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INDICE
1. Introducción……………………………………………………………………………………………2
2. Epidemiologia…………………………………………………………………………………………2
3. Etiología………………………………………………………………………………………………….3
4. Cuadro clínico…………………………………………………………………………………………5
5. Diagnostico…………………………………………………………………………………………….6
a. determinacion de cortisol…………………………………………………………………6
b. determinaciones hormonales……………………………………………………………7
c. tecnicas de imagen……………………………………………………………………………8
6. Tratamiento…………………………………………………………………………………………...9
d. tratamiento quirurgico………………………………………………………………………9
e. tratamiento farmacológico……………………………………………...................10
f. radioterapia…………………………………………………………………………………..…12
7. Conclusiones………………………………………………………………………………………….12
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ENDOCRINOLOGIA SINDROME DE CUSHING ECTOPICO
1. INTRODUCCION:
El síndrome de Cushing (SC) es una entidad muy rara, pero asociada a una morbimortalidad
significativa. Previamente se reportó una incidencia de 1 caso por cada 13 millones de
habitantes. Sin embargo, recientemente se ha reportado una incidencia de 2-3 casos por
millón de habitantes por año, que probablemente sea mucho mayor, alrededor de 5-25 casos
por millón de habitantes por año, ya que hasta el 10% de los incidentalomas adrenales
pueden sintetizar cortisol en exceso. El SC se clasifica como dependiente de la hormona
adrenocorticotropa (ACTH), de origen hipofisiario (80-85%) o ectópico (15-20%), e
independiente de la ACTH, de origen adrenal. En el 5 al 15% de todos los casos el SC se debe a
un tumor ectópico (tumores neuroendocrinos (TNE) y algunos tumores de órganos sólidos).
En esta revisión se tratara lo más relevante del síndrome de Cushing ectópico (SCE).
2. EPIDEMIOLOGIA
La edad de presentación es más tardía en comparación con otros casos de SC (hasta 10 años),
y en general no hay un predominio tan marcado en las mujeres como sí ocurre en el SC de
otras etiologías. Se han descrito relaciones mujer:hombre de 1:1 o 1:2 en las diferentes
publicaciones. El 40 al 60% de los tumores responsables del SCE se encuentran en el tórax. Las
neoplasias más relacionadas son los carcinoides bronquiales (25-32%), carcinomas de células
pequeñas del pulmón (20%), TNE del timo (7-11%) y de las células de los islotes pancreáticos
(8%), feocromocitomas (3,4-5%) y carcinoma medular de tiroides (0,6-7,5%). También se han
descrito casos de SCE en tumores sin diferenciación neuroendocrina (6-8% de los casos)
adenocarcinoma de ovario, cérvix, anorectal, pulmón, próstata y neuroblastoma. Los TNE se
caracterizan por la producción de una o varias hormonas (gastrina, catecolaminas, serotonina,
calcitonina, péptido intestinal vasoactivo, bombesina, entre otras) que causan diferentes
síndromes clínicos. Además pueden producir varios marcadores neuroendocrinos
(cromogranina A, sinaptofisina, ácido 5 hidroxi indol acético) que pueden orientar al
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diagnóstico de TNE como ocurre por ejemplo con la cromogranina A. La hormona que se
produce con más frecuencia en el SCE es la ACTH, y en una proporción mucho menor la
hormona estimulante de corticotrópos (CRH). Se ha descrito la secreción concomitante de
ambas hormonas, y en un caso se encontró un TNE del timo con expresión de ACTH al que se
le hizo manejo quirúrgico del tumor primario con resolución del hipercortisolismo, pero en
una recaída posterior del SCE a los 6 años la hormona que se identificó fue la CRH. En un
estudio retrospectivo realizado entre 1986 y 2010 en el Hospital San Vicente Fundación
(HSVF) de Medellín (Colombia) se encontraron 30 casos de SC, de los cuales 4 eran de origen
ectópico (dos tumores neuroendocrinos: bronquial y pancreático, un carcinoma medular de
tiroides con expresión de ACTH y un tumor no identificado - oculto), correspondientes al 13%
del total de la muestra. Los pacientes tenían una edad promedio de 33,5 años (25-46 años);
tres fueron mujeres y uno hombre. Como en esta serie, en algunos casos no se logra
identificar la neoplasia responsable del hipercortisolismo, con frecuencias variables en las
diferentes publicaciones que oscilan entre el 12,5% al 38%. Sin embargo, es muy probable que
en la actualidad esta cifra sea mucho menor debido a la mejoría significativa en los estudios
de localización
3. ETIOLOGIA
Síndrome de secreción ectópica de ACTH y/o CRH representa el 10-15% restante de las causas
endógenas dependientes de ACTH. Es una afección en la cual un tumor no hipofisario, es
decir, situado fuera de la hipófisis o de las glándulas suprarrenales, produce cantidades
elevadas de la hormona ACTH (unos 1000-1500 picogramos), que a su vez, provoca una
hiperplasia suprarrenal bilateral difusa (discreta elevación del cortisol y crecimiento bilateral).
