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El Tejido Adiposo
como
Órgano Endocrino
Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
El tejido adiposo está formado por células adiposas (adipocitos) y un componente estromático/vascular en
el que residen los preadipocitos. Los adipocitos, con un tamaño de 10 a 200 micras, son células
redondeadas que contienen una vacuola lipídica que representa el 95% del peso celular y que desplaza al
resto de las organelas hacia la periferia. Existen dos tipos de tejido adiposo, y por lo tanto dos tipos de
adipocitos diferentes que los forman:
➢ El tejido adiposo blanco, es el más abundante del organismo humano adulto y por lo tanto el mayor
reservorio energético, el cual, como ya se mencionara éste deposito se hace en forma de TAG,
proveniente estos de los quilomicrones y VLDL circulantes. Es en éste tejido adiposo blanco donde se
pone de manifiesto como órgano productor de sustancias con acción endócrina, parácrina y autócrina.
➢ El tejido adiposo pardo es el encargado de la termogénesis, su color se debe por la gran cantidad de
mitocondrias que posee, las cuales expresan altas cantidades de UCP (uncoupling protein); proteínas
desacoplantes que producen una fosforilación oxidativa desacopladora, lo que produce disipación de
energía en forma de calor.
En condiciones normales el 80% del tejido adiposo está localizado en el tejido celular subcutáneo (TCS o
hipodermis), mientras que el tejido adiposo visceral (TAV) representa menos del 20%. El TAV está
constituido por adipocitos de un tamaño más reducido, con menor capacidad de almacenamiento, más
vascularizado, con una mayor inervación simpática y con gran número de receptores 3-adrenérgicos, lo
que facilita una mayor actividad metabólica.
En el aumento de la cantidad tejido adiposo se hallan implicado dos procesos; por una lado está el
aumento de tamaño de los adipocitos (hipertrofia) y por otro, el incremento en el número de adipocitos
(hiperplasia), este último se realiza a partir de los preadipocitos mesenquimáticos, lo cual supone un
conjunto de pasos de diferenciación en el que participa una cascada de factores de trascripción
específicos, uno de los cuales es el receptor activador de la proliferación de los peroxisomas gamma.
Debido a la importancia de este tipo de receptor para el desarrollo del tejido adiposo se lo describirá en
primer lugar, para luego continuar con las distintas adipocitoquinas producidas por el tejido adiposo.
➢ Inducen las enzimas mitocondriales de la -oxidación, lo que determina una disminución de los ácidos
grasos disponibles para la formación de las lipoproteínas ricas en TAG (PRTG).
➢ Inducen la transcripción de las Apo-AI y Apo-AII, incrementándose así la formación de HDL.
➢ Inhibición de la trascripción de la Apo-CIII, lo cual favorece la reducción en la formación de VLDL.
➢ Induce la trascripción del gen que regula a la lipoprotein-lipasa 1(LPL-1), produciéndose el
catabolismo de las PRTG.
➢ Inhibe a la ciclooxigenasa-2 (COX2), disminuyendo la formación de los derivados del ácido
araquidónico, lo que trae como consecuencia una disminución de la inflamación endotelial. No ejerce
regulación sobre la COX-1.
➢ Inhibe la expresión de las moléculas de adhesión a células vasculares-1 (VCAM-1).
2) PPAR también llamado PPAR , este es ubicuo en cuanto a su localización, su ligando natural (ácido
graso) aún no ha sido determinado. De los 3 receptores de esta subfamilia este es el menos conocido, solo
puede hacerse algunas conclusiones del todo parciales de las acciones de éste tras su activación:
➢ Inhibiría la proliferación de los queratinocitos. Se ha observado que la carencia del PPAR se asocia
con una proliferación aumentada de las células epiteliales, relacionándose con una mayor sensibilidad al
cáncer de piel.
Esto, si es así, tendría importancia terapéutica, en desórdenes como la psoriasis y el cáncer, ya que podría
utilizarse para provocar una diferenciación selectiva e inhibir la proliferación celular. PPAR: este se
expresa primariamente en adipocitos, colonocitos (células del colon), macrófagos y células del endotelio
vascular. El ligando fisiológico de este receptor se desconoce, a pesar de que la prostaglandina J tiene una
alta afinidad. Las tiazolidinedionas son los fármacos que se unen con mayor afinidad al PPAR . Los
efectos promovidos por este receptor pueden resumirse de la siguiente manera: (ver Fig. 2)
➢ Promueve la diferenciación celular, en especial de adipocitos.
