dan pengganti coumarin difungsikan (benz) imidazolium bromide dan
garam heksafluorofosfat dan mereka ion bisikanbena terkoordinasi yang sesuai perak (I)
hexafluorophosphate dan monoecarbene terkoordinasi perak netral (I) kompleks bromido
dilaporkan. Garam disiapkan dalam hasil yang bagus hingga sangat baik dengan metode Nealkilasi
secara berurutan menggunakan 1-bromo-2-metoksietana dan 4-bromometil silumometil
tersubstitusi sebagai N-alkilasi dengan 1H-imidazole atau 1H-benzimidazole diikuti oleh reaksi
metatesis garam dengan KPF6. Perbedaan dalam penentangan garam azolium dan kondisi reaksi
menghasilkan pembentukan dua rangkaian kompleks perak terkoordinasi karbene. Garam dengan
anion non-koordinasi, anion heksafluorofosfat, diperlakukan dengan perak (I) oksida pada suhu
sedikit lebih tinggi dalam asetonit dikukuhkan perak terkompresi ion-karbene terkoordinasi (I)
kompleks dengan hexafluorophosphate sebagai counterion, sementara garam bromida
diperlakukan dengan sumber logam di diklorometana pada suhu kamar menghasilkan
pembentukan monoecarbene terkoordinasi perak (I) bromido kompleks dalam hasil yang sangat
baik. Semua garam dan kompleks dikarakterisasi dengan teknik spektroskopi konvensional seperti
1H dan {1H} 13C NMR dan spektroskopi ATR-IR dan analisis microelemental CHN. Selanjutnya,
struktur benzoecoumarin representative garam imidazolium tersubstitusi dan suatu kompleks
biskulena perak (I) hexafluorophosphate yang berbasis benzimidazole dipelajari secara tidak
ambigu dengan metode difraksi sinar-X kristal tunggal. Dalam studi antibakteri awal terhadap dua
Gram positif dan dua bakteri gram negatif, kompleks perak ditemukan aktif dengan nilai MIC
dalam kisaran 8-64 mg / mL, sementara semua garam yang ditampilkan hampir tidak ada aktivitas
melawan semua bakteri yang diuji.

4. Eksperimental

4.1. Pertimbangan umum

Semua pelarut dan bahan kimia yang digunakan dalam penyelidikan ini diperoleh dari
sumber komersial dan digunakan sebagai diterima kecuali dinyatakan lain. Mulai bahan kimia
seperti imidazole 1H, 1H-benzimidazole, 1-bromo-2-metoksietana, etil asetoasetat, bromin, 4-
metilfenol, 4-klorofenol, 2-naftol, asam sulfat pekat, kalium heksafluorofosfat, perak (I) oksida,
nutrien agar dan kaldu nutrisi dibeli dari sumber komersial. N-alkylated azoles seperti, 1- (2-
methoxyethyl) -1H-imidazole (1) dan 1- (20-methoxyethyl) -1H-benzimidazole (2) [30] dan
coumarin derivatif seperti, 4-bromomethyle6-methylcoumarin, 4-bromomethyl-6-chlorocoumarin
dan 4-bromomethyl-5,6-benzocoumarin [31] disintesis mengikuti prosedur literatur dengan sedikit
modifikasi. Persiapan dari (benz) imidazolium bromide / hexafluorophosphate garam dan mono
dan bis-carbene perak (I) kompleks dilakukan tanpa menggunakan teknik Schlenk canggih dan
kotak kering. Kromatografi lapis tipis dilakukan pada lembaran aluminium Merck 1.05554 yang
diawali dengan silika gel 60 F254, dan tempat-tempat produk yang diinginkan disaksikan dengan
sinar UV pada 254 nm atau dalam ruang yodium. Spektrum 1H dan 13C NMR dari semua turunan
baru dikumpulkan dalam pelarut D6-DMSO baik pada Bruker AVANCE III 400 MHz atau
spektrometer Bruker 300 MHz NMR. Pergeseran kimia (d ppm) diberikan dengan puncak pelarut
sebagai referensi internal, dan sinyal diberi label sebagai singlet (s), doublet (d), triplet (t), dan
multiplet (m). Titik lebur dinilai menggunakan instrumen Stuart Scientific (UK) dengan akurasi ±
0,3 C. Analisis microelemental CHN dilakukan dengan menggunakan microanalyzer Perkin Elmer
2400 Series II CHN / S. Spektra inframerah direkam pada spektrofotometer Bruker ECO-ATR
dalam kisaran 600-4000 cm 1.

