elab. Ma osiria francisco lozano, Elab.

Maximina Vidal
patogenesis y daño celular
abril 16, 2013

PATOGÉNESIS Y DAÑO CELULAR

La patogénesis describe el origen y evolución de una enfermedad con
todos los factores que están involucrados en ella.

La patogénesis se refiere al estudio de como el defecto en el gen hprt

origina los problemas que aparecen en la enfermedad de Lesch-Nyhan.
Estas investigaciones han proporcionado algunas respuestas
importantes, pero todavía queda mucho por descubrir. Esta sección
describe la patogénesis de algunos de los principales problemas.

Los investigadores han descubierto por qué los pacientes con

enfermedad de Lesch-Nyhan producen tanto ácido úrico. Sin embargo, el
cómo los errores en el gen hprt ocasionan los problemas neurológicos y
de comportamiento es menos conocido. Hasta ahora sabemos que los
problemas neurológicos y de comportamiento derivan del funcionamiento
alterado de una pequeña área del cerebro conocida como ganglios
básales. Actualmente se está estudiando de forma particularmente activa
que está pasando en particular en esta área, y que otras regiones del
cerebro pueden estar afectadas.

Lo que con los métodos de las ciencias naturales se describiría como

‘desarrollo de una enfermedad’ se identificará también como pato
mecanismo.

Hay 2 tipos de patogénesis: Pat. Causal y Pat. Formal.

 La primera acorta la naturaleza de los individuos al

considerar la enfermedad y la patogénesis formal
identifica el proceso de la enfermedad funcional y
estructural con el individuo.

 Ejemplo: Tomemos una infección gripal: el virus es la

etiología, la situación completa del individuo en
contacto con el virus lo trata la patogénesis causal
 mientras que el proceso inflamatorio pertenece a la
patogénesis formal.

Capacidad de un agente infeccioso de producir enfermedad en un

huésped susceptible.

La capacidad que tienen los microorganismos para penetrar en el

huésped y producirle enfermedad.

Patogenicidad bacteriana

Es la capacidad de las bacterias para causar daño en el hospedero. Se

relaciona con la virulencia del organismo y la resistencia del hospedero.

 Patógenos primários: Neisseria meningites,

Corynebacterium diphtheriae.

 Patógenos oportunistas: Escherichia coli,

Pseudomonas aeruginosa, Neumonía asociada a
ventilación mecánica.

La virulencia es un término cuantitativo que define el grado en que un

patógeno puede causar enfermedad; esto a menudo está relacionado
con el número de microorganismos que se requieren para causar la
infección o la frecuencia de infección en una población dada y los
determinantes de virulencia de la cepa.
Muerte celular
Las células proliferativas, quiescentes y fijas-postmitóticas pueden ser
eliminadas en cualquier momento de su ciclo celular. Esta eliminación
puede estar mediada por mecanismos internos celulareso por la acción
de agentes externos. La apoptosis es el proceso por el cual una célula
entra en degeneración y termina con su eliminación al activarse un
mecanismo intracelular (un proceso interno). Por las peculiaridades que
presenta, también es conocida como “suicidiocelular” o “muerte
celular” programada” (MCP). La necrosis es el resultado de la muerte y
eliminación de la célula, pero en este caso se produce como
consecuencia de la acción de un agente externo (traumatismo, etc.).

Aunque la apoptosis y la necrosis tienen un final común, cual es la

eliminación de la célula afectada, ambos procesos como ya hemos
comentado, tienen un inicio o desencadenante diferente. Pero lo más
característico de ambos es que los sistemas que empleará la célula para
conducir a su muerte son diferentes y, su conocimiento ha producido un
importante avance en el campo de la investigación de la
longevidad muerte.

La necrosis

La necrosis de una célula sucede cuando algún agente externo

(traumatismo, tóxico, agentes infecciosos, etc.) actúa sobre ella
induciendo su muerte Las células que degeneran ocasionan una serie de
reacciones locales que conducen a respuestas de tipo inflamatorio que
son probablemente la manifestación más importante de este proceso.