➢ Codifica proteínas para la captación de ácidos grasos y lipogénesis
➢ Induce la síntesis de GLUT-4.
➢ Induce la expresión de proteínas que intervienen en la termogénesis.
➢ Inhibe la secreción de óxido nítrico sintetasa.
➢ Reduce la secreción de la gelatinasa B (conocida también como metaloproteinasa-9 de matriz), lo que
disminuye el daño tisular.
➢ Reduce la expresión de moléculas de adhesión celular, sobre todo VCAM-1.
➢ Regula la captación de LDL oxidadas.
➢ Reduce la secreción de citoquinas del monocito.
Fig. 1
Fig. 2
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ADIPONECTTINA
Disminuye flujo AGL
Disminuye producción glucosa
Disminuye TAG
Aumenta Insulinosensibilidad
Disminuye Inflamación vascular
Aumenta Insulinosensibilidad
Aumenta oxidación AGL
Secreción:
Estimuladores: insulina, IGF-1 (insulin growth factor 1),PPAR (peroxisome proliferator activated
nuclear receptor y el LRH-1 (liver receptor homolog-1). Los dos últimos por activación de la trascripción
del gen de adiponectina.
Inhibidores: TNF- , resistina, leptina, glucocorticoides y ghrelina. Los dos últimos por inhibición de la
expresión genética.
Receptor y mecanismo de acción: Adiponectina actúa a través de 2 tipos de receptores denominados
adipo R, los que se hallan ampliamente distribuidos, incluso en cerebro. Adipo R1 muy abundante en
músculo esquelético y adipo R2 expresado mayormente en hígado. Ambos incrementan la fosforilación
de la AMP-quinasa (AMPK), una enzima que tiene un rol en las acciones que aumentan la sensibilidad a
la insulina y es la responsable directa o indirecta de las acciones de la adiponectina. La AMPK es un
sensor de la energía intracelular, que es activada en forma fisiológica por la adiponectina y el ejercicio.
Síntesis: producida en el estroma vascular del tejido adiposo y monocitos principalmente, se la encuentra
además en medula ósea, células mononucleares periféricas, pulmón, placenta, células pancreáticas,
hipotálamo, hipófisis, glándulas adrenales, miocitos y bazo.
Secreción: está fuertemente controlada por condiciones nutricionales y hormonales. Se encuentran bajas
concentraciones en el ayuno y su nivel aumenta con la ingesta. La insulina suprimiría el gen de expresión
en adipocitos y la hiperglucemia promovería la expresión del gen de la resistina.
El IGF (insulin-like growth factor) por ser estimulante del proceso de adipogénesis disminuye la
expresión del gen de resistina.
Acción: se sugiere un rol de la resistina en los estados inflamatorios. Se ha reportado una correlación
positiva entre resistina sérica y proteína C reactiva (PCR).
Tiene efectos antagónicos a la insulina. Reduce el transporte de glucosa dependiente de insulina al
músculo esquelético yal tejido adiposo, aumenta la producción hepática de glucosa y la glucemia en
ayunas e inhibe la adipogénesis (mediadorade la resistencia insulina).
Produce descenso de los niveles séricos de HDL.
A nivel vascular, reduce la vasorrelajación, disminuye la expresión de óxido nítrico. Promueve la
proliferación yactivación de células musculares lisas y células endoteliales y estimula la expresión de
moléculas de adhesión.
LEPTINA
Estructura: hormona de 146 aa, se produce a partir de un precursor de 167 aa, con una secuencia señal
de 21 aminoácidos que se separan antes de que la leptina pase a la sangre; es estructuralmente similar a la
interleucina-1.
Síntesis y Secreción: es producida principalmente, pero no exclusivamente por el tejido adiposo (en
proporción a la grasa corporal). Nuevas evidencias demuestran que la placenta, el músculo esquelético y
posiblemente el fundus gástrico son sitios adicionales de síntesis. También puede ser secretada por
células inmunocompetentes y endoteliales.
La secreción es pulsátil y esta modulada por diversas hormonas; entre quienes aumentan su producción se
encuentran los glucocorticoides, la insulina, interleucina-1 y factor de necrosis tumoral- ; en tanto las que
atenúan su expresión son la testosterona y las hormonas tiroides.
