UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA)

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIENCIA DINAMICAS

MODULO:06

“USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS Y

RESISTENCIA BACTERIANA”

SEMESTRE ACADEMICO: 2016 – I

PROMOCION INGRESANTE: 2014

2016

Editado por: Cátedra Farmacología. Facultad Medicina UNMSM

Autor: Dr. Vides Ricra Hinostroza
Docente Responsable de Módulos Curso de Farmacología – 2016
 A mis queridos hijos Johanny, Annett Nicole e Ivan
A quienes he privado muchas horas de mi
presencia, pero siempre estimularon mi trabajo.

“Cualquiera que le declare la guerra a los microbios va a perder;

Lo que tenemos que hacer es aprender a llevarnos bien con los
microorganismos y entender su biología, ecologíay evolución”
Michael Gillings
PREAMBULO

En la actualidad el uso de antibióticos se ha masificado llegando al exceso, esto trae

consecuencias catastróficas en los individuos y en las sociedades, dificulta el manejo de
procesos infecciosos que hasta hace pocos años respondían a antibióticos de primera línea,
incrementando la mortalidad y los costos sanitarios de un país.

Por estos motivos es indispensable mejorar la utilización de estos fármacos, para lo cual las
habilidades clínicas deben llevarnos a un diagnóstico temprano, y el tratamiento debe
sustentarse en el conocimiento óptimo de las bases farmacológicas, además es indispensable
familiarizarnos con los estudios de utilización de los antibióticos, conocimientos que sustenten
la decisión de prescribir o no una determinada sustancia.

En todo el mundo diversas instituciones se han encargado de desarrollar guías y protocolos

para el manejo de las enfermedades infecciosas prevalentes; por lo general son elaboradas por
consenso de expertos basándose en la información científica más relevante.

Tienen como objetivo unificar los procesos de prescripción farmacológica, y desde el punto de
vista institucional facilita el manejo de recursos evitando pérdidas, permitiendo el suministro
apropiado de insumos.

Son instrumentos que incrementan la calidad de los servicios de salud, pero no deberían
convertirse en una “camisa de fuerza en la prescripción” ya que en ningún caso una guía puede
aplicarse a todos los pacientes, habrá que tomar en cuenta las variaciones individuales y las
necesidades especiales de cada población.

La resistencia bacteriana es la responsable del fracaso terapéutico en un paciente. Las tasas

de resistencia están aumentando no solo en los patógenos aislados de los hospitales, sino en
aquellas que vienen de la comunidad.

El peligro de que esto siga in crescendo es que disminuye las opciones terapéuticas para tratar
infecciones por bacterias multirresistentes por más que existan muchas moléculas comerciales
originales o genéricas.

La resistencia bacteriana es un fenómeno complejo producto de varios factores entre los cuales
destacan el abuso de los antibióticos, la mala dosificación, el desconocimiento de la
farmacocinética y farmacodinamia, la prescripción empírica, los tratamientos muy largos, por
solo citar algunos.

La Revisión de las guías y protocolos sobre la administración de antibióticos ha permitido

elaborar esta “GUÍA DE USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS Y RESISTENCIA
BACTERIANA” que tiene como objetivos: fortalecer la capacitación de los profesionales de la
salud, proporcionar herramientas para analizar la información sobre eficacia, seguridad y costo
de los antibióticos.

La presente “Guía de uso racional de antibióticos y resistencia bacteriana” está dedicado a los
estudiantes, del curso de Farmacología de la Universidad de San Marcos y a los profesionales
de la salud, a quienes invitamos a su revisión, uso y crítica que permita ir construyendo
colectivamente nuevas opciones y herramientas de trabajo académico, científico y de formación
de los talentos humanos en salud.

Lima, 13 de Junio del 2016

PROFESOR RESPONSABLE:
DR. VIDES RICRA HINOSTROZA
INTRODUCCIÓN:

Los antibióticos (ATB) son las drogas más utilizadas en la prescripción, el número de
las mismas crece continuamente, con la posibilidad de numerosas alternativas en la
elección y la aparición cada vez mayor de cepas de gérmenes resistentes. Sin
embargo, la selección apropiada de estos medicamentos se hace cada vez más
dificultosa, requiere un proceso de decisiones médicas para un uso racional de los
mismos.

Las infecciones respiratorias por neumococos son una de las infecciones más
comunes en pediatría; ya en 1960 empezaron a aparecer cepas resistentes a
penicilina.

En 1980 tanto España como Hungría y Sud-África dieron señales de alarma, pues en
más del 50% de los casos las cepas eran resistentes. Así fue como en Hungría los
pediatras decidieron evitar su administración.

Entre 1983 y 1992 se observó que las resistencias a AB en las infecciones por
Streptococcus pneumoniae bajaron del 50% al 34%. Este resultado indica que es
posible revertir la situación, pues las cepas portadoras de resistencias utilizan parte de
su energía al mantenimiento de dichas funciones, con lo cual su tasa de división es
menor. En ausencia del AB se ven favorecidas aquellas que no mantienen esta
propiedad, las capaces de crecer más rápidamente, o sea, las cepas sensibles al AB.

Actualmente se recetan aproximadamente 200 millones de antibióticos al año en

Estados Unidos. Se estima que la mitad de estas prescripciones son inapropiadas
debido a que el origen de la infección es viral. Además su uso ayuda a seleccionar a
las resistentes de entre nuestras buenas bacterias saprofitas, con todo lo que ello
implica para el futuro.

La aparición de cepas patógenas resistentes a AB es proporcional al uso de estos:

entre 1980-1990 se utilizaron cerca de cuatro toneladas de gentamicina y resultó que
cerca del 4% de las bacterias patógenas se volvieron resistentes. En ese mismo
periodo se administró cerca de 100 toneladas de ampicilina y ahora el 70% de las
infecciones perdieron su sensibilidad a dicho AB.

- El abuso de antimicrobianos en los hospitales como medida de profilaxis en las

operaciones quirúrgicas está incrementando la resistencia antimicrobiana sin
realmente beneficiar en muchos casos al paciente.
- Existe una tendencia a utilizar antibióticos de amplio espectro para combatir
infecciones menos graves, lo que puede disminuir a posteriori la posibilidad de
su uso en infecciones más virulentas y también reacciones tóxicas. Se siguen
recetando las tetraciclinas para combatir infecciones que podrían ser tratadas
más eficientemente con otros antibióticos menos tóxicos, y con un espectro
más limitado.
- Muchos antibióticos se recetan sin identificar al microorganismo o realizar
antibiogramas, incluso cuando dichos ensayos están claramente aconsejados.
 - Normalmente se recetan los antibióticos más caros cuando otros más baratos
son igual de efectivos. Dentro de los antibióticos más caros están las
cefalosporinas y algunas tetraciclinas
- Muchas personas se automedican antibióticos. No es aconsejable dispensar
antibióticos sin receta médica.
- Los tratamientos incompletos, donde el paciente abandona al AB por… Los
efectos de esta práctica implican que se seleccionen ahora patógenos
resistentes. Y solo hay que esperar que se multipliquen suficientemente para
provocar los trastornos iniciales y de vuelta…
- Los animales de uso en nuestra alimentación han sido sospechados de
constituir una fuente importante de bacterias resistentes. Se les administran AB
tanto para el engorde (pollos, vacunos etc…) como para evitar que contraigan
infecciones, con lo cual estos animales-alimento se convierten en portadores
de bacterias resistentes a AB. Es así como se han podido detectar patrones
plasmídicos con ABR en cepas aisladas de estos animales, cuyo perfil es muy
semejante al que se encuentra en los humanos que los comieron.

Existen normas para la selección de un ATB como: Indicar el ATB de acuerdo a los
hallazgos clínicos, realizar cultivos de gérmenes, conocer los organismos que con
mayor probabilidad pueden causar la infección. De acuerdo a los resultados del cultivo
del germen se puede modificar la terapéutica. La duración del tratamiento depende
del tipo de infección y del estado del huésped. Los ATB son los medicamentos que
más se utilizan en hospitales.

Ningún antibiótico sirve indistintamente para todas las infecciones. La elección de un

antibiótico ante un determinado problema infeccioso en un paciente, no depende de
cuál es el antibiótico que está "de moda".

Muchas veces, ni siquiera se justifica su uso, como por ejemplo en el caso de

infecciones virales, en las cuales no sólo no van a ser efectivos, sino que pudieran
ocasionar problemas derivados de su uso indiscriminado.

En numerosos países se hace un mal uso de los ATB. Muchas veces la falta de
laboratorios equipados con tecnología y personal especializado para realizar una
adecuada bacteriología, la influencia poderosa de la industria farmacéutica, posibilitan
un uso irracional de los ATB. Pudiendo producir cepas resistentes, con una mayor
mortalidad y morbilidad y un mayor gasto en los sistemas de salud.

Se conocen unos 5 000 antibóticos distintos, y cada año se descubre unos 300
nuevos. Su importancia económica se pone de manifiesto al pensar en las 100.000 Tm
de antibióticos producidas al año, por un valor equivalente a 400.000 millones de
dólares.

