Introducción

Los anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas, abreviado Ig) son

glucoproteínas del tipo gamma globulina. Pueden encontrarse de forma soluble en la sangre
u otros fluidos corporales de los vertebrados, disponiendo de una forma idéntica que actúa
como receptor de los linfocitos B y son empleados por el sistema inmunitario para identificar
y neutralizar elementos extraños tales como bacterias, virus.

La inmunoglobulina A (IgA) es el tipo de anticuerpo que se produce más abundantemente en

el organismo humano y cuenta con un importante papel protector. La deficiencia selectiva de
IgA es la inmunodeficiencia primaria más común y normalmente se debe a un defecto de
maduración en los linfocitos B. (Román; 2013)

El deficid selectivo de Ig, se encuentra entre las inmunodeficiencias primarias que pueden
tener su origen en mutaciones, a veces en un gen específico. Si el gen mutado está localizado
en el cromosoma X (sexual), la enfermedad a la que da lugar se denomina ligada al
cromosoma X. Los trastornos vinculados al cromosoma X se producen con más frecuencia
en los varones. Alrededor del 60% de las personas con inmunodeficiencias primarias son
hombres. (Merck and Co., 2018)

El déficit selectivo de IgA En la mayoría de estos niños, si no hay una enfermedad asociada,
el pronóstico es excelente. Muchos de los deficientes, diagnosticados o no, continuarán su
vida sin ningún tipo de problema. Sin embargo otros tienen abundantes problemas porque la
deficiencia aislada de IgA puede asociarse con enfermedades como alergia, enfermedades
con base autoinmune (enfermedad celíaca, hipotiroidismo, colagenosis, etc.). Por tanto, en la
deficiencia de IgA que se asocia a otras enfermedades, el pronóstico lo marca la enfermedad
a la que se asocia. Algunos niños con deficiencia selectiva de IgA presentan recuperaciones
espontáneas. Estos niños son subsidiarios de seguimiento para la detección temprana de los
trastornos y las complicaciones concomitantes. (M. Tortajada Girbés, 2004)

Justificación
La deficiencia selectiva de inmunoglobulina A (IgA) es la inmunodeficiencia primaria más
común. Está investigación tiene el fin de estudiar este trastorno, ya que es muy poco conocida
en el país. Apesar de que no existe tratamiento en el momento actual, su importancia radica
en las asociaciones con diferentes enfermedades como la enfermedad celíaca o púrpura
trombocitopénica idiopática. Por otra parte, es importante conocer el riesgo de anafilaxia tras
realizar transfusiones y su posible progresión a una inmunodeficiencia común variable. Es
importante conocer la correcta vacunación en esta enfermedad. Esto con la finalidad de crear
conciencia respecto a la importancia e impacto que tiene sobre nuestra sociedad.

Inmunoglobulinas
El sistema inmunitario es capaz de activar dos clases de respuestas una respuesta inmune
innata, rápida e inespecífica, y una respuesta inmune adaptativa, más lenta pero distinta para
cada patógeno y con capacidad de crear memoria. La respuesta inmune adaptativa, a su vez,
se divide en la respuesta celular y humoral. Ésta última se caracteriza principalmente por la
producción de anticuerpos (inmunoglobulinas, Ig). (MiSistemaInmune, 2015)

Los anticuerpos son proteínas cuya función consiste en detectar cualquier elemento extraño
que pueda entrar en el organismo. Normalmente detectan partes concretas de esos elementos,
por ejemplo, proteínas de la superficie bacteriana o vírica, lo que se denomina “antígeno”
(bacteriano o vírico respectivamente). Cuando los anticuerpos se unen a estas proteínas
extrañas, actúan como marcador, facilitando que sean reconocidos y eliminados por las
células del sistema inmune. (MiSistemaInmune, 2015)

Los anticuerpos son sintetizados en los linfocitos B e inicialmente actúan como receptores,
en la membrana de estas células. Cuando esta célula se activa por el reconocimiento de un
antígeno, se convierte en una célula plasmática productora de anticuerpos, que serán
liberados al torrente sanguíneo, donde circularán libremente. Las células B activadas también
se pueden convertir en linfocitos B de memoria, que van a permitir una respuesta más rápida
del sistema inmune cuando entran de nuevo en contacto con este agente infeccioso.
(MiSistemaInmune, 2015)

Figura 1: Estructura de la unidad básica que forma la inmunoglobulina

Función de las inmunoglobulinas

La función del anticuerpo consiste en unirse al antígeno y presentarlo a células efectoras del
sistema inmune. Esta función está relacionada con la estructura de los distintos tipos de
inmunoglobulinas.

Las inmunoglobulinas constan de distintos

dominios, que a su vez se agrupan en las
dos cadenas pesadas (rojo y azul) y las dos
cadenas ligeras (verde y amarillo) del
anticuerpo. Los dominios de la
inmunoglobulina están compuestos de
entre 7 (en el caso de la IgC) y 9 (IgV)
plegamientos β

Disposición básica en forma de Y, formada 1. Región Fab

por: 2. Región Fc
-Cuatro cadenas proteicas: 2 pesadas (H), y 3. Cadena pesada con
2 ligeras (L), diferenciadas por su tamaño y un dominio variable
peso. En un mismo Ac son idénticas las dos (VH) seguido por un
ligeras e igual ocurre con las pesadas. dominio constante
Están ligadas entre sí por puentes disulfuro, (CH1), una región
que son uniones estables. bisagra, y dos más
-Contienen zonas constantes, (CL, CH) con constantes, los dominios (CH2 y CH3).
secuencias de aminoácidos idénticas. 4. Cadena ligera con un dominio variable
(VL) y uno constante (CL)
-Hay zonas variables, (VL, VH) distintas 5. Lugar de unión al antígeno (paratopo)
de uno a otro. Sólo algunas secuencias de 6. Regiones bisagra.
Aa(hipervariables) varían de uno a otro
Cuadro 1: Funciones de las inmunoglobulinas (Inmunología, 2010)