➢ Los receptores más largos (OB-Rb) predominan en hipotálamo y sus funciones consisten en mediar las
acciones de la leptina a nivel del SNC. Presentan dominios extracelular, transmembranal e intracelular, lo
que indica una posible función de transducción de la señal al interior de la célula.
➢ Las formas cortas (OB-Ra, OBRc, OB-Rd y OB-Rf) se localizan además del hipotálamo en tejidos
como el cerebro, riñones, pulmones, tejido adiposo, hígado, páncreas, endotelio y corazón. Carecen de
dominio intracelular y sus funciones se han relacionado con el transporte, depuración de la leptina y con
la regulación del sistema inmune, entre otras.
➢ El receptor más pequeño, la isoforma OB-Re, carece de dominio intracelular. Parece probable que este
receptor, al ser una forma soluble, esté relacionado con el transporte de leptina en plasma y a través de la
barrera hematoencefálica.
Mecanismo de Acción: La activación del receptor produce la transducción de señal a través de la vía
Janus kinasa (JAK) /y el activador del camino de la trascripción (STAT), con activación del factor de
transcripción nuclear c-fos. La leptina también aumenta la actividad del fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-
3K) desencadenando señales que parecen ser importantes en la modulación de los efectos de las leptina
sobre la insulina. Se ha propuesto que también activa la vía de la Proteín-Kinasa A de forma directa.
Regulación de la Resistina
Factores estimuladores
Factores inhibidores
Catecolaminas
Hormona de crecimiento
Endotelina-1
Hormonas gonadales
Hiperglucemia
Dehidroepiandrosterona
Sexo masculino
Citoquinas (IL-6)
Insulina
TNF-
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Acción
Interviene en la homeostasis energética, evitando un incremento excesivo del porcentaje graso.
En el estado de leptinodeficiencia, la activación disminuida del receptor en el hipotálamo, causa una
creciente produccióndel neuropéptido Y (NPY), el cual es probablemente responsable de la hiperfagia, la
obesidad y los cambios neuroendócrinosvistos en dicho estado.
A nivel hepático activa la enzima Acetil-CoA oxidasa y citrato sintetasa e inhibe a la Acetil-CoA
carboxilasa (disminuye lalipogénesis en hígado y tejido graso, aumenta la -oxidación, con lo que dirigen
los ácidos grasos libres a su catabolismo por elciclo de Krebs y disminuye su concentración intracelular. .
A nivel del metabolismo hidrocarbonado estimula la utilización de glucosa por el músculo y promueve
su transporte através del intestino delgado.
Sobre el metabolismo de los lípidos, estimula la lipólisis en el adipocito.
Inhibe la secreción pancreática de insulina.
Aumenta la actividad fagocítica de los macrófagos y también la producción de citoquinas
proinflamatorias.
Proliferación de células hematopoyéticas.
Activación de células T.
Promueve la angiogénesis, al estimular la proliferación de células endoteliales.
Puede mejorar el flujo sanguíneo y facilitar la disipación de calor y la oxidación lipídica.
ADIPSINA
Proteasa sérica que no es más que el complemento D, enzima iniciadora y velocidad limitadora de la vía
alternativa del complemento, la cual es producida por el tejido adiposo. Se encuentra elevada en la
obesidad con un sistema regulatorio dependiente del incremento de la insulina y los glucocorticoides.
Los TAG y los AGL son inductores de la expresión de su TNF. De manera local aumenta la expresión de
los genes del PAI 1 y C3, además disminuye la expresión de adiponectina.
Insulinorresistencia (IR) se define como la incapacidad genética o adquirida de los tejidos blanco
(especialmente hígado, tejido adiposo y músculo) de responder normalmente a la acción de la
hormona circulante.