4.2. Xeray crystallography

Untuk kristal garam 5: Data intensitas Xeray dikumpulkan pada suhu 296 (2) K pada
Bruker Proteum2 CCD diffractometer yang dilengkapi dengan generator Xeray beroperasi pada
45 kV dan 10 mA, menggunakan radiasi CuKa dengan panjang gelombang 1,54178 Å. Struktur
ini diselesaikan dengan metode langsung dan disempurnakan dengan metode kuadrat terkecil
fullematrix pada F2 menggunakan SHELXS dan SHELXL program, sedangkan perhitungan
geometri dilakukan menggunakan PLATON program. Desain grafis molekuler dan pengepakan
diagram Garam 5 untuk publikasi dilakukan menggunakan OLEX2 dan MERCURY paket
perangkat lunak. Untuk kristal-kristal kompleks 12: Kristal dipasang pada Difomer Difraksi
Otomatis di atas Ultra Gemini A Magnet dilengkapi dengan detektor CCD, dan digunakan untuk
pengumpulan data. Data intensitas sinar-X dikumpulkan dengan radiasi MoKa bermotif grafit (l
¼ 0,71073 Å) pada suhu 295 (2) K, dengan mode scan u. Lorentz, polarisasi dan koreksi
penyerapan empiris menggunakan harmonik bola diimplementasikan dalam SCALE3 ABSPACK
algoritma scaling [32] diterapkan. Semua atom non-hidrogen disuling anisotropik menggunakan
fullematrix, teknik kuadrat terkecil. Semua atom hidrogen ditemukan dari perbedaan Sintesis
Fourier setelah empat siklus penyempurnaan anisotropik, dan disempurnakan sebagai
"pengendaraan" pada atom karbon yang berdekatan dengan faktor suhu isotropik individual
sebesar 1,2 kali nilai faktor temperatur ekuivalen dari atom induk. Program Olex2 [33] dan
SHELXS, SHELXL [34] digunakan untuk semua perhitungan. Itu perhitungan geometri dilakukan
menggunakan program PLATON. Desain grafis molekuler dan diagram pengemasan untuk
publikasi dilakukan menggunakan paket perangkat lunak Olex2 dan MERCURY.

4.3. Sintesis 1e (2emetoksietil)-3 - ((6-methyl-2-okso-2H-chromen-4eyl) metil) imidazolium

bromide / hexafluorophosphate (3)
Larutan 1- (2-metoksietil) -1H-imidazole (1) (0,254 g, 2 mmol) dalam 35 mL 1,4 aloksan
ditambahkan tetes bijih larutan 4- (bromometil) -6-metilecarinarin (0,506 g, 2 mmol) dalam 1,4-
dioksan dan diaduk pada suhu kamar untuk homogenisasi. Campuran kuning pucat dibiarkan
mengaduk pada refluks selama 24 jam berdasarkan analisis TLC. Setelah waktu yang ditentukan,
campuran didinginkan hingga suhu kamar dan padatan offewit yang diperoleh disaring dan dicuci
dengan 1,4-dioksan segar (3 5 mL) untuk menghasilkan garam imidazolium bromida yang sesuai.
Selanjutnya, untuk larutan metanol dari garam bromida yang diperoleh ditambahkan larutan
metanol-air (9: 1 v / v) dari kalium heksafluorofosfat di kamar suhu dan diaduk selama 4 jam untuk
mengendapkan garam imidazolium hexafluorophosphate 3 sebagai padatan putih-off melalui
garam reaksi metatesis. Garam kasar 3 disaring dan dicuci dengan metanol segar dan air suling
untuk menghilangkan setiap kalium heksafluorofosfat yang tidak bereaksi dan dimurnikan dengan
presipitasi berulang dalam campuran asetonitril dan dietil etil eter. Hasil: (dalam jurnal)