Clases de inmunoglobulinas

 Inmunoglobulina G: es la que se encuentra en mayor proporción (80% del total de

inmunoglobulinas). Se encuentra en gran proporción en la respuesta inmune
secundaria. Se une rápidamente con macrófagos y neutrófilos, provocando la
destrucción del microorganismo. Es la inmunoglobulina responsable de la inmunidad
del feto y del recién nacido, ya que puede atravesar la placenta y se secreta en la leche
materna. La presencia de la misma indica que el proceso de infección es antiguo.
Tiene la estructura tipo explicada en forma de Y. (Montasir) Commented [Jvr1]: Añ0

 Inmunoglobulina M: supone un 6% del total. En los linfocitos B aparece unida a su

membrana plasmática. Actúa en la respuesta inmune primaria activando al sistema
del complemento. Está formada por 5 unidades de IgG dispuestas en forma de
pentámero. (Montasir)
 Inmunoglobulina A: representa un 13% del total. Se encuentra en las secreciones
tanto serosas como mucosas, de la saliva, moco, leche o lágrimas. Actúa como barrera
protectora de la superficie corporal y los conductos secretores. Se produce, junto con
la inmunoglobulina G. Genera inmunidad al recién nacido, al encontrarse en la leche.
Está formada por dos IgG unidas mediante la pieza secretora que evita la degradación
en ciertas zonas como el intestino donde hay proteasas. (Montasir)
 Inmunoglobulina D: aparece en muy baja concentración (1%). Su estructura es
semejante a la de la inmunoglobulina G, pero se diferencia en la posición de los restos
glucocídicos de las cadenas proteicas. Son las primeras inmunoglobulinas
sintetizadas por los linfocitos B. Su función puede estar relacionada con la activación
de estas células. (Montasir)
 Inmunoglobulina E: se encuentra en concentraciones mínimas (0.002%) en el suero
y secreciones que se liberan al exterior. Se une a receptores de mastocitos y basófilos
haciendo que estos segreguen histamina. Está íntimamente relacionada con los
procesos alérgicos. Tiene la misma estructura que la IgG. (Montasir) Commented [Jvr2]: Analizar y redactar de manera propia

Figura 2: Clases de Inmunoglobulinas

Las diferencias de estas Inmunoglobulinas se deben a su función y su ubicación, como se
explica en el cuadro 2.

Clase Ubicación Función

IgG En la superficie del LB de Poseen funciones
memoria, y en la circulación neutralizantes opsonizantes
durante respuestas (que activan la fagotosis del
secundarias. complejo antígeno-
anticuerpo por parte
macrófagos y
polimorfonucleares) y
activan el sistema completo.
Atraviesan la placenta y
confieren inmunidad al feto

IgA En la superficie del LB de Impiden la adherencia

memoria en las mucosas y bacteriana a las mucosas y
secreciones (lágrimas, neutralizan el virus
saliva, leche y moco del
revestimiento interior del
tracto digestivo y del
sistema respiratorio).
IgD En la superficie de los LB Se desconoce su
maduros vírgenes, antes de funcionalidad.
la activación antigénica. Actúa como el primer
receptor de antígenos.
IgM En la superficie de los LB de Inmunoglobulinas de
memoria y en la circulación respuesta primaria: presente
durante respuestas en el feto y en neonato.
primarias. Vida media corta.
Neutralizan el antígeno y
pueden activar el sistema
completo.
IgE Unidos a mastocitos y Intervienen en las reacciones
basófilos en la piel y los alérgicas. Importantes en la
tejidos que revisten los defensa contra parásitos.
tractos gastrointestinales y
respiratorio
Cuadro 2: Comparación de las funciones y ubicación de las inmunoglobulinas
 Figura 3: Características estructurales diferenciales de los distintos isotipos de inmunoglobulinas.

Los anticuerpos pueden ser divididos en cinco clases: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, basado en
el número de unidades Y y en el tipo de cadena pesada. Las cadenas pesadas de IgG, IgM,
IgA, IgD e IgE, son conocidas como gamma, mu, alpha, delta y epsilon (γ, µ, α, δy ε),
respectivamente. Las cadenas ligeras de cualquier anticuerpo pueden ser clasificadas como
tipo kappa (κ) o lambda (λ), basadas en pequeñas diferencias estructurales polipeptídicas; sin
embargo, las cadenas pesadas determinan la subclase de cada anticuerpo.

Cuadro 3: Propiedades fisicoquímicas de inmunoglobulinas humanas.

Figura 4: Estructura general de los anticuerpos o inmunoglobulinas, tanto en su forma secretada como en
su forma de receptor de membrana. Obsérvese que cada monómero de inmunoglobulina está formado por
dos cadenas pesadas (color amarillo y naranja) y dos cadenas