Está causado por diferentes tumores, normalmente malignos (carcinomas), en otra parte del
cuerpo que produce ACTH:
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0% 9% 5% 2%
14%
70%
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5. DIAGNOSTICO
Crotisol plasmatico´
Los valores del cortisol plasmatico normales por la mañana varian entre 5 a 25 ug/dl y
descienden a menos de 50% por la noche (23-24 horas). La perdida de la variacion diurna es
util para el diagnostico de Sd. Cushing aunque de baja especificidad. No es valido en niños
menores de 3 años.
Cortisol en saliva
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acostarse es de facil aplicación en niños con una especificidad de 100% y sensibilidad del 83%
para un punto de cohorte de 1 mg/dl.
horas y se determina el cortisol plasmatico a las 8 horas del dia siguiente. Se considera
patologico un cortisol >5 ug/dl. Tiene una especificidad de (70%). Son causa de falsos positivos
el estrés, la obesidad, ciertas drogas (fenitoina, carbazepina, fenobarbital, rifampicina,
tamoxifeno)y la depresion endogena.
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Los criterios diagnosticos son un aumento sobre los valores basales de cortisol >20% y de
ACTH >50% con una especificidad entre 88 y 93% y una sensibilidad de 91 al 100%.
Se toma una muestra de orina durante 4 dias y administra dexametasona durante 48 horas a
80 mg/kg o 2 mg cada 6 horas no aumenta la probabilidad de un correcto diagnostico (90%)
basandose en datos clinicos, elevacion del CLU y valores bajos de ACTH. Se substituye por una
dosis unica nocturna (23 horas) de 8 mg de dexametasona con determinacion de ACTH y
cortisol basales y la mañana siguiente y, aunque no mejora la exactitud diagnostica, es de mas
sencilla realizacion. Se considera adecuado un descenso de 50 % de los valores basales.
Es el metodo mas exacto para difenciar con una especificidad, sensibilidad y exactitud
diagnostica cercanas al 100%. Se cateterizan ambos senos petrosos inferiores y se obtienen
muestaras de sangre de cada seno y vena periferica. La relacion de ACTH basal entre la
muestra del seno petroso inferioir (SPI)y la vena periferica (P) >2 es diagnosticada de
enfermedad de Cushing. Puede estimulars con CRH con relacion SPI/P >3. Un gradiante >1,4
entre los senos se utiliza para la localizacion preoperatoria del tumor con un 70 a 90% de
identificaion correcta. Es una tecnica invasiva con posibilidad de complicaciones graves
(trombosis venosa, embolia pulmonar, daño vascular cerebral) que requiere de experiencia.en
niños, a partir de 5 años, se utilizado sin incidentes sobre todo para la localizacion
preoperatoria.