La acción del agente inductor de la necrosis produce una alteración en

las membranas plasmática y mitocondrial, donde se alojan las bombas
iónicas (fundamentalmente de Na+, K+ y Ca++) que se encargan de
mantener el adecuado equilibrio iónico intra-extracelular. Esta alteración
en los sistemas homeostáticos dispara un mecanismo de defensa frente
a la alteración de la homeostasis. Así, el núcleo de la célula comienza a
transcribir ADN con información para la síntesis de proteínas protectoras
de la célula (hsp – heat-shock proteins-, chaperonas). En ocasiones
estas proteínas son capaces de restaurar las funciones celulares, pero
en otras no y es entonces cuando la célula continuará de manera
inevitable hacia su destrucción.

Los iones Na+ y Ca++ comienzan a entrar en la célula y son

acompañados de agua, para mantener el equilibrio osmótico, lo que
determina que los diversos organoides celulares (mitocondrias, retículo,
etc.) sufran un proceso de hinchazón y fragmentación intracelular.
Asimismo el citosol se llena de agua y electrolitos y, la célula en su
conjunto sufre un proceso de turgencia general que conduce a una
vacuolización, ruptura de la membrana citoplasmática e inicio de una
reacción inflamatoria por la liberación de moléculas proinflamatorias.

Los macrófagos locales, células con capacidad fagocítica del tejido

muerto, comienzan un proceso de fagocitosis para eliminar los restos
celulares necróticos. Si la población celuares en necrosis es muy
elevada, puede ser necesario el reclutamiento de más células que actúen
en el proceso de limpieza como son los monocitos, que abandonarán el
torrente sanguíneo para ingresar en el tejido lesionado, donde se
transforman en macrófagos para incrementar la fagocitosis. Esto se
desarrolla en el contexto de una reacción inflamatoria y unido a otras
manifestaciones producirá las expresiones clínicas (calor, dolor y rubor) y
bioquímicas (liberación de interleucinas, etc.) ya conocidas. La necrosis
tiene una significación funcional menos importante que la apoptosis,
desde el punto de vista del envejecimiento.

La apoptosis

Desde el punto de vista del envejecimiento, el proceso de eliminación de

células por apoptosis tiene una significación funcional más importante.
Durante el desarrollo embrionario y en las fases posteriores además de
la proliferación celular se produce, de forma fisiológica, un proceso de
remodelación de los órganos de la economía que implica
la muerte“programada” de numerosas células. Sin este proceso
de muerte celular programada nuestro organismo tendría una morfología
difícil de reconocer y probablemente muchas de sus funciones estarían
comprometidas. Por medio de la MCP se eliminan células que después
de haber cumplido sus funciones, fundamentalmente en el desarrollo,
deben ser eliminadas.

Si bien, durante el desarrollo, el proceso de MCP era bien conocido,

fueron los estudios de Kerr et al., 1972, los que mostraron que
representaba la forma “natural” de eliminación de células a lo largo de
toda la vida del organismo, incluido el envejecimiento. Estos autores
sugirieron que la MCP que ocurría en el adulto debía denominarse
apoptosis (del griego “caerse”), en semejanza a la caída otoñal de las
hojas de los árboles.

Cuando lo observamos al microscopio el proceso de apoptosis se

caracteriza por el hecho de que la célula adquiere una morfología
arrugada a la cual se asocian cambios específicos en el núcleo y el
citoplasma (Figura 5). El núcleo cambia notablemente de forma y se
aprecia como la cromatina, que normalmente está en forma de
eucromatina o cromatina dispersa (indica actividad transcripcional del
ADN), comienza a concentrarse formando cromatina condensada o
heterocromatina (indica que el ADN no está transcribiendo). Finalmente
todo el núcleo se hace muy denso por la condensación total de la
cromatina (falta total de actividad transcripcional del ADN). La
consecuencia última de este proceso es la falta de síntesis de ARN
mensajero, ribosómico y de transferencia, la imposibilidad de la síntesis
de proteínas y la consiguiente muerte y fragmentación de la célula. Este
proceso de fragmentación se manifiesta morfológicamente por la
aparición de diferentes vesículas esféricas (cuerpos apoptóticos),
rodeados de membrana celular, que contienen diversos organoides
citoplasmáticos degenerados. Estos cuerpos apoptóticos van siendo
fagocitados por los macrófagos sin ningún tipo de reacción inflamatoria
acompañante. Esta ausencia de reacciones locales del tipo inflamatorio
es fundamental para entender la “limpieza” biológica del proceso de
apoptosis en contraposición al proceso de necrosis.