En búsqueda de nuevos antibióticos

La búsqueda de nuevos antibióticos es probablemente más urgente en la actualidad

que en los tiempos de Fleming, ya que muchos antibióticos que fueron alguna vez
altamente efectivos han perdido utilidad frente a los organismos patógenos.
Este hecho es el resultado de un proceso por el cual los microorganismos desarrollan
resistencia frente a antibióticos que en el pasado les resultaban letales.

Si bien los antibióticos son compuestos químicos producidos naturalmente por los
microorganismos, y la adquisición de resistencia a los antibióticos también es un
proceso natural en los seres vivos, se considera que el hombre ha influido en este
acontecimiento evolutivo.

Se cree que el uso indiscriminado de antibióticos por parte del hombre, ha acelerado el
proceso de selección natural por el cual las bacterias más resistentes se han visto
beneficiadas frente a las más sensibles. Estas cepas resistentes sobreviven a la
presencia del antibiótico y pueden propagarse exitosamente.

Concientes del riesgo que significa que los antibióticos sean inocuos para los
microorganismos patógenos, diferentes centros de investigación o compañías
farmacéuticas en todo el mundo realizan extensas búsquedas de microorganismos o
de nuevas moléculas antibióticas con diferentes mecanismos de acción.

Además, la industria farmacéutica está interesada en encontrar antibióticos más

baratos y más seguros para la salud humana, ya que algunos de los existentes,
aunque efectivos, presentan efectos colaterales indeseables.

Los nuevos antibióticos generalmente se obtienen por modificación química de los que
ya se usan, para otorgarles nuevas propiedades.

Mejoramiento de los antibióticos

Los productos del metabolismo secundario, como los antibióticos, suelen generarse en
concentraciones muy bajas. Es por eso que una vez elegidas las bacterias
productoras, se busca la manera de mejorarlas en el laboratorio para transformarlas
en “superproductoras”.

Una de las técnicas empleadas para lograrlo es la mutagénesis, que introduce

cambios azarosos en el ADN que pueden favorecer o acelerar la síntesis del
antibiótico.
Otra alternativa es, una vez conocidas las enzimas que participan en la síntesis del
antibiótico, dirigir la mutación a los genes que codifican para estas enzimas para que
trabajen más y fabriquen más producto.

Otra técnica que se puede emplear es la ingeniería genética para aumentar el número
de copias de los genes que codifican para las enzimas que intervienen en la
producción del antibiótico. De esta forma se fabricará, a partir de una misma célula,
más cantidad del producto final.

Finalmente, la ingeniería genética permite también transferir los genes de las enzimas
mencionadas a organismos más fáciles de crecer y manipular, como Escherichia coli,
para que éstos produzcan el antibiótico deseado.

PROFESOR RESPONSABLE:

DR. VIDES RICRA HINOSTROZA

ANTIBIÓTICOS, UN POCO DE SU HISTORIA
El desarrollo de la quimioterapia antimicrobiana, a diferencia de lo ocurrido con otros
grupos terapéuticos, se produjo de manera escalonada a lo largo de quinientos años
de historia, aunque sus hitos más brillantes se jalonaron durante los últimos cien años.

En efecto, primero se requirió la identificación de los microbios como causantes de

ciertas enfermedades, después se acometió el objetivo de atacarlos sin dañar las
células del huésped, y, por último, se alcanzó la posibilidad de obtener antimicrobianos
de elevada potencia y escasa toxicidad, y, sobretodo, su disponibilidad para poder
tratar a un sin número de pacientes que los demandaban para sobrevivir.

El uso más remoto de antibióticos fueron los antiguos chinos, hace más de 2.500
años. Se sabía en ese entonces que la aplicación del moho de la soya sobre
furúnculos traía beneficios terapéuticos.

La aplicación de vinos, mirra y sales minerales aplicado por los griegos sobre las
heridas de la guerra.

La Quina (Cinchona) obtenida de la corteza de los quinos, fue la primera sustancia

antimicrobiana con efecto antiparasitario que fue usada para el tratamiento de los
síndromes febriles, y que curó las crisis palúdicas de la esposa del Conde de
Chinchón Virrey del Perú en 1,638.

En 1897 Ernest Duchesne, experimentaba con un hongo Penicillium glaucum.

Duchesne ni siquiera había obtenido el título de doctor cuando lo publicó.

Para la identificación de los microbios como agentes etiológicos de múltiples

enfermedades fue preciso desmontar las hipótesis medievales y renacentistas de
miasmas y otros seres de ignota naturaleza como causantes del contagio, asuntos de
los que se ocuparon dos gigantes de la ciencia: Pasteur y Koch.

A la consecución de armas específicas contra los microbios se dedicaron, con éxito,

Ehrlich y Domagk, cuyos logros son todavía de actual aplicación.

Finalmente, en el desarrollo de los antibióticos como armas de elevada potencia y

escasa toxicidad, y, principalmente en conseguir su disponibilidad para el tratamiento
masivo de las infecciones, trabajaron con gloriosos resultados Fleming, Florey y Chain.

Tal vez lo más relevante de esta apasionante historia resida en dos hechos notorios:
uno, que el trabajo en equipo de investigadores básicos, clínicos e industriales, tal
como se llevó a cabo en la comercialización de la penicilina, constituyó una
demostración de lo que se puede conseguir cuando existe una colaboración
transparente encaminada a solucionar graves problemas de salud.

La acción analgésica del opio, o la cardiotónica de la digital, precedieron en muchos

años al descubrimiento de los principios responsables de tales efectos, datos
empíricos que fueron de gran utilidad a los fitoquímicos para su identificación.

En el caso de los antimicrobianos el proceso se produjo de manera escalonada y

racional, es decir, primero fue necesario descubrir y establecer la etiología microbiana
de las infecciones, en segundo lugar se requirió la formulación, y posterior
comprobación experimental, de una hipotética terapéutica “etiotrópica” que permitiera
usar fármacos capaces de atacar a los microorganismos sin dañar al huésped, y por
último, fue preciso llevar a cabo ensayos clínicos para corroborar los hallazgos de
laboratorio.

Es menester decir que la construcción de las armas antimicrobianas y su posterior

utilización clínica consumió, en conjunto, más de quinientos años, si bien las últimas y
más brillantes etapas del proceso fueron liquidadas en poco más de cien años.

Con esta perspectiva, en el presente artículo trataré de recorrer estas etapas de

manera sintética.

De los miasmas a la etiología microbiana de las enfermedades.

Resulta sorprendente a los ojos de hoy que solamente hayan transcurrido 140 años
desde que se propuso la etiología bacteriana para algunas de las más graves
enfermedades; y aún más sorprendente que solamente haya mediado poco más de
una centuria entre la introducción del primero y el último de los antimicrobianos.
Es tentador para quien suscribe, hacer un recorrido tranquilo por la deliciosa historia
de lo que fue la evolución de los saberes médicos sobre el modo en que los seres
humanos contraen enfermedades infecciosas, es decir, desde los miasmas a los
microbios.

Y más tentador es aún recorrer la historia de la terapéutica desde las repugnantes

porquerías medievales hasta los arsenicales de Ehrlich.

Pero dejo a un lado tales divagaciones para centrarme en el asunto que sugiere el
título del presente artículo.

La demostración de la etiología microbiana de las enfermedades comienza en realidad

con las aportaciones de dos señeros precursores de nuestros conocimientos actuales,
ambos coetáneos y renacentistas.

Uno fue Girolano Fracastoro, que en su De contagione et contagiosis morbis (1545),

expone su teoría acerca de que las epidemias no son debidas a castigos de los
dioses, sino a contagios por “seminaria”, o sea, gérmenes no vivos, surgidos por
generación espontánea en los propios tejidos orgánicos, los cuales producen el
contagio – véase que la etiología que realmente preocupaba era la de las epidemias -
directamente o a través de fomites (ropa, por ejemplo) o del aire.

El otro precursor, mil veces citado en las obras de historia de la Medicina, fue
Teofrastus Bombastus ab Hohenheim (1493-1541), Paracelso, que en su Opus
paramirum ad medicam industria y Paragranum sitúa los cimientos de la medicina en
cuatro sillares nuevos, entre los cuales la alquimia figura como un procedimiento
innovador para la obtención de principios curadores de las enfermedades, aunque de
momento sin demasiada eficacia en las epidémicas.

Con ello, sin embargo, abrió la puerta al uso de productos químicos para el tratamiento
de las enfermedades, lo que supuso una importante guía para las posteriores
innovaciones químico-farmacéuticas.

Paso por alto los precarios avances durante el Barroco y la Ilustración relacionados
con los saberes médicos, sobre todo los relacionados con la transmisión las
enfermedades.

Cabe destacar no obstante la invención del microscopio por Anton van Leeuwenhoek
(1674), curioso personaje merecedor de una biografía aparte, cuyo instrumento, y
posteriores optimizaciones, fue imprescindible en el asunto de que estamos tratando; y
también debe destacarse la teoría de su coetáneo, el polifacético jesuita Atanasio
Kircher, sobre la “putredo animata” (“putrefacción animada”), mediante la cual, sin
descartar la generación espontánea de Fracastoro, sugería que las infecciones
podrían ser causadas por organismo vivos.