TC adrenal
Es el primer estudio en realizar una vez establecido el diagnostico de Sd. Cushing. Una masa
unilateral sugiere tumor adrenal. El resto de la glandula ipsilateral y la contralateal son
normales o atroficas. Si son hiperplasicas hay que pensar en un nodulo predominante de una
hiperplasia macronudular. En el Sindrome de Cuching dependiente de ACTH se ven las
suprarrenales normales o hiperplasicas.
RMN hipofisiria
Es la tecnica de eleccion cuando los estudios bioquimicos sugieren enfermedad de
Cushing. Detecta adenoma en un 60 % de casos. Ante una posible secrecion ectopica
de ACTH e necesario valoras TC y/o RNM toracica y abdominal.
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ALOGORITMO DIAGNOSTICO
6. TRATAMIENTO
6.1 TRATAMIENTO QUIRURGICO
El manejo de los pacientes con SCE requiere el control del hipercortisolismo tan pronto como
el diagnóstico sea establecido; cuando es posible, la cirugía es lo ideal, pero cuando no es el
tratamiento de elección, es necesario considerar la terapia médica, ya sea por las
complicaciones agudas de la SC, como la psicosis aguda y la hipertensión severa, ya sea por las
infecciones oportunistas. Estas condiciones potencialmente peligrosas para la vida se asocian
principalmente al SCE y se requiere la rápida reducción del exceso de cortisol.En ocasiones se
ofrece la terapia médica precirugía con el objetivo de mejorar el estado del paciente, es decir:
disminuir el catabolismo, mejorar la regulación de la presión sanguínea, la homeostasis de la
glucosa, la morbilidad perioperatoria y el riesgo de hemorragia en el área quirúrgica.
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del 32,2%a 35%. La mortalidad también es muy variable en las distintas series debido a los
diferentes tipos de tumores identificados en las mismas: 21% a 63%. En estos pacientes el
pronóstico depende del tipo de tumor (por ejemplo, en el carcinoma de células pequeñas de
pulmón la sobrevida promedio es de 6-8 meses mientras que en los carcinoides y tumores
ocultos es mucho mayor) y de la presencia de metástasis al momento del diagnóstico del SC
(como ocurre en el carcinoma medular de tiroides y los TNE de las células de los islotes
pancreáticos) La supervivencia de los pacientes operados es mejor al compararlos con
pacientes no intervenidos (sobrevida a un año de 67% vs. 0%), en especial con tumores no
identifica-dos en el estudio diagnóstico47, y puede llegar a ser hasta 2,5 años mayor en
pacientes con TNE del páncreas. Las tasas de mortalidad tras la adrenalectomía bilateral a 30
días son mayores en los casos de SCE en comparación con la enfermedad de Cushing (4% vs.
1%), siendo las infecciones y sepsis las causas principales. Es probable que esto se deba a una
mayor gravedad del hipercortisolismo y de la inmunosupresión y una enfermedad tumoral
más avanzada en los primeros.
El tratamiento médico adicional puede ser considerado en pacientes con EC con poca
probabilidad de cura (adenoma paraselar), después de cirugía no curativa, enfermedad
metastásica (tumores neuroendocrinos productores de ACTH) y carcinomas adrenales
productores de cortisol, o en pacientes con cualquier causa de SC con alto riesgo quirúrgico.
Cuantitativamente, los pacientes con SC persistente o recurrente dependiente de hipófisis
representan el grupo más grande que necesita tratamiento médico para controlar el
hipercortisolismo.
Existen dos tipos de fármacos: aquellos que actúan suprimiendo la secreción de ACTH y los
que inhiben la secrecion de cortisol. Los primeros son poco eficaces a pesar de tener una
acción selectiva bien sobre la secreción o sobre la acción periférica de ACTH (Ciproheptadina,
Bromocriptina, Reserpina, Somatostatina y Valproato Sódico). Sin embargo, los fármacos que
suprimen la secreción de cortisol son de gran utilidad y representan una buena alternativa
cuando el tatamiento médico es el único posible. De todos ellos el más utilizado, por ser el
menos tóxico, es el Ketoconazol, que reduce la esteroidogénesis adrenal inhibiendo la 3-beta-
hidroxiesteroide deshidrogenasa, normalizando los niveles de cortisol de forma rápida y
mantenida. Los cambios hormonales inducidos por este fármaco son dosis dependiente y
reversibles, recuperándose el bloqueo a las 8-16 horas de la últimadosis oral.