Antígenos

El principio básico de cualquier técnica inmunoquímica es el de que un anticuerpo específico

se unirá con un antígeno específico para dar un complejo anticuerpo-antígeno exclusivo. La
definición clásica de antígeno es cualquier sustancia foránea que elicita una respuesta inmune
cuando es introducida dentro de tejidos de animales susceptibles y que son capaces de
combinar con los anticuerpos específicos formados. Los antígenos son generalmente de alto
peso molecular y comúnmente son proteínas o polisacáridos. Polipéptidos, lípidos, ácidos
nucleicos y otras moléculas pueden también funcionar como antígenos. La respuesta inmune
puede también ser generada contra sustancias pequeñas, llamadas haptenos, si estos esta
acoplados a una proteína acarreadora, como la albúmina de suero bovino (BSA) u otras
matrices sintéticas. Una variedad de moléculas como drogas, azucares simples, aminoácidos,
pequeños péptidos, fosfolípidos o triglicéridos pueden funcionar como haptenos. Así,
dándole suficiente tiempo, cualquier sustancia foránea será identificada por el sistema
inmune y evocara la producción de un anticuerpo específico. Sin embargo, esta respuesta
inmune específica es altamente variable y depende mucho en parte del tamaño, estructura y
composición de los antígenos. Los antígenos que elicitan una fuerte respuesta inmune se dice
que son altamente inmunogénicos. Las partes de las regiones hipervariables del anticuerpo
que contactan con el antígeno se denominan parátopos y la región de un antígeno que puede
específicamente unirse a un anticuerpo es llamado epítope. Un epítope no tiene una propiedad
intrínseca de alguna estructura particular. Estos son usualmente uno a seis monosacáridos o
5-8 residuos de aminoácidos sobre la superficie del antígeno. Debido a que la molécula de
antígeno existe en el espacio, el epítope reconocido por un anticuerpo puede depender de la
presencia de una especifica conformación tridimensional del antígeno (por ejemplo, un sitio
único formado por la interacción de dos loops o subunidades de una proteína nativa) o el
epítope puede corresponder a una región de una secuencia primaria simple, así, los epítopes
son descritos como conformacionales y lineares, respectivamente. El rango de posibles sitios
de unión es enorme, ya que cada sitio de unión tiene sus propias propiedades estructurales
derivadas de enlaces covalentes, iónicos e interacciones hidrofílicas e hidrofóbicas. Para que
exista una eficiente interacción entre el antígeno y el anticuerpo, el epítope debe estar
fácilmente disponible para la unión. Si la molécula blanco es desnaturalizada, por ejemplo,
por la fijación, cambios de pH o durante la preparación para el gel de electrofóresis, el epítope
puede ser alterado y esto puede afectar su habilidad para interactuar con un anticuerpo. Por
ejemplo, algunos anticuerpos son inefectivos en un Western blot pero muy bueno en
inmunohistoquímica debido a que en el proceso, un complejo sitio antigénico puede ser
mantenido en el tejido, mientras que en el otro procedimiento la preparación de la muestra
altera la conformación de la proteína lo suficiente para destruir el sitio antigénico y así
elimina el sitio de unión con el anticuerpo. Si el producto de un gene de interés esta presente
en concentraciones extremadamente bajas, una opción puede ser el uso de la información de
la secuencia conocida de nucleótidos para derivar el correspondiente péptido para generar
anticuerpos específicos para esa secuencia. (Calderon, 2007) Commented [Jvr3]: Evitar saturación. Redacte

Características de un buen antígeno incluyen:

 Áreas de estabilidad estructural dentro de la molécula

 Un peso molecular mínimo de 8000 a 10000 Daltons, aunque los haptenos con pesos
moleculares tan bajos como 200 Da han sido usados en presencia de proteínas
acarreadoras.
 La habilidad de ser procesado por el sistema inmune.
 Regiones inmunogénicas accesibles al mecanismo formado por el anticuerpo.
 Elementos estructurales que sean suficientemente diferentes al huésped.
 Para péptidos antígenos, regiones que contengan por lo menos 30% de aminoácidos
inmunogénicos: K, R, E, D, Q, N.
 Para péptidos antígenos, significante hidrofobicidad o residuos cargados

Figura 5: Estructura de los antígenos.

Interacción antígeno-anticuerpo
Los antígenos y anticuerpos interactúan por complementariedad espacial y no por uniones
covalentes. La asociación específica del antígeno y el anticuerpo es dependiente del los
puentes de hidrogeno, las interacciones hidrofóbicas, fuerzas electrostáticas y las fuerzas de
van der Waals; por lo general solo son efectivas en distancias cortas. Todos estos son uniones
débiles no covalentes, aunque algunas de las asociaciones entre antígeno y anticuerpo pueden
ser bastante fuertes. Al igual que los anticuerpos, los antígenos pueden ser multivalentes,
ambos a través de múltiples copias del mismo epítope, o a través de la presencia de múltiples
epítopes que son reconocidos por múltiples anticuerpos. Las interacciones que involucran
multivalencias pueden producir mayor estabilidad a los complejos, sin embargo la
multivalencia puede también resultar en dificultades estéricas, por lo tanto reduciendo la
posibilidad de unión. Los haptenos de tamaño pequeño en sí son monovalentes en lo que
respecta a la reacción con el anticuerpo. En un experimento donde se mezcló el hapteno con
el anticuerpo en una bolsa de diálisis se mostró que la combinación con el anticuerpo era
reversible y que el complejo así formado podría disociarse con facilidad en función de la
fuerza de unión, a la que denominamos afinidad. En la situación simplista de un brazo de
unión Fab aislado a un epítope en el antígeno, la fuerza de unión puede definirse mediante la
constante de equilibrio KA de la reacción de asociación:

Ac + Ag AcAg

Como todas las uniones antígeno-anticuerpo son reversibles y siguen los principios básicos
termodinámicos de cualquier interacción reversible bimolecular, tenemos que:

KA = [Ac-Ag]

[Ac][Ag]