4.21. Penentuan potensi antibakteri garam azolium dan kompleks perak

Potensi antibakteri dari garam azolium heksafluorofosfat yang dibuat (3-8) dan monoe dan
bis-carbene mereka perak (I) kompleks (9-20) dalam hal konsentrasi hambat minimum (MIC)
ditentukan terhadap kedua jenis bakteri setelah metode pengenceran kaldu. Larutan stok (256 mg
/ mL) dari garam dan kompleks 3-20 dibuat dengan menggunakan dimetil sulfoksida. Satu loop
dari strain bakteri ditunda air suling yang diautoklaf dan kekeruhan larutan ini ditetapkan dengan
standar 0,5 McFarland. MIC dari garam dan kompleks ditentukan dengan secara serial menipiskan
senyawa uji 3-20 untuk mendapatkan kisaran konsentrasi 1-256 mg / mL yang selanjutnya
diencerkan dengan menambahkan 1 mL suspensi bakteri untuk mendapatkan akhir rentang
konsentrasi dari 0,5 hingga 128 mg / mL dan inokulum akhir yang diinginkan 5 x 10-5 CFU mL-
1. Tabung uji kontrol mengandung 10% campuran DMSO dalam kaldu nutrisi bersama dengan
suspensi bakteri. Semua tabung uji diinkubasi pada 37 C selama 16 jam. MIC dulu dibaca sebagai
konsentrasi terendah dari kompleks yang menghambat terlihat pertumbuhan bakteri.
Di sisi lain, kompleks 12 mengkristal di ruang triclinic grup, P-1, dengan perak (I) di
pusat inversi. Unit asimetrik kompleks 12 terdiri dari setengah molekul kation kompleks dan
setengah molekul anion heksafluorofosfat. Itu anion heksafluorofosfat ditampilkan gangguan
posisional atas dua set, yang telah disempurnakan secara memuaskan. Struktur molekul kompleks
12 digambarkan pada Gambar. 2 dengan ellipsoids termal ditarik pada tingkat probabilitas 50%.
Jarak ikatan yang relevan dan sudut untuk kompleks 12 ditabulasikan pada Tabel 3. Pasangan ion
yang digambarkan dalam gambar bantalan bis-NHC terkoordinasi perak (I) sebagai fragmen
kationik dan hexafluorophosphate sebagai fragmen anionik counter (tidak ditampilkan). Di
kompleks, pusat perak (I) mengadopsi geometri koordinasi linear sempurna melalui sudut ikatan
180 untuk C1-Ag1-C1A dengan susunan ligan NHC antiparalel. Sudut ikatan pada pusat karbon
karbene dalam cincin benzimidazole, 106,0 (2) o untuk N1-C1-N2, ditemukan menurun secara
signifikan karena koordinasi karbon karbene dengan pusat perak [24], sedangkan sudut ikatan pada
atom oksigen heterosiklik coumarin , 121,7 (7) o untuk C11-O1-C12, ditemukan hampir tidak
terpengaruh dibandingkan dengan garam analog strukturalnya. Seperti yang diperkirakan, dua
substituen coumaryl diproyeksikan jauh dari bola koordinasi, dan karenanya repulsi sterik antara
dua ligan NHC telah berkurang.
Menariknya, dua jenis interaksi ikatan intermolekular ikatan interaksi telah diamati
antara Ag1-H19, Ag1-H19A dan Ag1-H8, Ag1-H8A dengan jarak interaksi 2,978 dan 3,007 Å,
yang masing-masing sedikit lebih tinggi daripada jumlah jari-jari Van Der Walls perak dan
hidrogen. (2.92 Å). Seperti garam 5, sudut dihedral antara bidang benzimidazole dan cincin
coumarin dalam kasus kompleks 12 adalah 113,7 (2) o untuk N2-C8-C9 dan jarak ikatan laktonik
karbonil eksosiklik adalah 1,208 (3) Å. Sudut ikatan yang diamati dan jarak ikatan juga dapat
dibandingkan dengan kompleks yang dilaporkan yang mengandung substituen coumarin yang
tidak terkoordinasi [25]. Selanjutnya, rantai methoxyethyl utuh dengan struktur, membuat sudut
ikatan 112,6 (2) o untuk N1-C19-C20 dengan azole tanpa gangguan apa pun. Dalam struktur kristal
diperpanjang kompleks (Gambar. S2, Informasi Pendukung), sebuah intra-kationik hidrogen yang
berbeda antara oksigen halus dan atom hidrogen etil (2,603 Å untuk O3-H19) dan dua jenis
interaksi ikatan hidrogen interionik yang menonjol antara metoksi. atom hidrogen dan hidrogen
cincin fenil dengan anion heksafluorofosfat telah diamati (3,185 Å untuk C21H-F3 dan 2,853 Å
untuk C13H-F1). Selanjutnya, kation benzimidazolium agregat dalam orientasi terhuyung-
huyung, yang mengarah ke pembentukan interaksi tumpukan phi-phi yang lemah antara cincin
benzimidazol dari molekul yang berdekatan sejajar dengan beaxis dengan jarak ikatan interaksi
3,695 Å. Bersama dengan interaksi ikatan hidrogen, p-p stacking dan interaksi jarak pendek
lainnya yang dioperasikan di kristal kompleks untuk membentuk jaringan 3 dimensi antara kation
benzimidazolium dan anion heksafluorofosfat.

2.5. Studi antimikroba

Keberadaan strain bakteri resisten multidrug dari S. aureus dan P. aeruginosa untuk obat
penisilin dan sulfonamide terkenal membuka jalan bagi obat-obatan berbasis logam seperti
alternatif yang lebih baru. Baru-baru ini, turunan metalosen dari besi dan ruthenium dilaporkan
untuk sifat antibakteri mereka dengan tinggi tingkat penghambatan DD-carboxypeptidase 64-575,
penisilin mengikat protein melalui pembentukan kompleks enzim acyl kernalen [26]. Dalam
perspektif ini, perak (I) kompleks dari ligan NHC fungsionalisasi dan nonfungsionalisasi telah
terbukti sebagai kelas kandidat penting yang menjanjikan.

potensi antibakteri dan antikanker [27]. Potensi kompleks ini sangat bergantung pada sifat
pengganti ujung sayap ligan NHC yang pada gilirannya mengarah pada pembentukan beragam
motif struktural [5,28]. Dalam penelitian ini, kami memilih a serangkaian analog struktural
bervariasi dari coumarin dan eter berfungsi (benz) garam imidazolium dan dua seri perak struktural
yang berbeda (I) kompleks NHC untuk mengeksplorasi potensi antibakteri mereka terhadap
bakteri Gram positif, S. aureus (ATCC 29213), B. subtilis (ATCC 6633), dan bakteri Gram negatif
strain, E. coli (ATCC 25922), S. typhi (ATCC 19214) mengikuti metode microdilution kaldu
menggunakan ampisilin sebagai obat standar.