Los efectos secundarios más importantes del Ketoconazol son la hepatotoxicidad, el prurito y
las molestias gastrointestinales. Dado que ocasionalmente puede producir insuficiencia
suprarrenal, es obligado al iniciar el tratamiento monitorizar semanalmente durante el primer
mes y después mensualmente el cortisol plasmático, el cortisol libre urinario y las
transaminasas. Otros efectos secundarios como ginecomastia, hipogonadismo, hipertensión
arterial o hipotiroidismo que son más raros, pero en los tratamientos a largo plazo exige el
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Aminoglutetimida
Reduce la secreción de cortisol inhibiendo la conversión de colesterol a pregnenolona. La
dosis es de 0,5-1 gr/día. A pesar de su eficacia, su uso está muy limitado por la gran
frecuencia de efectos secundarios indeseables (letargia, sedación, vértigos,visión borrosa, etc)
así como hipotiroidismo e hipoaldosteronismo, entre otros.
Metirapona
Es poco eficaz en el control de la enfermedad de Cushing a largo plazo (18%) y además
presenta como efecto secundario indeseable más destacado la elevación de los androgenos
suprarrenales con el consiguiente hirsutismo, acné, etc. Por todo ello su uso no está indicado.
Mitotane
Tiene como los fármacos anteriores acción inhibitoria sobre la síntesis de cortisol pero
desencadena con mayor facilidad insuficiencia suprarrenal. Inicialmente su indicación se
restringió al tratamiento médico del carcinoma suprarrenal pero dado que tiene muchos
efectos secundarios indeseables su uso está muy restringido, por tanto el Ketoconazol es el
fármaco de elección.
Se utilizara OCT LAR en caso no contemos con pasireotida, que se considera de elección en los
análogos de somatostatina, ya que expresa los subtipos del receptor de somatostatina 1, 2, 3
y 5. También pueden ser utilizados OCT y lanreotida, aunque se menciona que generalmente
son ineficaces por dirigirse a los subtipos del receptor de somatostatina 2 y 5. Y los pacientes
normalizaran el cortisol a la cuarta dosis, pero puede no tener efecto con la sexta aplicación,
por lo que sería necesario utilizar inhibidores de la esteroidogénesis adrenal; como el
ketonazol, con el que habria mejoría, pero, dado que la fuente de estimulación no fuera
irresecable por alto riesgo quirúrgico, es necesario realizar una adrenalectomía bilateral, que
brindaria al paciente buena calidad de vida y una sobrevida de hasta 36 meses.
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6.3 RADIOTERAPIA
7. CONCLUSION
En conclusión, aunque han pasado 100 años desde la primera descripción del SCE, aún sigue
siendo un desafío para el clínico; hay que insistir en la importancia de sospechar
hipercortisolismo en casos no característicos, el SCE es una entidad poco frecuente que puede
tener manifestaciones clínicas, tasas de supervivencia y pronóstico muy variables
dependiendo del tipo de tumor que la cause. Esta entidad representa un gran reto diagnóstico
para el clínico y su tratamiento está encaminado a la resección del tumor primario o a su
control con terapia sistémica, y en muchas ocasiones se requiere de forma concomitante el
manejo del hipercortisolismo con medicamentos que inhiben la síntesis adrenal de
glucocorticoides o mediante la realización de adrenalectomía bilateral, por tanto la conclusión
en cuanto al tratamiento farmacológico del Sindrome de Cushing ectopico es que el
Ketoconazol es el fármaco de elección.
BIBLIOGRAFÍA
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