En una posición distante de esta hipótesis se situó nada menos que Sydenham (1624-
1689), quien propuso la existencia de “miasmas” de ignota naturaleza procedentes de
suelos y aguas impuras que serían los causantes de tales enfermedades.

Por último, la introducción de la vacuna antivariólica por Jenner (1796), señalaba

claramente la responsabilidad de organismos vivos en la transmisión de ciertas
enfermedades.

Así, al iniciarse el siglo XIX, los avezados espíritus de los científicos del momento se
encontraron con una viva discusión sobre la naturaleza de las infecciones, y, al mismo
tiempo, con instrumentos técnicos apropiados para echar luz en tal debate.

Los estudios serios sobre las causas de algunas enfermedades contagiosas estaba,
pues, en sus comienzos.

En este punto no es posible continuar sin mencionar dos gigantes de la investigación

microbiológica del siglo XIX: Louis Pasteur y Robert Koch.

Louis Pasteur Robert Koch

El caso del pionero y revolucionario Pasteur es ciertamente llamativo pues era químico
de profesión; a veces pienso que fue ésta una circunstancia favorable para su
producción científica, pues le permitió tener una visión diferente de la realidad
biológica y también un conocimiento experimentado de ciertas técnicas de laboratorio.

Podría sintetizar la imagen de Pasteur señalando que más que un bacteriólogo o un

químico fue el primer bioquímico de la historia.
Pasteur había nacido en Dole (1822), en una familia humilde; estudió Química en la
Escuela Superior Normal de Paris y por sus trabajos experimentales fue nombrado
prontamente, en 1854, Profesor de Química y Decano de la Facultad de Ciencias en
Lille.

Aunque había demostrado su pericia en el análisis de los tartratos del vino (fue el
primero en describir los isómeros ópticos del tartárico), la historia microbioquímica
comienza con sus estudios sobre la cerveza, pues en aquel tiempo los fabricantes de
este producto se quejaban de que ciertas partidas se volvían amargas y viscosas, en
tanto que otras permanecían perfectamente transparentes.

En 1871, Pasteur pudo identificar en las partidas alteradas unos cuerpos

microscópicos en forma de bastón, diferentes de los mohos, que no aparecían en las
muestras normales.

Esto le hizo pensar que había microbios procedentes del aire que contaminaban los
caldos. Enlazó esta observación con lo que podría ocurrir en las heridas putrefactas,
que según él, estarían contaminadas por gérmenes ambientales, lo que le llevó, en
1871, a describir el “vibrion septique” (Clostridium septicum).

La trascendencia de esta observación fue incuestionable, pues con ella se

desmontaba la teoría de que los seres vivos se producían por “generación
espontánea”, incluyendo los microorganismos.

Pasteur y su equipo pudieron demostrar ante los recalcitrantes y ostracistas

pseudocientíficos de su época, entre ellos Pouchet (director del Museo de Historia
Natural de Rouen) y sus “animálculos” generadores de enfermedades, que era posible
la vida sin oxígeno (la fermentación anaerobia) así como la resistencia de ciertos
microbios a vivir en condiciones adversas, en relación al hallazgo de gérmenes
esporulados.

En su intervención en la Academia de Ciencias de París, en 1878, Pasteur presentó,

en colaboración con Joubert y Chamberland, su trabajo “La theorie des germs et ses
applications a la medicine et a la chirurgie”, que bien puede considerarse la aportación
prínceps a la etiología bacteriana de las enfermedades; dos años más tarde, como
generalización de esta teoría, proponía a los cirujanos que esterilizasen los
instrumentos quirúrgicos y que se lavaran las manos a conciencia antes de acometer
su tarea.

Precursores de estas prácticas preventivas, aunque de manera empírica, fueron el

británico Joseph Lister (1827-1912) y el húngaro Ignaz Semmelweiss (1818-1865),
impulsores del uso de los antisépticos en las heridas y en las salas de operaciones y
de los lavados de manos sistemáticos antes de cualquier maniobra exploratoria o
quirúrgica.

Resulta imposible resumir aquí la vasta labor de Pasteur en campos tan divergentes
como la microbiología médica, la enología, la fermentación anaerobia y la química-
física, y aunque no hizo aportaciones directas al campo de la terapia antimicrobiana,
sin sus contribuciones generales no hubiese sido posible su surgimiento.

En realidad Pasteur unió a sus conocimientos técnicos su fina inteligencia para diseñar
experimentos en muy pocos pasos, lo que le permitía alcanzar brillantes resultados en
escaso tiempo.
Fue ésta una de las peculiaridades que más admiraba Fleming en este científico. Y
todavía sorprende al repasar su biografía, la extraordinaria, y paradójica, dificultad que
tuvo para ser nombrado miembro de la Academia de Ciencias de París, máxima
institución científica de la época.

La creación en 1888 del Instituto Pasteur, una de las instituciones de mayor prestigio
en el campo de la microbiología y epidemiología del mundo entero, permite continuar
rememorando constantemente la labor de este científico incombustible.

Cuando tenía 46 años le sobrevino un ictus que le produjo una hemiplejia con la que
convivió y continuó trabajando hasta los 73 años, momento en que un nuevo ictus
acabó con su vida.

Las bases científicas de Pasteur fueron complementadas por Robert Koch (1843-
1910) con la identificación definitiva de los microbios como agentes patógenos.

En su etapa de Profesor de Higiene en Berlin y Director del Instituto Prusiano de

Enfermedades Infecciosas estableció los criterios para asignar a una enfermedad una
etiología bacteriana, es decir, lo que en términos actuales podría considerarse la
“prueba de concepto”:

1) El germen debe hallarse en todos los casos de la enfermedad;

2) Debe poder cultivarse en estado puro;
3) Debe ser capaz de originar infección, incluso después de varios pases en el
medio de cultivo;
4) Debe ser obtenible de un animal inoculado y cultivado de nuevo.

Aplicando estos criterios identificó el bacilo productor de la tuberculosis en 1882 y a

continuación otros muchos de los gérmenes causantes de enfermedades graves.

John Tyndall
En 1875 , el naturalista irlandés John Tyndall descubrió el primer antibiótico, producido
por el hongo Penicillium. El descubrimiento pasó inadvertido, porque en esa época se
ignoraba que las enfermedades infecciosas eran producidas por bacterias.

La “bala mágica” de Ehrlich.

De acuerdo con lo que se lleva expuesto, a finales del XIX, la fruta estaba madura. En
efecto, ya era evidente que muchas enfermedades eran producidas por
microorganismos vivos y también parecía claro que había productos químicos,
concretamente los antisépticos, que actuaban como antimicrobianos, si bien
presentaban la importante limitación de que solamente podían administrarse por vía
tópica, dada su elevada toxicidad sistémica.

Paul Ehrlich

En este estado de cosas, aparece en nuestra escena Paul Ehrlich, estrella todavía hoy
luminosa del firmamento científico europeo.

A él debemos la primera contribución a la farmacología antiinfecciosa. Ehrlich nació en

1854, el 14 de marzo, en Strehlen, Silesia, en el seno de una rica familia judía.

Estudió medicina en Breslau y aunque no puede decirse que fuese un estudiante

brillante, obtuvo su licenciatura en 1878, con 24 años. Inició su formación de postgrado
en el Departamento de Medicina Interna del Charité Hospital, de Berlin.

Paul fue un personaje dotado de gran vitalidad y relevancia social. Fumaba mucho, del
orden de 20 puros diarios, y también bebía en cantidad, sobre todo con amigos con los
que gustaba discutir de química.

Paul estaba obsesionado con los colorantes y su fijación a los tejidos. Llevaba los
bolsillos llenos de lápices de colores y escribía o hacía bocetos de sus observaciones
o ideas allí donde le pillaba, bien fuera la suela de los zapatos, la mesa de la cocina, la
bata de laboratorio, o las paredes.

Una de esas ideas mantenía atrapada su atención: la fijación de los colorantes a los
tejidos orgánicos, y sobre todo la relación entre la estructura química del colorante y su
capacidad de fijación.

Dedicaba a ello largas horas de trabajo en su laboratorio, de modo que su primer

artículo versó precisamente sobre la teoría y la práctica de las tinciones histológicas,
hasta el punto de que la moderna hematología le debe métodos de tinción que
permitieron la identificación de nuevos tipos celulares, cual es el caso de los
mastocitos.

Muestra de estas inquietudes fue que en una conferencia impartida por Koch se dio
cuenta de que durante el estudio histológico de un fragmento hepático había
observado la presencia del bacilo tuberculoso, al que Koch dedicaba aquella
conferencia.

Corrió al laboratorio a perfeccionar la técnica de tinción y al día siguiente le enseñó el

resultado a Koch, que quedó admirado de la nitidez de la imagen microscópica.