Donde KA es la constante de afinidad, Ac y Ag son las concentraciones molares de los sitios

de unión no ocupados del anticuerpo y del antígeno, respectivamente, y Ac-Ag es la
concentración molar del complejo antígeno-anticuerpo. Si el anticuerpo y el antígeno
encajaran juntos de modo muy íntimo, el equilibrio estaría bien a la derecha de la reacción
de asociación; nos referimos a estos anticuerpos que se unen con fuerza al antígeno como
anticuerpos de alta afinidad. Así mismo la afinidad puede definirse en términos de la
constante de disociación (KD) de la reacción:

AcAg Ac + Ag

Si las concentraciones se expresan en moles por litro:

KD = [moles de Ac/L][moles de Ag/L]

[moles de AcAg/L]
Es claro que KD es la reciproca de KA, es decir, 1/ KA y sus unidades son moles/L o M. Al
contrario, KA se expresa en las unidades L/mol o M-1 y tiene la ventaja de que cuanto mayor
es la fuerza de unión la cifra es mas alta. El tiempo que toma en alcanzar el equilibrio es
dependiente de la velocidad de difusión y de la afinidad del anticuerpo sobre el antígeno y
puede variar ampliamente. Las constantes de afinidad de unión antígeno-anticuerpo pueden
abarcar un amplio rango, extendiéndose por debajo de 105 mol-1 hasta más de 1012 mol-1.
Las constantes de afinidad pueden ser afectadas por la temperatura, el pH y los solventes.
(Calderon, 2007)

La afinidad describe la fuerza de interacción entre anticuerpo y antígeno en un solo sitio

antigénico. Dentro de cada sitio antigénico, la región variable del anticuerpo interactúa a
través de fuerzas débiles no covalentes con el antígeno en numerosos sitios. Mientras que el
término afinidad describe la unión del anticuerpo a un hapteno monovalente o a un solo
determinante antigénico, en la mayoría de las circunstancias practicas nos preocupamos por
la interacción con el antisuero (es decir, el suero proveniente de un individuo inmunizado)
con un antígeno multivalente. El termino empleado para expresar esta unión es la avidez o
afinidad funcional. La avidez es la fuerza con la que el Ac multivalente se une a un Ag
multivalente. Aunque depende de las afinidades individuales de cada uno de los
determinantes individuales de ese antígeno, su valor es mucho mayor que la suma de
afinidades. Pero por otro lado, hay que considerar que los Ag naturales suelen tener más de
un tipo de determinante antigénico. Cuando un antígeno de este tipo entra en un individuo,
éste produce un antisuero, que presenta varios tipos de anticuerpos, cada uno de ellos
dirigidos a un tipo diferente de determinante antigénico del Ag original. En este caso se habla
de avidez del antisuero, que es la fuerza conjunta de los distintos anticuerpos de ese antisuero
que reconocen al antígeno multivalente complejo:

n Ac + mAg {Acn Agm}

Donde n representa la heterogeneidad del anticuerpo, y m los distintos tipos de epitopos del
antígeno. Los factores que contribuyen a la avidez del antisuero son complejos, pero uno
muy interesante es el derivado de la multivalencia del antígeno. La fuerza de unión de un
antígeno complejo multivalente a varios tipos de Ac es mucho mayor que la suma aritmética
de las fuerzas de unión de cada anticuerpo: La avidez refleja mejor la situación fisiológica,
pero la afinidad nos caracteriza lo que ocurre con cada tipo de anticuerpo concreto en su
interacción con el epítope. La avidez es quizá una medida más informativa de toda la
estabilidad o la fuerza del complejo antígeno-anticuerpo. Esto es controlado por tres factores:
la afinidad anticuerpoepítope las valencias de ambos, antígeno y anticuerpo; y el arreglo
estructural de las partes que interactúan. Cuando el anticuerpo y el antígeno pueden formar
complejos multivalentes, la fuerza de interacción es grandemente incrementada. Estos
factores definen la especificidad del anticuerpo, que es, la probabilidad de que un anticuerpo
particular se una a un preciso epítope del antígeno. Dado que la intensidad de la reacción
puede cuantificarse por la afinidad o la avidez, relacionaríamos la especificidad de un
antisuero con su avidez relativa por los antígenos para los que están siendo discriminados.
Al reconocer que un antisuero puede tener una avidez relativamente mayor por un antígeno
que por otro, indicamos que el antisuero despliega una especificidad relativa más que
absoluta; en la práctica se habla de grados de reactividad cruzada. La reactividad cruzada se
refiere a un anticuerpo o población de anticuerpos unidos a epítopes sobre otros antígenos.
Esto puede ser causado por ambos, por la baja avidez o especificidad del anticuerpo o por
múltiples distintos antígenos que tienen idénticos o muy similares epítopes. La reactividad
cruzada es a veces deseable cuando uno quiere una unión general a un grupo relacionado de
antígenos o cuando se intenta clasificar especies cruzadas cuando la secuencia del epítope
del antígeno no esta muy altamente conservada en la evolución. Los aminoácidos que forman
el sitio de unión del antígeno son derivados de ambas cadenas, la pesada y la ligera, y
corresponden a los aminoácidos de las regiones hipervariables determinadas por la secuencia
de la proteína. Las regiones hipervariables son conocidas como las regiones determinantes
de la complementariedad o CDRs (por sus siglas en ingles, complementarity determining
regions). Los CDRs son seis, tres de cada cadena, y estos forman loops discretos anclados y
orientados por las estructuras de los residuos de los dominios variables. (Calderon, 2007) Commented [Jvr4]: Realice análisis esquemático

Figura 6: Reacción Antígeno-Inmunoglobulina.