El mecanismo interno que constituye la muerte celular por apoptosis se

puede desencadenar por estímulos de origen extracelular o intracelular.
El estímulo extracelular más frecuente, durante el desarrollo, es la falta
de factores tróficos encargados de mantener la funcionalidad celular (v.
gr., factor de crecimiento neural –NGF–). Las señales extracelulares en
el adulto, entre las que destacan las moléculas de la familia del factor de
necrosis tumoral, activan la vía extrínseca de la apoptosis por medio de
su unión a receptores específicos de la membrana celular (apoptosis
mediada por receptor). Los estímulos intracelulares más típicos son: la
expresión de mensajes genéticos de suicidiocelular, la hipoxia celular o
que la célula no pase los controles –check-points– para entrar en mitosis,
como estudiaremos más adelante (capítulo dedicado a la reparación del
ADN).

Sea cual sea el inductor de la apoptosis (extra o intracelular), la primera

reacción por parte de la célula, es la expresión de genes para la síntesis
de un tipo particular de proteínas con alta actividad enzimática
(proteasas). Concretamente las primeras proteasas identificadas que
actúan en la apoptosis son las del tipo ICE, así denominadas por su
parecido estructural con la Interleukin-1 Converting Enzyme (actualmente
se denomina caspasa 1 y se han identificado más de 11 tipos). Cuando
estas proteasas se activan, actúan sobre otras proteínas celulares o
sobre el ADN nuclear originando su destrucción.

Basándose en sus funciones proapoptóticas, las caspasas se han

dividido en dos grupos: caspasas iniciadoras y caspasas efectoras. Las
iniciadoras actúan sobre las efectoras que son en definitiva las que
degradan múltiples sustratos, incluyendo proteínas estructurales y
enzimáticas en el núcleo y el citoplasma celular. Además las
mitocondrias se afectan por el daño apoptótico y se origina la liberación
del citocromo-c y la formación de apoptosomas (complejos de proteínas
conteniendo el citocromo-c). Una vez que se forma el apoptosoma se le
une la caspasa-9, desencadenando una cascada de reacciones de
proteólisis que conducen a la muerte celular..

Causas de Lesión Celular

Hipoxia, Agentes físicos, Agentes químicos y fármacos, Agentes

infecciosos, Reacciones inmunológicas, Trastornos genéticos,
Desequilibrios nutricionales, Desequilibrios endócrinos.

Lesión Celular Subletal

Tumefacción turbia o degeneración o cambio hidrópico.

MO: tumefacción celular, palidez del citoplasma y vacuolas intracelulares.

ME: tumefacción mitocondrial de baja y alta amplitud, tumefacción del RE

y pérdida de los ribosomas.

Lesión y Muerte Celular

Necrosis: proceso accidental, pasivo que da como resultado la pérdida

de la función y estructura celular, por daño irreversible de diferentes
causas.

Apoptosis: proceso genética mente programada, activa, de importancia

biológica, opuesto a la mitosis en la regulación del crecimiento de los
tejidos.

Lesión celular Depleción: de ATP Daño mitocondrial, aflujo de calcio

intracelular y perdida de su homeostasis, acumulación de radicales libres
derivados de oxígeno, efectos en la permeabilidad de la membrana.

Cambios morfológicos en la necrosis

Citoplasmáticos ME: tumefacción RE, pérdida de ribosomas, rotura

lisosomal, protrusión de la membrana, dilatación mitocondrial, figuras de
mielina.

MO: eosinofilia, vacuolización, calcificación.

Nucleares ME: condensación, fragmentación y disolución. MO: picnosis,
cariorrexis y cariolisis.

Necrosis Coagulativa Etiología: oclusión arterial aguda. Patogenia:

escasos lisosomas y desnaturalización enzimática. Microscopía: tejido
pálido, firme. Microscopía: células fantasmas, arquitectura celular y
tisular reconocible inicialmente.

Necrosis Colicuativa Etiología: infecciones bacterianas; oclusión arterial

cerebral Patogenia: hidrolasas neutrofílicas; abundantes lisosomas,
escasez de proteínas estructurales extracelulares (reticulina y colágeno)
Microscopía: masa viscosa semilíquida Microscopía: detritus celulares,
leucocitos PMN y piocitos, histiocitos

Cambios morfológicos en la apoptosis Encogimiento celular

Condensación de la cromatina Formación de protrusiones
citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos Fagocitosis Lesión y Muerte
Celular.