Aquello sirvió para que a partir de entonces, se estableciera entre ellos una entrañable
relación, y también fue la base en que se apoyaron Ziehl y Neelsen para el desarrollo
de su método de identificación del bacilo de Koch.

En 1885, Ehrlich, lamentablemente, encontró micobacterias en su propio esputo y tuvo

que irse a Egipto a limpiar sus pulmones durante dos años. Koch le preparó una cura a
base de tuberculina que no dio resultado, a pesar de lo cual sobrevivió.

Poco después publicó un trabajo en el que indicaba que las células bacterianas
poseen multitud de receptores para captar nutrientes. Y partir de esta observación
dedujo que si los nutrientes se sustituían por productos dañinos con capacidad para
fijarse a los mismos receptores, la célula microbiana podría resultar dañada sin hacerlo
las del huésped.

Posteriormente describió su teoría de la cadena lateral de los anticuerpos para fijar

antígenos específicos, basándose en la teoría de la especificidad llave-cerradura
propuesta por Emil Fisher para los enzimas.

Lo realmente sorprendente fue su hipótesis, mil veces comprobada, de que los

receptores se encuentran ya en la célula antes de que aparezca la proteína
sensibilizante.

Esto no fue nada menos que la base de la teoría receptorial para la acción de los
fármacos, que compartió con Langley.

Su axiomática frase en latín corpora non agunt nisi fixata resume con precisión su
incuestionable hipótesis.

En 1896, Ehrlich pasó al Institute for Serum Research and Serum Testing
recientemente creado.

Allí colaboró con el Nobel Behring en el campo de la difteria y el tétanos. Pero tal vez
sus contribuciones más interesantes surgen a partir de 1901, compartidas con el
japonés Shiga, en el estudio y diseño de colorantes que hicieran diana en los
tripanosomas productores de la enfermedad del sueño (la bala mágica), sin afectar al
huésped.

Tras dos años de experimentos encontraron que un colorante rojo era capaz de matar
los tripanosomas; le denominaron “Rojo Tripán”, nombre con el que se comercializó.

Tras este éxito, fue nombrado director de la Georg-Speyer-Haus, de Frankfurt, y allí

junto a Bertheim y Hata estudiaron decenas de derivados arsenicales del Atoxyl para
el tratamiento del paludismo.

Uno de ellos, el 606 (arsfenamina), poseía actividad contra el germen y no era tóxico
para el ser humano. Poco después Ehrlich lo ensayó en conejos infectados de sífilis y
comprobó que los curaba con una sola dosis (por aquel entonces se utilizaban
tratamientos mercuriales de dos a cuatro años de duración).

PAUL EHRLICH en 1909 descubrió el efecto del arsenobenzol contra la sífilis, flagelo
que atacaba el sistema nervioso, causando con frecuencia la parálisis y la muerte. Dio
a su compuesto el número de serie 606, debido al orden numérico de la línea
experimental, y posteriormente el nombre comercial de salvarsán.

La enfermedad vergonzosa: Sífilis Antes de que el bacteriólogo Paul Ehrlich

descubriera el compuesto 606 en 1909, la sífilis constituía una amenaza mortal que no
conocía fronteras.

Solo en París, la «enfermedad vergonzosa» causaba más de tres mil muertes anuales.
Transmitida únicamente por contacto sexual, la sífilis se consideraba incurable. (Se
habían probado curas a base de mercurio y potasio pero habían resultado ineficaces.)

Sus víctimas estaban condenadas a un proceso de infección largo y horrible que

producía desde llagas en la piel a la degeneración del sistema cardiovascular hasta la
muerte.

Experimentando en su laboratorio, Ehrlich inyectó a conejos afectados de sífilis varias

dosis de un producto químico de base arsénica que había inventado. Tras repetidos
intentos, los conejos se recuperaban.

Un par de semanas más tarde, Ehrlich repitió el experimento con más conejos
infectados. Al cabo de tres semanas, también quedaron libres de síntomas. Ehrlich no
sólo había descubierto la primera cura efectiva para la sífilis, también había legitimado
la quimioterapia como práctica médica moderna.

En 1910, la «píldora mágica» de Ehrlich había tratado diez mil casos. Se vendió bajo
el nombre de Salvarsan. La demanda era asombrosa. A finales de año, la empresa
farmacéutica alemana que fabricaba el medicamento producía catorce mil frascos
diarios. Ehrlich fue distinguido con honores y galardones y celebrado en la prensa
popular como el «príncipe de la ciencia».

Algunos escépticos declararon que el Salvarsan era tóxico, pero Ehrlich explicó que se
trataba de un riesgo calculado, como la cirugía. «El cirujano trabaja con un cuchillo de
acero», escribió, «el quimioterapeuta, con uno químico, que utiliza para separar lo
infectado de lo sano». El Salvarsan permaneció como la primera cura para la sífilis
hasta mediados de 1940, cuando fue sustituido por la penicilina.
Esto hizo que en un par de años se consumieran unas 400.000 dosis del producto en
todo el mundo, comercializado como Salvarsán (el arsénico que salva).

Pero el Salvarsán desencadenaba trastornos neurológicos importantes y ello obligó a

Ehrlich, mediante delicados estudios de relación estructura:actividad a preparar una
nueva molécula, la 614, conocida como Neosalvarsán (neoarsfenamina), mucho
menos tóxica, que fue comercializada en 1913.

Este fue el tratamiento estándar de la sífilis hasta la introducción de la penicilina.

Ehrlich, que había recibido el Nobel en 1908, terminó diabético, sufrió dos accidentes
cerebrovasculares y falleció víctima del último en agosto de 1915.

Se halla enterrado en Frankfurt. Su extraordinaria vida fue incluso llevada al cine en

1940.

Un colorante singular: el “prontosil”.

Como ya se lleva dicho, Ehrlich había desarrollado su hipótesis de la fijación de los

colorantes en los microbios (término acuñado por él) de manera selectiva,
consiguiendo una acción letal si éstos eran nocivos para ellos.

Y también, siguiendo su hipótesis, había iniciado con éxito el tratamiento de la sífilis

con derivados arsenicales.

Ello enlaza con el hecho de que, a finales del siglo XIX, la firma Bayer, fundada en
1863, disponía de una línea de producción de colorantes derivados de la anilina y, más
importante, en 1890 había sintetizado y comercializado la aspirina, lo que les llevó a
inaugurar una línea química farmacéutica industrial.

Es el momento de dar entrada en escena a un nuevo personaje: Gerhard Domagk,

nacido en Brandenburgo en 1895, discípulo de Paul Ehrlich. Domagk había sido
nombrado en 1927 Director del recién establecido Instituto de Patología Experimental
y Bacteriología de Bayer.

Domagk conocía bien las teorías de Ehrlich sobre la actividad antimicrobiana de

algunos colorantes, por lo que sugirió a los químicos de la Bayer, Mietz y Klarer, que le
enviasen muestras de los colorantes que fueran obteniendo para ensayarlos en
cultivos bacterianos.

Su protocolo consistía en estudiar primero la acción antiestreptocócica in vitro y, en los

casos favorables, estudiar su actividad antibacteriana en ratones. Hubo repetidos
fracasos, hasta que en 1932 le trasladaron un colorante rojo, derivado de la crisoidina,
que parecía contener una porción sulfamídica.

El ensayo in vitro de este producto no dio resultados, pero sin que se sepa demasiado
bien porqué, lo ensayó en ratones infectados. El experimento consistió en inyectar
estafilococos virulentos a 26 ratones; 14 los dejó sin tratar y a los restantes les
administró por vía oral, una hora y media después, el colorante rojo.

A los cuatro días todos los ratones tratados sobrevivían en tanto que los no tratados
habían muerto.
 Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964).

El nuevo colorante fue denominado Prontosil Rojo. El hallazgo fue tan espectacular
que Bayer presumió que iba a obtener pingües beneficios económicos con este
descubrimiento; ello hizo que Domagk no pudiese publicar sus observaciones hasta
1935.

Domagk trabajaba para la compañía alemana I.G.Farben, cuando descubrió que el

protonsil, una tintura roja descartada por la industria textil, curaba a los ratones
infectados con ciertas bacterias.

Domagk reconoció la importancia del descubrimiento y enseguida se le presentó la

oportunidad de probarlo en una persona. Una oportunidad con la que Domagk
seguramente habría preferido no contar, porque la persona en quien probó el protonsil
fue su propia hija. La jovencita tenía una infección que ningún tratamiento había
podido controlar y los médicos ya estaban dispuestos a cortarle un brazo para salvarle
la vida.

Hoy resulta impensable aplicar una droga a una persona sin investigar sus posibles
efectos adversos, primero en animales de laboratorio y luego en seres humanos. Pero
en los tiempos de Domagk no existían leyes ni reglamentaciones que exigieran tales
estudios. Lo que hizo Domagk fue un acto desesperado e irresponsable. A pesar de
todo hubo filtraciones, y desde el Instituto Pasteur, Trefouel, pidió a Bayer muestras
del Prontosil para su estudio, petición que fue rechazada.