Inmunoglobulina A
La inmunoglobulina A (IgA) es la primera línea de defensa frente a la infección, mediante la
inhibición de la adhesión bacteriana y viral a las células epiteliales y la neutralización de las
toxinas bacterianas y víricas, tanto intra- como extracelulares. La IgA también elimina
patógenos o antígenos a través de la vía excretora mediada por IgA, donde los complejos
inmunitarios formados con IgA son transportados a través de un proceso mediado por
receptores poli-inmunoglobulina. (Alicante, 2009)

La inmunoglobulina A secretora (SIgA) tiene un importante papel en la respuesta adaptativa

(antígeno-específica) humoral (basada en anticuerpos), en las superficies mucosas del tracto
gastrointestinal, respiratorio y urogenital. Las superficies mucosas son el portal de entrada
de muchos patógenos, por lo que la SIgA es producida en grandes cantidades y es la clase
predominante de inmunoglobulina encontrada en las secreciones externas y lágrimas.
(Alicante, 2009)

Las IgA son glicoproteínas séricas y constituyen una de las cinco clases de anticuerpos. Estas
clases se definen por el número de subunidades (cada una compuesta por cuatro polipéptidos;
2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras idénticas) y el tipo de cadena pesada (en el caso de la
IgA, una cadena α). La IgA puede ser oligomérica, formada de 2 a 4 monómeros de IgA.
(Alicante, 2009)

Figura 7: Diagrama esquemático de la estructura de IgA, mostrando dos moléculas de IgA unidas
covalentemente a través de la cadena J y el componente secretor, que permite al anticuerpo atravesar las
células epiteliales de la mucosa al lumen. (Alicante, 2009)

Producción de inmunoglobulina A
La IgA es la principal clase de inmunoglobulina que puede secretarse de forma activa. El
tamaño de la superficie intestinal es responsable de la gran cantidad de IgA que se produce.
En el sistema gastrointestinal, la producción de IgA se inicia con la entrada de los antígenos
a las placas de Peyer, donde se estimulan a los linfocitos T y B de los folículos. Algunos se
diferencian a células productoras de IgA y migran a la lámina propia. Las dos citoquinas
responsables de este cambio son el TGF-a y la interleuquina-5. Después de ser generadas, las
células plasmáticas productoras de IgA pueden permanecer en la lámina propia o migrar a
otros tejidos mucosos u órganos linfoides. Existen algunas razones por las que las cantidades
de IgA producidas en el sistema inmunitario de las mucosas son mayores a las producidas en
otros tejidos:

 Las células B que expresan IgA tienden de forma selectiva a migrar a las placas de
Peyer y a la lámina propia del intestino.
 Los linfocitos T ayudadores productoras de IL-5 son más numerosas en las placas de
Peyer que en otros tejidos linfoides. (Nogueira, 2016)

Figura 8: Producción de IgA

Localización de IgA

En la sangre se encuentra como monómero, mientras que como dímero se encuentra en las
mucosas como la intestinal, aparato genitourinario, boca, nasofaríngeo, secreciones como
saliva, lágrimas, calostro, secreción nasal, bronquial, y del aparato digestivo.
 Figura 9: Mucosa Gástrica donde se encuentra IgA

DEFICIENCIA SELECTIVA DE INMUNOGLOBULINA A

Antecedentes

La referencia más temprana a los anticuerpos era de Emilio von Behring junto con Kitasato
Shibasaburo en 1890 quién encontró la presencia de una substancia de neutralización en la
sangre que podría contradecir infecciones. Desarrollaron el suero contra difteria. Esto que
hicieron transfiriendo el suero producido de los animales inmunizados contra difteria a los
animales que sufrían de ella. Este suero podía curar los animales infectados. Concedieron
Behring el Premio Nobel Para este trabajo en 1901. (Mandal, 2012)

En 1900 Paul Ehrlich presumió que hay receptores del encadenamiento lateral en las células
que atan a un patógeno dado. Él especuló que esta acción recíproca induce la célula que
exhibe el receptor para multiplicar y para producir más copias del mismo receptor. Esta
teoría, llamada la teoría selectiva no fue probada para las cinco décadas próximas. (Mandal,
2012)

En los años 60 Edelman, el Portero, e Hilschmann aclararon la estructura primaria y

secundaria de anticuerpos. También encontraron que las proteínas de Bence-Jones eran L-
Encadenamientos de la inmunoglobulina. Thomas Tomasi descubrió que el anticuerpo
secretor (IgA) y David Rowe y Juan Fahey determinaron IgD, e IgE fue determinado por
Kikishige Ishizaka y Teruki Ishizaka como clase de los anticuerpos implicados en reacciones
alérgicas. En 1974 el papel de MHC en la presentación de antígeno fue demostrado por Rolf
Zinkernagel y Peter C. Doherty. (Mandal, 2012)

Thomas Tomasi despues de completar su carrera de medicina en la Universidad Rockefeller,

se dedicó a la investigación de fluidos corporales. Trabajo en el hospital de Vermon mientras
elaboraba su tesis para su primer post doctorado, descubrió que la saliva predominaba la
Inmunoglobulina A (recientemente había sido descubierto el serum de IgA por Joy
Heremans), logró determinar en 1961 las características de los fluidos del cuerpo respecto a
las variables concentraciones de inmunoglobulinas. Presentó su descubrimiento con un
artículo publicado el mismo año llamado “Science by Thomas Tomasi” donde demostró las
secreciones y fluidos donde la inmunoglobulina A era predominante. Asistio también a la
Conferencia Nacional del mundo donde probó su teoría con experimentos que incluían
análisis de orine, saliva, lágrimas y leche materna. Sin embargo no termino su tesis hasta
1964 cuando terminó todos los detalles de su descubrimiento. (Tomasi, 1992)