La alteración de la función de la insulina parece ser consecuencia de un estado de inflamación sistémica
de bajo grado, la clave de la IR se encuentra en la función del tejido adiposo, “agrandado e inflamado”
como órgano secretor. Cuando el adipocito normal se hipertrofia, aumenta la secreción de hormonas
insulinoresistentes y reduce las insulinosensibles. Esta IR se expresa por una disminución del transporte
de glucosa y de su metabolismo en el músculo, tejido adiposo e hígado como órganos principales. Estos
defectos son el resultado de alteraciones en el sistema de señales de la insulina. El origen del problema es
múltiple: por una parte esta el incremento en la obesidad del TNFα, que distorsiona por sí mismo este
sistema de señales y que puede alterar la expresión genética del GLUT-4. El aumento de los AGL
trastorna el sistema de señales de la insulina y su transporte, al mismo tiempo, los AGL potencia la
secreción de insulina estimulada por la glucosa a corto y largo plazo, lo que contribuye a la
hiperinsulinemia característica de los estados de resistencia (de los primeros estadios). Por otra parte los
AGL compiten con la glucosa como fuente de energía, por lo cual su aumento lleva a la hiperglucemia y
esto a su vez disminuye la captación de glucosa dependiente de la insulina, y es aquí donde interviene el
mecanismo de toxicidad de la glucosa estimulado por la elevación de los AGL. A partir de esto surgen 2
conceptos que son la glucotoxicidad y la lipotoxicidad (ver Fig 4).
Se denomina glucotoxicidad a los efectos adversos producidos por la hiperglucemia crónica sobre las
estructuras celulares y sus funciones. Los niveles moderados y altos de glucosa mantenidos en el tiempo
inducen IR y disminución progresiva de la secreción de la hormona. Se han postulado tres mecanismos
para explicar cómo la hiperglucemia produciría resistencia a la insulina:
La hipótesis es la siguiente: el aumento de los AGL debido a una lipólisis exacerbada y la inhibición de la
Acetil-CoA Carboxilasa (por los AGL) tiene como consecuencia una disminución del Malonil-CoA, lo
cual lleva a la desinhibición de la Acilcarnitina-Aciltransferasa 1(ACAT-I) por lo que se intensifica la
oxidación de ácidos grasos con disminución de los derivados Acil-CoA (metabolitos que estimulan la
secreción de insulina), lo que se traduce en una menor liberación de insulina.
Pero ya en 1963, Randle planteó la hipótesis de que el aumento de los AGL, productos de la degradación
de TAG del tejido adiposo producían IR y fue él quien dio a conocer el ciclo Glucosa-AGL, conocido
como Ciclo de Randle. Por lo que el aumento de AGL, eleva su captación y oxidación, usándose éstos
como fuente de energía en los distintos tejidos en competencia con la glucosa. Además, los AGL reducen
la afinidad insulina-receptor, disminuyendo la acción de la insulina en los tejidos insulinosensibles;
favoreciendo así la IR. Se ha encontrado que a nivel de músculo se inhibe la captación y oxidación de
glucosa con la consiguiente disminución de la síntesis de glucógeno. En el hígado se produce
gluconeogénesis con mayor producción de glucosa. Como consecuencia de todo esto, habría elevación de
los niveles de glucemia.
El tejido adiposo es imprescindible; el adipocito es la única célula capaz de tolerar los ácidos grasos
tóxicos en su seno, y eso siempre que los tenga aislados en la organela especifica la vacuola adiposa, pues
de lo contrario sufre también lipotoxicidad.
El tejido adiposo sano no muestra signos inflamatorios en su seno. Se compone de adipocitos pequeños
que son insulino sensibles, producen sustancias benéficas y conservan suficiente capacidad de seguir
captando ácidos grasos. Cuando la vacuola adiposa es de tal tamaño que la célula no puede seguir
captando lípidos ni logra reclutar preadipocitos que la auxilien va dejando de emitir adiponectina, y libera
la proteína quimioatractiva de monocitos (MCP) que convertidos en macrófagos tratan de continuar
limpiando de grasas a la circulación y el tejido adiposo comienza a producir en forma predominante
adipocitoquinas deletéreas, entre ellas el TNF- y la interleuquina 6. Esos adipocitos ya no responden a la
insulina. Los lípidos que no pueden ser tomados por el tejido adiposo se depositan fuera de él (esteatosis)
lo que agrava la insulinoresistencia (teoría de la inundación).
TNF-
IL-6
Leptina
Resistina
Adiponectina
Disfunción Célula
Transporte de Glucosa
Menor Actividad de GLUT-4
AGL ELEVADOS
Aumenta Gluconeogénesis
Depósitos grasos
Lipólisis Elevada
Transporte de Glucosa
Menor Actividad de GLUT-4
Fig. 4
Hiperinsulinemia
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Funciones del Endotelio
Modula el tono de la inflamación
Origen y blanco de hormonas, factores de crecimiento, sustancias vasoconstrictoras y dilatadoras, factores
hemostáticos
Liga componentes del complemento
Expresa receptores de respuesta inmune
Fagocita y destruye.
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