Los químicos del Pasteur, capitaneados por Jacques Trefouel intentaron entonces la
síntesis del Prontosil, y sorprendieron a todo el mundo con el hallazgo de que la
molécula se componía de dos partes unidas por un doble enlace que se rompía en el
interior del organismo.

Una era el triaminobenceno, de color rojo y sin actividad antibacteriana, y la otra la

pamino-benceno-sulfonamida, incolora, portadora de la actividad antimicrobiana.
Esto tenía gran importancia porque la porción sulfamídica había sido sintetizada en
1908 por un químico alemán para su tesis doctoral y ello significaba que no podía
patentarse ni por Bayer ni por nadie.

Ante esta dificultad, diversas empresas desarrollaron inmediatamente patentes para

cubrir derivados sulfamídicos que pudiesen ser posteriormente comercializados.

Junto a datos de la eficacia terapéutica, gran parte de esta información apareció en un

artículo de revisión sobre las sulfamidas que, con clara orientación divulgadora, se
publicaría en The New York Times en el año 1942: «The growing miracle of sulfa
drugs» (El creciente milagro de las sulfamidas)

Sin embargo, no trascendieron a la prensa otros datos de interés, como el hecho de

que tras 3 años de experimentos con la sulfanilamida en animales Domagk la utilizó en
una infección de su propia hija, tratamiento que la libraría de la previsible amputación
de un brazo.
Una de las noticias que se divulgaron a través de la prensa escrita internacional en
relación con los nuevos antibióticos fue la que recogía su empleo en un hijo del
presidente estadounidense Roosevelt durante su ingreso en el Hospital de Boston por
una infección amigdalar grave por estreptococo. «Young Roosevelt saved by new
drug» (El joven Roosevelt salvado por un nuevo fármaco), así se titulaba una de las
noticias publicadas en 1936.

El hecho de haber empleado prontylin, forma en comprimidos del prontosil, para tratar
la grave enfermedad de un personaje conocido posiblemente incidió de forma especial
en la opinión pública. Sin esta sulfamida, introducida en el mercado farmacéutico
norteamericano 6 meses antes, Franklin D. Roosevelt hijo muy probablemente habría
fallecido.

Nuevas posibilidades y limitaciones de las sulfamidas

Si bien la noticia del empleo de las sulfamidas en el hijo del presidente pudo ser de las
más influyentes para divulgar los nuevos fármacos, unos meses antes la prensa ya se
había hecho eco de las posibilidades terapéuticas de estos antibióticos.

A raíz de una artículo publicado en The Lancet, The New York Times recogía la
eficacia del prontosil en la fiebre puerperal: «New drug said to aid in puerperal fever.
British doctors report prompt drop in temperature and remission of symptoms» (Un
nuevo medicamento para tratar la fiebre puerperal. Los médicos ingleses describen
una rápida disminución de la temperatura y la remisión de los síntomas).

A finales de 1936 aparecieron más noticias del fármaco a través de resúmenes

semanales de este diario. Los artículos «New control for infections» (Nuevo control de
las infecciones) y «Conquering streptococci» (Conquistando el estrepto
coco) destacaban a las sulfamidas como uno de los hallazgos más relevantes del año
y atribuían a Domagk la hazaña como autor del trabajo que conduciría a su utilización
clínica. Los artículos periodísticos también incluían una revisión de diversos
antecedentes de la síntesis química de las sulfamidas y del papel de otros
protagonistas.

Dos años más tarde, The New York Times titulaba: «New drug effective in pneumonia
cases» (Nuevo medicamento efectivo en casos de neumonía).

Se basaba de nuevo en una publicación aparecida en The Lancet, en la que se

describía que un derivado de las sulfamidas obtenido por investigadores británicos (el
M&B-693 o sulfapiridina) había curado a una mujer de 60 años afectada de neumonía
grave. Estos datos ampliaban las indicaciones de las sulfamidas a más enfermedades
infecciosas, como más tarde se confirmaría también en meningitis, gonorrea y
erisipela, entre otras.

Al mismo tiempo que se divulgaban las excelencias de las sulfamidas, empezaron a

aparecer también sus efectos tóxicos: «Care urgued in use of sulfanilimide» (Urge un
empleo prudente de la sulfanilamida). Investigadores de la Universidad de Chicago, a
partir de estudios realizados en conejas embarazadas y en el posparto, demostraban
la existencia de una sustancia tóxica derivada de las sulfamidas que a través de la
leche materna llegaba a las crías y podía resultarles mortal.

La prensa, lógicamente, también recogió en diversos artículos uno de los desastres

que sentarían la base de la regulación farmacéutica en términos de seguridad: un elixir
de la sulfanilamida provocaría en 1937 más de un centenar de muertes.
El problema surgió por el excipiente, el dietilenglicol, con el que se preparó dicho elixir.
Este hecho sensibilizó a la opinión pública sobre la necesidad de una adecuada
investigación toxicológica de los nuevos medicamentos y reforzaría el papel de las
autoridades reguladoras.

Las sulfamidas durante la guerra

La aplicabilidad de estos nuevos fármacos tuvo también su extensión práctica a los

conflictos bélicos del momento. A diferencia de lo ocurrido en enfrentamientos
anteriores, durante la Segunda Guerra Mundial se emplearon las sulfamidas en forma
tópica (en polvo) y por vía oral (comprimidos) para tratar las heridas de guerra.

Además de reducir el número de infecciones, las sulfamidas salvaron vidas durante las
largas esperas antes de que los heridos pudieran ser atendidos por los médicos
militares. Estos hechos se reflejaron también en un artículo de la prensa escrita
norteamericana comentado anteriormente.

Más tarde, con el titular «Army drops issue of sulfa to men» (El ejército deja de
distribuir sulfamidas a sus hombres), se destacaron los problemas de cicatrización de
las heridas, atribuibles a las sulfamidas. Independientemente de ello, la prensa
también recogió problemas de uso inadecuado de estos fármacos por parte de los
soldados, con el consiguiente riesgo de inducción de resistencias que ello suponía.

Experimentos con sulfamidas

Desde Julio de 1942 hasta Septiembre de 1943, se realizaron en el campo

Ravensbruck (Alemania) experimentos para investigar la eficacia de la sulfanilamida
por encargo del ejército alemán; los prisioneros escogidos para estos experimentos
eran sometidos a heridas de forma deliberada, sus heridas infectadas con bacterias
como el estreptococo, la gangrena gaseosa y el tétanos, entonces se interrumpía la
circulación sanguínea mediante la ligadura de vasos sanguíneos en ambos extremos
de la herida para crear una condición igual a la de un campo de batalla.

La infección se agravaba introduciendo virutas de madera y pedazos de vidrio.

Entonces la infección se trataba con sulfanilamida y otros medicamentos para
determinar su eficacia. Muchos prisioneros murieron lentamente y con horribles
dolores por estos experimentos y otros sufrieron lesiones graves.

El Tribunal de Nuremberg falló que los doctores Karl Brandt, Siegfried Handloser, Paul
Rostock, Paul Schroeder, Karl Genzken, Kart Gebhardt, Kurt Blome, Rudolf Brandt,
Joachim Mrugowsky, Helmut Poppendick, Hermann Becker-Freyseng, Herta
Oberheuser y Ludwig Fischer eran responsables directos de estos experimentos.

Experimentos con sulfamidas

Desde Julio de 1942 hasta Septiembre de 1943, se realizaron en el campo

Ravensbruck (Alemania) experimentos para investigar la eficacia de la sulfanilamida
por encargo del ejército alemán; los prisioneros escogidos para estos experimentos
eran sometidos a heridas de forma deliberada, sus heridas infectadas con bacterias
como el estreptococo, la gangrena gaseosa y el tétanos, entonces se interrumpía la
circulación sanguínea mediante la ligadura de vasos sanguíneos en ambos extremos
de la herida para crear una condición igual a la de un campo de batalla.
La infección se agravaba introduciendo virutas de madera y pedazos de vidrio.
Entonces la infección se trataba con sulfanilamida y otros medicamentos para
determinar su eficacia. Muchos prisioneros murieron lentamente y con horribles
dolores por estos experimentos y otros sufrieron lesiones graves.

El Tribunal de Nuremberg falló que los doctores Karl Brandt, Siegfried Handloser, Paul
Rostock, Paul Schroeder, Karl Genzken, Kart Gebhardt, Kurt Blome, Rudolf Brandt,
Joachim Mrugowsky, Helmut Poppendick, Hermann Becker-Freyseng, Herta
Oberheuser y Ludwig Fischer eran responsables directos de estos experimentos.

Campo de concentración de Ravensbrück

Prisionera política polaca Elena Hegier (Rafalska), superviviente de Ravensbrück

Rudolf Brandt Karl Brandt

 Paul Rostock Helmut Poppendick

Siegfried Handloser Joachim Mrugowsky

Esta imagen de preso polaco Bogumila Babinska, fuera del campamento,
muestra el efecto de cuatro cortes profundos en sus músculos del muslo.

El proceso Nuremberg - Monumento a las víctimas de RAVENSBRÜCK

Polémica con el Premio Nobel

Desde la instauración de los prestigiosos Premios Nobel en 1901, se han producido

situaciones polémicas tanto en torno a la selección de los candidatos como a los actos
de entrega oficial.