Recuerdo fisiológico

La IgA es la inmunoglobulina producida de forma predominante por las células B en placas

de Peyer, amígdalas y otros tejidos linfoides submucosos. Aunque representa sólo el 15-20%
del total de las inmunoglobulinas séricas (después de la IgG, que representa
aproximadamente el 75-80%), es la inmunoglobulina más abundante en las secreciones
(calostro y leche, saliva, árbol tráqueo-bronquial, tubo digestivo, bilis y flujo vaginal).
(Girbés, 2004)

La IgA en las secreciones está en forma de IgA secretora (IgAs), un polímero que consta de
dos moléculas de IgA monomérica, una molécula de unión denominada cadena J y una
glucoproteína llamada pieza secretora. La cadena J es un polipéptido de 137 aminoácidos
(con 8 cisteínas), sintetizada por las propias células secretoras de anticuerpos, que forma
enlaces disulfuro con la penúltima cisteína del decaoctapéptido carboxiterminal de las
cadenas µ y α. El componente secretor es un polipéptido único con un peso molecular de
aproximadamente 70.000 daltons y un gran contenido en carbohidratos. Se vincula sólo con
la IgA y se encuentra casi de manera exclusiva en las secreciones. Su secuencia de
aminoácidos es invariable y no muestra semejanza apreciable con la cadena J ni con
cualquiera de los polipéptidos de inmunoglobulina. El componente secretor puede existir ya
sea de modo libre o enlazado a moléculas de IgA. Puede observarse, incluso en secreciones
de individuos que carecen de IgA mensurable en suero o secreciones. Existen dos subclases
de IgA: la IgA1 se encuentra básicamente en el suero, mientras que la IgA2 es más abundante
en las secreciones. La IgA aparece en todas las secreciones externas en cantidad variable,
pero es muy abundante en el calostro, con destacada actividad funcional. Los linfocitos B
productores de la IgA de calostro llegan a la glándula mamaria procedentes de la submucosa
digestiva materna, de modo que la especificidad de estos anticuerpos tiene relación con los
antígenos presentes en tracto digestivo materno. (Girbés, 2004)

Funciones de la IgA

 Es sintetizada en grandes cantidades por acúmulos linfoides y placas de Peyer del

intestino. (Pepper, 2009)
  Proporciona inmunidad local en las mucosas y limita la absorción de moléculas
antigénicas.
 Tiene capacidad para actuar como anticuerpo específico frente a diversas bacterias y
virus intestinales y reaccionar contra ellos, como lo hacen otras inmunoglobulinas.
 Recubre las bacterias impidiendo su adhesión a la mucosa intestinal o respiratoria,
paso necesario para que ocurra la invasión o infección.
 Puede activar el complemento por la vía alternativa. (Girbés, 2004)

Epidemiología de la deficiencia de IgA

Es la más frecuente de las inmunodeficiencias primarias y la más prevalente de todas las ID

en Europa y en Estados Unidos. Su frecuencia es de 1/1.000 de la población general. Otros
autores comunican una frecuencia aproximadamente en 1/700 niños y en 1/200 alérgicos. Se
ha descrito una frecuencia de 1/333 en algunos donantes de sangre aparentemente sanos. No
obstante, esta afectación se asocia frecuentemente con una mala salud. Parece ser menos
frecuente en países asiáticos, como lo muestra una incidencia de 1/18 500 en donantes de
sangre japoneses. Hay un ligero predominio masculino en la infancia. (Girbés, 2004)

Figura 10: Estadistica de frecuencia de deficiencia de IgA

Genética

La herencia de la deficiencia de IgA no está bien establecida aunque se ha postulado un tipo

de herencia autosómica recesiva o autosómica dominante(4). La herencia, en algunas
familias, parece ser dominante con expresión variable. Este defecto se observa con frecuencia
en familias con algún miembro afectado de inmunodeficiencia común variable (IDCV). De
hecho, se ha observado la aparición de déficit de IgA en individuos con IDCV y el reciente
descubrimiento de alelos raros y de delecciones en genes del CMH de clase III en ambas
enfermedades sugiere que los genes susceptibles para ambos defectos pueden residir en la
región del CMH de clase III del cromosoma 6(3). Se ha observado déficit de IgA en pacientes
tratados con los mismos fármacos desencadenantes de la IDCV, lo cual sugiere que los
factores ambientales pueden causar el defecto y, como veremos más adelante, el déficit de
IgA puede ser revelador de una enfermedad compleja como la ataxia-telangiectasia(3).
Algunos enfermos presentan anomalías del cromosoma 18, aunque la síntesis de IgA está
codificada por un gen que se encuentra en el cromosoma 14(5). Se ha descrito un aumento
de la prevalencia de HLAA1, HLA-B8, y HLA-DR3 en pacientes con deficiencia de IgA y
enfermedad autoinmune. (Moraes, 2002)

CUADRO DE PUNNETT

CUADRO DE PEDIGGREE

Patogenia

La patogenia es desconocida, aunque se postula que esta deficiencia es debida a una falta de
diferenciación y maduración de los linfocitos B a la fase de células plasmáticas secretoras de
anticuerpos IgA. No se conoce si el bloqueo en esta fase de la diferenciación es debido a un
déficit intrínseco de la célula B o a ciertas anomalías de la célula T-cooperadora, tales como
la producción de citocinas, que estimulan la secreción de IgA (TGF-β e IL-5). Las diversas
enfermedades que se relacionan con la deficiencia selectiva de IgA pueden ser resultado de
la exposición a diversos agentes microbianos y antígenos no replicantes como consecuencia
de deficiencias en la IgA secretora. La agresión continua por parte de dichos
microorganismos a un sistema inmune defectuoso de las mucosas podría aumentar la
incidencia de infección, autoanticuerpos y enfermedad autoinmune. Se desconoce por qué
unos niños son asintomáticos y otros padecen infecciones, pero se cree que la propia
deficiencia selectiva de IgA es asintomática y que las infecciones podrían deberse a las
deficiencias de subclases de IgG. Incluso cabe la posibilidad de que asocien anomalías
todavía no descubiertas que incapacitan a estos pacientes para suplir la ausencia de
anticuerpos de IgA con mecanismos alternativos de defensa. El déficit de IgA puede ser
también resultado de la exposición a numerosos fármacos; así la fenitoína es el más
frecuentemente implicado, aunque la D-penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina y
ácido valproico también han sido relacionados con la adquisición del déficit selectivo de IgA.
En algunos casos se produce la recuperación espontánea de los valores de IgA cuando se
suprime el fármaco. (Moraes, 2002)