El caso de las sulfamidas contribuyó a esta trastienda de los Nobel debido a que
Gerhard Domagk, a pesar de recibir esta distinción en 1939 por la obtención de la
primera sulfamida, no pudo recoger el premio. Adolf Hitler impidió que Domagk y otros
galardonados de origen alemán recogieran sus distinciones como protesta a la
concesión en 1935 del Nobel de la Paz a Carl von Ossietzky (1889-1938), líder
pacifista alemán, que por entonces se encontraba en un campo de concentración nazi,
acusado de alta traición y espionaje.

Si bien 8 años más tarde Domagk pudo recoger el galardón, la Fundación Nobel no le
permitió recuperar el premio en metálico. La mala fortuna se cebó de nuevo en
Domagk, puesto que tampoco pudo patentar la sulfanilamida como suya.

La prensa, que, como ya se ha comentado, se había hecho eco en diversas ocasiones

del papel relevante de Domagk en el descubrimiento de las sulfamidas, reflejaría tanto
la concesión del premio como la prohibición de Hilter y, finalmente, la muerte del
científico alemán en 1964

A mediados de la década de 1930, la sulfanilamida era fabricada en los Estados

Unidos por la empresa Massengill. Se vendía en forma de tabletas y como polvo
inyectable, pero la empresa quería fabricar un jarabe, porque la mayor parte de los
consumidores eran niños y darles de beber el medicamento sería más fácil que
hacerles tragar las tabletas o darles un pinchazo.
Para desarrollar una presentación líquida había que buscar un buen solvente, porque
la sulfanilamida no se disuelve en el agua.

En 1937, el químico Harold Watkins, empleado de Massengill, descubrió que la

sulfanilamida se disolvía muy bien en dietilenglicol, una sustancia de sabor dulce,
usada como humectante industrial y anticongelante.

Watkins preparó un jarabe que contenía 100% de sulfanilamida y 720%

de dietilenglicol, le añadió sabor a frambuesa y un colorante rojo para que nadie lo
confundiera con otra bebida. La nueva presentación líquida fue bautizada Elixir de
Sulfanilamida.

En septiembre, Massengill distribuyó más de 600 botellas del producto en farmacias

de todo el país y repartió otras tantas entre sus representantes comerciales y otros
profesionales de la salud.

En menos de un mes, varios médicos descubrieron que el Elixir de Sulfanílamida

estaba matando a la gente. Al recibir informes que advertían del peligro, la Asociación
Médica Americana se comunicó con las autoridades de Massengill y les preguntó cuál
era la composición del elixir.

La Universidad de Chicago recibió una muestra del producto para evaluar su toxicidad
en animales de laboratorio. Francis Kelsey, la farmacóloga que realizó los
experimentos, comprobó que el elixir era muy tóxico para los mamíferos.
Massengill mandó un telegrama a mil farmacéuticos, vendedores y médicos. Sin dar
mayores aclaraciones, se limitó a solicitar la devolución del producto. La FDA le
aconsejó a la empresa enviar un segundo telegrama, para aclarar que el elixir era un
veneno peligroso.

Más de doscientos empleados de la FDA salieron a recorrer las farmacias. Los diarios
y la televisión difundieron mensajes de advertencia por todo el país. Había que
recuperar tantos frascos del elixir como fuera posible.

Un informe de la FDA cuenta algunas anécdotas que reflejan lo complicado que fue,
en algunos casos, seguir el rastro del elixir. Las pistas de algunos viajantes de
comercio fueron rastreadas por varios estados. Cada vez que alguno era localizado,
se le pedía una reconstrucción de su itinerario y una lista de los comercios donde
había dejado frascos del elixir.

Los esfuerzos salvaron numerosas vidas. Se habían distribuido 1.080 litros de elixir y
se recuperaron unos 1.050. El resto no se localizó y produjo la muerte de unas cien
personas, casi todos niños a los que se les había recetado el elixir para tratar el dolor
de garganta.

Cartas dolorosas: El médico estadounidense Archie B. Calhoun escribió:

“Comprender que seis seres humanos, todos pacientes míos y uno de ellos mi mejor
amigo, están muertos porque tomaron un medicamento que les prescribí en forma
inocente, comprender que el medicamento que he estado usando durante años se
convirtió en un veneno mortal en su nueva presentación, recomendada por una
empresa farmacéutica de Tennessee que goza de gran reputación: bueno,
comprender estas cosas ha convertido mis días y mis noches en una agonía mental y
espiritual a las que nunca creí que podría sobrevivir un ser humano. He conocido
horas en las que la muerte hubiera sido para mí una bienvenida liberación”.
Nadie sabía cuáles eran los síntomas de la intoxicación con dietilenglicol. Los informes
provenientes de distintos puntos del país lo fueron revelando: fuerte dolor abdominal,
interrupción del acto de orinar, náuseas, vómitos, ceguera, convulsiones y coma.

La muerte, producida por falla renal, no era inmediata; podía ocurrir hasta tres
semanas después de beber el elixir. Para las víctimas, sus familiares y amigos, esos
días eran terribles.

Una mujer le envió al presidente Roosevelt una carta que decía: “La primera vez que
tuve oportunidad de llamar a un doctor para atenderla [a su hija Joan], le recetó el
Elixir de Sulfanilamida. Todo lo que podemos hacer ahora es cuidar su pequeña
tumba. La recordamos con pesar, porque seguimos viendo su cuerpito sacudiéndose
hacia adelante y hacia atrás, y oímos su vocecita gritando de dolor y entonces pienso
que me voy a volver loca… Por eso le ruego que tome precauciones para impedir la
venta de drogas como ésta, que pueden tomar pequeñas vidas y dejar semejante
sufrimiento y un panorama del futuro tan desolador como el que yo tengo esta noche”.

En el marco de la ley: Ahora se sabe que no es el dietilenglicol el que produce los

síntomas observados en las víctimas del Elixir de Sulfanilamida, sino una sustancia
derivada.

El metabolismo humano transforma el dietilenglicol en ácido oxálico. Este ácido forma

cristales en los riñones y les impide funcionar correctamente. En aquel otoño de 1937
no se conocían antídotos ni tratamientos para este tipo de intoxicación.
Samuel Evans, dueño de Massengill, declaró que su empresa no había hecho nada
ilegal. Era verdad. Ninguna ley obligaba a realizar pruebas toxicológicas antes de
vender un medicamento en el territorio estadounidense.

Evans dijo que no sentía ninguna responsabilidad por lo sucedido. Harold Watkins, el
químico que había recomendado el uso del dietilenglicol, pensaba diferente.
Reconoció que había cometido un grave error y se suicidó.

La FDA admitió que las leyes vigentes eran inadecuadas para proteger a los
consumidores de medicamentos. Al año siguiente, el gobierno aprobó el Acta Federal
de Alimentos,

Drogas y Cosméticos. Mediante este documento se creó un sistema de control de

drogas. Desde entonces, quien desea vender un medicamento en los Estados Unidos
debe presentar una solicitud acompañada de numerosos estudios toxicológicos. Los
estudios son analizados por expertos. Si el producto representa un riesgo inaceptable
para la salud humana, no se autoriza su venta.

La tragedia de la sulfanilamida ocurrió porque no existía una legislación adecuada.

Vender un medicamento sin una evaluación previa de sus posibles efectos tóxicos fue
un gran error. Pero de este error se extrajo una enseñanza que sirvió para evitar
nuevas desgracias.

Curiosamente, el desarrollo clínico de las sulfamidas, alemanas, va a tener lugar en

territorio británico, y nada menos que en el mismo laboratorio en que trabajaba nuestro
último personaje de hoy, Alexander Fleming, del que me ocuparé en breve. El
investigador responsable de esta transmisión científica germano- inglesa fue Leonhard
Colebrook.

En efecto, Colebrook, graduado en Medicina en el St Mary’s Hospital en 1906 pasó al

laboratorio de Fleming en 1907 para trabajar al lado Sir Almroth Wright. Por su exitoso
trabajo, Colebrook fue nombrado en 1919 miembro del “staff” del Medical Research
Council.

Su principal preocupación investigadora era conseguir la curación de la fiebre

puerperal, de alta mortalidad, producida por el Streptococcus pyogenes. Su
persistencia en este tema era originado por una cuestión de carácter personal: la
esposa de un buen amigo había fallecido a consecuencia de este mal.

Colebrook, intentó primero una vacuna, terapéutica tan del gusto del polémico Wright,
pero no dio resultado.

Después ensayó derivados arsenicales, que en manos de Ehrlich habían servido para
tratar la sífilis, pero tampoco esta alternativa dio resultados.

Diez años después, siendo a la sazón Director de los laboratorios del Medical
Research Council, en el Queen Charlotte’s Hospital, aún continuaba en su empeño de
conseguir un tratamiento eficaz contra la sepsis puerperal.

En 1935 cayó en sus manos por casualidad el trabajo de Domagk sobre las
sulfamidas.

Consiguió entonces persuadir a Bayer para que le enviase unas muestras del
Prontosil. A partir de ese momento se iniciaron los ensayos clínicos en la fiebre
puerperal y entre 1936 y 1937 publicó cinco trabajos dando a conocer los primeros
resultados.

La conclusión más importante fue que en Inglaterra y en el País de Gales, en 1934,

antes de las sulfamidas, la mortalidad materna por fiebre puerperal era de 19,5 por
10000 nacimientos y desde la introducción de las sulfamidas la cifra había descendido
a 5.4 en 1940.

En el interín, además, las sulfas ya se habían revelado como un tratamiento eficaz

para otras infecciones graves, como la meningitis meningocócica, erisipela, neumonía,
gonococia, disentería bacilar y las infecciones urinarias.

Y también se había puesto de manifiesto su capacidad para inducir una rápida

resistencia en muchos de los gérmenes inicialmente sensibles.

Cuando la penicilina, años después, se consolidó como tratamiento de elección de la

fiebre puerperal, las sulfamidas fueron postergadas, pero como señaló Ronald Hare en
1970, “no hay dudas, si las sulfamidas no hubiesen mostrado el camino, era
improbable que la penicilina hubiese emergido desde su oscuridad”.

A Domagk le concedieron el Nobel de Medicina en 1939, pero los nazis le impidieron

que lo recogiera, pues era judío, al igual que lo era el premio Nobel de la Paz de 1935,
Von Ossietzky; en represalia contra el comité sueco, Hitler decretó que ningún alemán
podía aceptar tal distinción, de manera que la Gestapo le arrestó y le obligó a
renunciar al premio.

Lo pudo recoger, no obstante, en 1947, finalizada la guerra, pero sin recompensa

monetaria porque su importe ya había sido distribuido en otros menesteres. Añadamos
que Domagk trabajó también en la terapia anticancerosa y en el tratamiento de la
tuberculosis, campo éste en el que le debemos la introducción de las
tiosemicarbazonas y sobre todo de la isoniazida.
Y en los “arcana” estaba la “vis curatrix naturae”.

En 1887 Vuillemin había definido la antibiosis del siguiente modo: “Cuando dos
cuerpos vivos se unen íntimamente y uno de ellos ejerce una acción destructora sobre
una porción más o menos grande del otro, puede decirse que existe antibiosis.” Hecha
esta introducción, no hay quien no vincule el nacimiento de los antibióticos a la
penicilina, y a su vez no hay quien no vincule este hecho a Alexander Fleming. Y no
seré yo quien deshaga esta imagen.

La mejor biografía de Fleming, porque fue encargada por su esposa que puso a
disposición del autor toda la documentación posible, fue escrita por André Maurois; en
ella puede hallarse una descripción fiable y detallada de la manera en que se produjo
la observación que abrió la puerta de la antibioterapia.

La historia del hallazgo de la penicilina, bastante alejada de la idílica imagen del

investigador que es sorprendido por un fenómeno biológico, es imposible de resumir
en pocas páginas. Y aún menos la biografía de Alexander Fleming.

La observación de que los estafilococos no crecían en un medio en el que se hallaba

presente el Penicillium había sido precedida por la no menos interesante observación,
unos diez años antes, de extraordinario significado fisiológico más que terapéutico, de
la acción antibacteriana de la lisozima, enzima protectora de las superficies mucosas
frente a gérmenes patógenos.

Fleming había observado que depositar lágrimas en una suspensión bacteriana

producía la clarificación de la turbidez debida al crecimiento de los gérmenes en el
tubo de ensayo.

Ello se debía a la presencia en las lágrimas de la enzima lisozima que destruía los
gérmenes presentes. La investigación de la lisozima, iniciada a comienzos de los años
20, proporcionó a Fleming un valioso entrenamiento metodológico y sobre todo le
demostró la vis curatrix naturae, a lo Paracelso, y le colocó en el mástil del vigía que
busca cualquier atisbo de tierra en el océano de la lucha antimicrobiana.

Pero al igual que le ocurriría más tarde con la peni cilina, la carencia de bioquímicos
en su Laboratorio del St Mary’s (en parte porque eran repudiados por el jefe Wright),
impidió su aislamiento y purificación, aunque sí llegó a la conclusión de que se trataba
de una enzima.

Teniendo en cuenta este precedente, cuando una de las mañanas revisaba los cultivos
en placas de su laboratorio (los guardaba todos por si acaso veía algo de interés), vió
dos cosas que le parecieron insólitas, una, que en una de ellas había crecido un moho
y, otra, que alrededor del moho no crecía la bacteria que había sembrado días atrás.

Al observarlo le dijo a su doctorando Pryce, “that is funny…”. Sin duda, la ausencia de

gérmenes en el entorno del hongo le recordó el efecto “lítico” antibacteriano de la
lisozima. Y ahí arrancó la historia de la penicilina.

Primero pidió a los micólogos que identificasen el hongo, que, por cierto, se
equivocaron, después lo cultivó repetidamente (con la ayuda de Ridely y Craddock)
para obtener el líquido amarillento que lo rodeaba, a continuación comprobó que tenía
poder bactericida sobre cocos gram positivos y gram negativos, pero no sobre muchos
bacilos; por último comprobó que no era tóxico cuando se administraba por vía
parenteral (aunque nunca la ensayó en ratones infectados), lo cual era
verdaderamente excitante; finalmente bautizó con el nombre de penicilina al producto
activo, en lugar de “penicilim” como le sugería el jefe Wright.

También cayó en la cuenta de que la sustancia en cuestión era inestable y

prácticamente imposible de purificar y concentrar.

Fleming comunicó sus hallazgos al Medical Research Council sin conseguir interesar a
nadie, como le había ocurrido con la lisozima, y finalmente publicó sus observaciones,
con una extraordinaria precisión y claridad, en el British Journal of Experimental
Pathology, en 1929.

También es verdad que investigadores anteriores habían observado fenómenos

parecidos que tampoco interesaron a nadie: el propio Lister en 1871, Joubert y Pasteur
en 1877 y Duchesne en 1897 (que escribió incluso su tesis doctoral sobre el
antagonismo entre hongos y microbios) habían avisado de la posible presencia de
antagonismos entre microorganismos, como sucede en los seres superiores.

Fleming conocía estos trabajos, pues incluso escribió que la competencia entre
microorganismos, como arma terapéutica, gozaba de pocos amigos. Como acabo de
señalar, a pesar de la publicación de su trabajo, nadie pareció interesarse en el tema.

Los derivados arsenicales, el mercurio y las sales de bismuto seguían estando en la

primera línea del tratamiento de una enfermedad tan seria como la sífilis. Así, pues,
muchos autores han afirmado que durante los diez años siguientes, Fleming al
fracasar en sus intentos de purificar y concentrar su “penicilina”, había tirado la toalla.

No sólo eso. También se dijo que Dubos, que había encontrado otros dos antibióticos
producidos por microbios del suelo, los cuales fueron desarrollados antes del definitivo
lanzamiento de la penicilina, fue quien puso de nuevo en escena la penicilina.

Aun siendo de gran interés, el trabajo de Dubos aportó a la terapéutica un arma de

menor interés que la penicilina.

Este científico había aislado del suelo, efectivamente, el Bacillus brevis que era capaz
de producir unos compuestos (tirocidina y gramicidina) que digerían los polisacáridos
de la membrana de diferentes patógenos, exponiéndolos a la acción deletérea de los
leucocitos.

El problema era su toxicidad, la cual imposibilitó su uso sistémico, aparte de que su

compleja estructura química hubiese limitado su posterior desarrollo industrial. En
cualquier caso la idea de Dubos, que era ingeniero agrónomo, consistía en alimentar a
los neumococos con bacterias del suelo, los cuales se “suicidaban” con este alimento,
mecanismo de acción ciertamente original.

Pero, según la documentada biografía de Maurois, Fleming no había tirado la toalla ni

mucho menos. Como escocés tozudo había continuado en su empeño de conseguir la
identificación, purificación y concentración de la penicilina, aunque para ello topaba
con toda clase de dificultades.

Una de ellas fue el advenimiento de las sulfamidas, que hizo que el mundo científico y
profesional girara sus ojos hacia tan importante recurso terapéutico.

En segundo lugar el escaso apoyo recibido de parte de su jefe, el siempre

extemporáneo Wright; en tercer lugar la carencia de químicos en su laboratorio, y
también fuera de él, preparados para llevar adelante el proyecto de aislamiento y
purificación de la nueva sustancia (los últimos que lo intentaron fueron, Raistrick,
Lowell y Clutterbuck), lo que imposibilitaba su uso en el ser humano.

A pesar de todo, Fleming continuó luchando para promover su penicilina por encima
de todas estas dificultades, pues estaba convencido de que ésta, en distintos
aspectos, era superior a las sulfamidas.

En tal sentido, informó a la Royal Society que éstas no actuaban si el tamaño del
inóculo era demasiado grande aparte de que su efecto era solamente bacteriostático.