Fisiopatología

Se supone que esta enfermedad es el resultado de uno de dos mecanismos, a saber: una
deficiencia en la clasificación de las células B o un defecto de maduración de los linfocitos
productores de IgA. Estos mecanismos también pueden implicar defectos estructurales a
nivel genético o errores tanto en la fase de transcripción como de post-transcripción del
ARNm, así como las células T-Linfocitos defectuosas y la actividad supresora de las células
T excesiva. La posible patogénesis de la Deficiencia Selectiva de IgA vinculada al sistema
HLA puede corresponder a una deficiencia de señales subsiguientes, con un defecto en la
producción de IL-5 como factor, clave en la regulación de la diferenciación de las células B,
aún en el ambiente medular. En los pacientes con Deficiencia Selectiva de IgA ya se ha
documentado un nivel reducido de células Treg, y la activación de estas células es crucial por
su doble efecto: tanto en la inducción, mantenimiento de una señal de supervivencia para la
producción de IgA por las células B.Se observó también que cuanto mayor sea esta
disminución de los niveles de células Treg, mayor será la la severidad de la sintomatología
manifestada. Estudios recientes en portadores de Deficiencia Selectiva de IgA han añadido
datos sobre las cambios en las subpoblaciones mayor de linfocitos: existe una disminución
del porcentaje y el número absoluto de células T CD4 + y, por otro lado, un aumento del
porcentaje de células T CD8 +. También a nivel de los estadios de desarrollo de las células
B es posible detectar cambios, en comparación con una población de control sano. Se observó
una disminución de la frecuencia de las células B de memoria post-cambio de clase (CD27
+ IgD-) es de plasmablastos, mientras que el porcentaje de células CD21- CD38- (asociadas
a la inmunodeficiencia común variable (IDCV) y los fenómenos de auto-inmunidad) se
encontraba aumentado.En pacientes portadores de déficit sólo parcial de IgA se verificó, por
otro lado, un número normal de células B de memoria post-cambio de clase, lo que puede
hacer creer que el Deficit selectiva de IgA y el déficit parcial de esta inmunoglobulina pueden
tener mecanismos causales y vías diferente. También a nivel de las citocinas necesarias para
iniciar el fenómeno de "classwitching" (cambio de calse) de las células IgD + para las células
IgA +, se identificaron cambios que podrían en la base de esta enfermedad. Cuando en el
laboratorio se exponen células B IgD + de un paciente con DSIgA (Deficiencia selectiva de
IgA) a las citocinas que desencadenan el “cambio de clase" (en particular, IL-10, TGF-β o
IFN-γ), no sólo un mayor número de células es capaz de diferenciarse en el plasma, también
la cantidad de IgA producida es mayor (aunque continuando en niveles inferiores a la la
normalidad). Esta observación sugiere dos posibles situaciones que no son mutuamente de
forma exclusiva, pudiendo incluso actuar de una forma sinérgica: puede ocurrir un defecto
en la vía de señalización a través de las citocinas o puede sobrevenir una capacidad
disminuida de respuesta celular a las citocinas para iniciar el fenómeno de "cambio de clase".
Además, los ligandos (La proliferación-inducida y ligada) y BAFF (B-celula activadora) que
muestran afinidad para el TACI (trans-activación y CAML interactor, codificado por el gen
TNFRSF13B), una proteína transmembrana implicada en la regulación de la maduración y
la supervivencia de los linfocitos, pueden estar involucrados en la génesis del DSiga. Aunque
el papel de los polimorfismos en este gen no está todavía confirmado, se sabe que, en modelo
animal, los ligandos de esta proteína constituyen un poderoso estimulante para la producción
de IgA. Siendo así, en presencia de una mutación del gen codificador del TACI o en ausencia
de ligadores, se observa, en laboratorio, una ausencia prácticamente completa del “cambio
de clase" necesaria para la producción de esta inmunoglobulina. Otra hipótesis sugerida es la
de que mecanismos autoinmunes puedan contribuir para la patogénesis del DSIgA.
(Nogueira, 2016) Commented [Jvr5]: Saturación
Problema Genético de la Deficiencia selectiva de IgA

Aisladamente se ha podido relacionar con lo siguiente:

 Deleción de los genes de IgA1 o IgA2 en el cromosoma 14

 Con los genes del MHC en el cromosoma 6.
 Con una deleción en el brazo largo del cromosoma 18.
 Infecciones intrauterinas: rubeola, toxoplasmosis, citomegalovirus.

Figura 11: Cariotipo de Deficiencia selectiva de IgA

Tipos de Deficiencia de IgA

Déficit selectivo de IgA

Los niños con deficiencia selectiva de IgA son capaces de fabricar cantidades normales de
anticuerpos de las clases IgG e IgM.

Muchos son totalmente asintomáticos, aunque el seguimiento a largo plazo de alguno de ellos
indica que pueden desarrollar una enfermedad significativa con el tiempo. Las razones para
esto no están claras, pero algunos niños con deficiencia selectiva de IgA pueden tener
diferentes exposiciones a patógenos y sustancias nocivas del ambiente.

Se pueden distinguir tres subtipos según la fracción que esté afecta:

  Déficit selectivo de IgA sérica (ocasionalmente parcial o transitorio) con IgA
secretora normal.
 Déficit de IgA sérica asociado a déficit de IgA secretora: en la mayoría de los niños
el déficit de IgA concierne a los 2 isotipos de IgA: IgA1 y IgA2, que están
habitualmente disminuidas o ausentes.
 Déficit selectivo de IgA secretora: la ausencia de IgA secretora con IgA sérica normal
se produce por fallo en la síntesis de la pieza secretora.

Déficit parcial de IgA Su diagnóstico se caracteriza por niveles de IgA en suero de menos
de 2 desviaciones estándar de la concentración normal, con valores comprendidos entre 5-30
mg/dl.

Déficit selectivo de IgA como primera manifestación de otras inmunodeficiencias

Inmunodeficiencia común variable En ocasiones, la deficiencia de IgA es la primera

manifestación de una inmunodeficiencia común variable. Es interesante señalar que, en
ocasiones, esta deficiencia y la inmunodeficiencia variable común aparecen en distintos
miembros de una misma familia, lo que puede sugerir una patogenia común.

La aparición de este déficit, tanto en niños como en niñas y en familias, sugiere una herencia
autosómica. Además, algunos elementos están a favor de un origen común entre el déficit de
IgA y la inmunodeficiencia común variable, que viene marcado por la existencia de niveles
plasmáticos bajos de IgA, IgG y, en ocasiones, de IgM y que se asocia con frecuencia a un
déficit parcial de linfocitos T.

Deficiencia de subclases de IgG

En estos casos la cifra de IgG sérica total es normal, pero una o varias de las subclases, sobre
todo IgG2 e IgG4, presentan concentraciones por debajo de los valores normales. El déficit
de IgG2 asociado al déficit de IgA es el más frecuentemente observado en niños.,Suele ser
debido a una diferenciación anómala de la célula B, y más raramente a delecciones
homocigóticas de diversos genes codificantes de la región constante. Clínicamente los niños
pueden presentar infecciones bacterianas recurrentes, preferentemente respiratorias. Puede
haber infecciones de oído y vías altas, pero también son comunes las neumopatías crónicas.
El diagnóstico de la deficiencia de una o más subclases de IgG suele realizarse ante un
paciente con bronquiectasias graves no catalogadas o, más frecuentemente, infecciones
respiratorias recurrentes de predominio bacteriano, por lo general neumonías de repetición y
sin hipogammaglobulinemia.

En algunas personas el déficit de IgA puede coexistir con una falta de respuesta a los
antígenos polisacáridos, a menudo asociada con un déficit cuantitativo de IgG2, y a veces
igualmente en IgG.
Manifestaciones clínicas
La sintomatología es variable, desde ausencia de síntomas, hasta la aparición de
enfermedades diversas, infecciones graves y recidivantes de predominio respiratorio o
gastrointestinal y, más rara vez, enfermedades autoinmunes o Neoplasias. Los pacientes son,
en su mayoría, asintomáticos. Si presentan síntomas, las manifestaciones clínicas más
frecuentes son infecciones respiratorias de repetición de distinta gravedad (otitis, sinusitis,
neumonías recidivantes y, más raramente, bronquiectasias), asociadas en ocasiones a cuadros
de asma. En algunos se asocia con retraso del crecimiento. Las principales bacterias causales
son los gérmenes capsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae).
También son frecuentes infecciones por Moraxella catarrhalis, Staphilocococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, así como Mycoplasma. Los niños que presentan este tipo de
infecciones suelen tener un defecto asociado cualitativo y cuantitativo de respuesta de
anticuerpos contra las estructuras de la pared de ciertas bacterias. Las enfermedades alérgicas
en niños con deficiencia selectiva de IgA a menudo son más difíciles de controlar que las
mismas alergias en otros niños. Los síntomas alérgicos pueden desencadenarse por infección,
así como por otros agentes ambientales.

En los niños con deficiencia selectiva de IgA, se ha encontrado un incremento de los

anticuerpos circulantes contra proteínas bovinas. La afectación digestiva puede ser infecciosa
o, en otras ocasiones, estar relacionada con distintas alergias alimentarias.

Se ha demostrado una mayor frecuencia de manifestaciones atópicas, especialmente las

cutáneas. Se ha observado una mayor asociación con enfermedades autoinmunes,
fundamentalmente con LES, artritis reumatoide juvenil y enfermedad celíaca.

Un 30% de pacientes presentan anticuerpos anti-IgA en el momento del diagnóstico, siendo

el desarrollo de éstos extremadamente frecuente después de una transfusión de productos
sanguíneos. Cuando son del isotipo IgE, estos anticuerpos pueden desencadenar reacciones
anafilácticas graves o incluso mortales tras la administración intravenosa de productos
sanguíneos que contengan IgA. En la tabla 1 se exponen las manifestaciones clínicas más
relevantes del déficit selectivo de IgA.

Diagnóstico
Por lo general es el pediatra quien primero sospecha la existencia de una inmunodeficiencia.
La causa más común de consulta es la presencia de infecciones de repetición, con
características de gravedad y/o frecuencia atípicas. Como siempre, el estudio del niño que
parece presentar demasiadas infecciones se sustenta en unos pilares básicos, sobre los que el
médico debe apoyar sus investigaciones para garantizar un diagnóstico correcto: anamnesis,
exploración clínica y exploraciones complementarias. Commented [Jvr6]: Citas faltantes