En cualquier caso, y por si fuera poco, en 1935, en Europa empezaban los ruidos de-
sables, lo que probablemente iba a ser una de las causas de la aceleración de la
historia de la penicilina.

Y abordamos así la última etapa del advenimiento de la antibioterapia. Las bacterias

ya habían sido identificadas como causa de enfermedades y se disponía de sustancias
químicas, aunque encerradas en un caldo de cultivo de un hongo, desprovistas de
toxicidad y con demostrada actividad antibacteriana. ¿Qué faltaba? Solamente poder
utilizarlas en el ser humano a gran escala, para lo que era necesario producirlas en
estado puro y concentrado, problema que había sido el caballo de batalla de Fleming
durante la década de los años treinta.

La solución estaba próxima a llegar de manos de otros dos nuevos protagonistas.

Howard Florey, un australiano de Adelaida nacido en 1898 tras concluir sus estudios
médicos, se trasladó mediante una beca Rhodes a la Universidad de Oxford, primero,
y a Cambridge, después, y en 1925, fue becado por la Fundación Rockefeller a
Pensilvania, para formarse al lado del Prof Richards, Vice-Presidente de aquella
universidad.

En 1929 conoció los estudios de Fleming sobre la lisozima, y tras ser nombrado
profesor de patología en la Sir William Dunn School, de Oxford, trabajó en su
purificación, lo que consiguió en 1937 junto a Chain.

Por entonces Chain, un judío alemán, formado en Berlín, nacido en 1906, que había
huido de los nazis a Inglaterra, concretamente a Cambridge, empezó a trabajar con
Hopkins, quien le puso en contacto con Florey.

Éste le contrató como bioquímico y comenzó el estudio de sustancias líticas, entre

ellos los venenos de las serpientes y la lisozima de Fleming.

Tras resolver su identificación y purificación se interesó por otras sustancias de origen

natural que tuviesen propiedades semejantes a la lisozima y se interesó por el trabajo
de la penicilina de Fleming, publicado en 1929.

Con una subvención de la Rockefeller, de 5000 dólares, estos dos científicos pusieron
manos a la obra para obtener e identificar la penicilina. Pidieron a Fleming cultivos del
Penicillium y mediante un procedimiento nuevo, la liofilización, utilizada habitualmente
para otras finalidades, consiguieron aislarla e identificarla en el caldo de cultivo del
hongo.

A continuación, la prepararon para ensayarla en ratones infectados con estafilococos,

lo cual no se había hecho hasta entonces. Comprobaron su inocuidad y su eficacia, y
con la colaboración de otro miembro del equipo, Heatly, verificaron que el producto
semipurificado era mil veces más potente que el producto en crudo y diez veces más
potente que las sulfamidas.
El 25 de mayo de 1940 tomaron tres grupos de ratones infectados, unos con
estafilococos, otros con estreptococos y los restantes con clostridios. Heatly, tras toda
una noche de obervación, tuvo la oportunidad, por primera vez, de ver que los
controles habían muerto todos a la mañana siguiente, mientras que los tratados con el
producto por vía sistémica habían sobrevivido.

El experimento se repitió con el caldo procedente de otro cultivo con los mismos
resultados. La historia de la producción industrial de la penicilina sería tema para otro
artículo, no sólo por la documentación existente sobre el asunto, sino por lo
apasionante de su desarrollo.

Baste decir que se necesitó el dinero y los recursos norteamericanos, los cuales
fueron gestionados con ahinco por Florey y Chain; así mismo fue necesaria la
contribución de las grandes compañías farmacéuticas que empezaban a surgir por
entonces, y la puesta en marcha de procedimientos, como la fermentación, para
conseguir las enormes cantidades de antibiótico que se requirieron para el tratamiento
de los miles de combatientes y de pacientes aquejados de infecciones hospitalarias y
de la comunidad que sin su utilización hubiesen fallecido irremisiblemente.

Alexander Fleming, Howard Florey and Ernst Chain

Shared the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1945

A España, la penicilina llegó a través del estraperlo desde países como Brasil, en
cantidades insuficientes para un tratamiento pleno. Ello hizo que los dos primeros
pacientes, uno en Galicia y otro en Andalucía, no alcanzaran la curación. Sí que la
alcanzó, sin embargo, el Prof Jiménez Díaz, que había contraído una neumonía
neumocócica durante su veraneo santanderino de 1943, y gracias a sus colaboradores
que conocían a personajes que frecuentaban el “Perico Chicote”, lograron la cantidad
suficiente para obtener una respuesta favorable.

Más que hacer una historia romántica de todos estos hechos, en el que el tratamiento
del primer enfermo, un policía de Oxford, por lo tanto en un lugar cercano a la fuente
de producción, es una página gloriosa de la historia de la medicina, me interesa
resaltar que todo ello fue posible gracias a algo impensable en los tiempos actuales: la
transparencia en el intercambio de conocimientos entre investigadores, la inexistencia
de barreras administrativas para ello, el conocimiento mutuo de las bases científicas,
todo ello acordado de manera explícita por los grupos de investigadores que
participaron en este proceso final.

Diría que fue una historia irrepetible. ¿Seríamos capaces en nuestros días de poner de
acuerdo a May & Ballet, Glaxo, Wellcome, British Drug Houses, Boots, Imperial
Chemical Industries, Kemball y Bishops para conseguir la producción de un compuesto
de perentoria necesidad, como le fue la penicilina en aquellos años? Esas empresas,
en perenne contacto con los investigadores de Oxford, y con la coordinación de un
Comité general de la penicilina, presidido por Sir Henry Dale, lo consiguieron.

Sin ir más lejos, como contraste, el desarrollo de las sulfamidas fue limitado por las
trabas de las compañías productoras, que debido a sus intereses económicos privaron
al Instituto Pasteur de avanzar en la quimioterapia antimicrobiana.

Es tal vez ésta la diferencia de la investigación iniciada y dirigida desde un hospital

universitario y la dirigida desde la industria farmacéutica.

Un penúltimo comentario. Fleming, Florey y Chain compartieron merecidamente el

Nobel de 1945. Sin embargo, resulta sorprendente que las masas populares y los
políticos vieron en Fleming al auténtico innovador de la terapéutica antimicrobiana.

Los testimonios de admiración que despertó en todo el mundo fueron realmente

impresionantes, tanto que no ha habido científico tan apasionadamente querido como
él.

Tal vez su imagen de investigador atípico, y su manera de transmitir la ciencia hayan

sido claves en este fervor popular. Pero en cualquier caso sería de interés conocer las
causas del escaso fervor suscitado por Florey y Chain.

Finalmente una reflexión de ética heurística: ¿han visto ustedes, lectores, la serendipia
en alguna parte de la presente historia? Esa ridícula idea de que Fleming descubrió la
penicilina por chiripa debería ser erradicada para siempre de la historia de la medicina.

En efecto, lo que aquí he descrito, desde Fracastoro hasta Fleming, son

observaciones y esfuerzos denodados de seres de extraordinaria inteligencia y
terquedad en el trabajo, formados, informados y atentos a lo que la naturaleza les
ponía delante; todos ellos poseían una inusual capacidad para interpretar
correctamente esas claves de la “vis curatrix naturae”, y de esa manera resolver
problemas graves para la salud del género humano.

Oigamos a este respecto lo que decían los propios protagonistas de nuestra historia.
Ehrlich acostumbraba a decir que para tener éxito hacían falta cuatro G, en alemán:
Geld (dinero),Geduld (paciencia), Geshick (inteligencia) y Gluck (suerte).
El propio Pasteur dejó acuñada otra sentencia: “Dans les champs de l’observation, le
hasard ne favorise que les espirits préparés” (1854).

Y como muy bien señaló el gigante de la penicilina a una pregunta formulada por un
periodista: “Cuando descubrí la penicilina no estaban los filamentos del penicilium
puestos en pie gritándome ¡oiga que nosotros fabricamos un producto muy
importante!”.

Y todo esto tiene, como en las fábulas, una moraleja: es el trabajo continuado y
pertinaz el que produce los grandes avances. Descabalguemos a la serendipia de
cualquier virtualidad.
Y me detengo aquí por autodisciplina, pues detrás de la estreptomicina, de las
cefalosporinas, y de muchos más de los más modernos antimicrobianos, naturales y
sintéticos, se esconden historias extraordinarias.

La estreptomicina fue descubierta en 1944 por el biólogo americano Selman

Waksman, es efectiva en el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas,
incluidas algunas contra las que la penicilina no es eficaz, como la tuberculosis.

En 1941 inicia la comercialización de la penicilina salvando muchas de vida en la

segunda guerra mundial

En la década de los 60, los químicos médicos comienzan a modificar los antibióticos
naturales buscando una mayor actividad y un espectro más amplio, la posibilidad de
ser administrados por vía oral, una mejor biodisponibilidad y una mayor resistencia a
su desactivación por algunas enzimas bacterianas.

Así comienza una carrera, que todavía no ha concluído, por conseguirse antibióticos
semi-sintéticos más activos y más seguros, mientras que por su parte, las bacterias
patógenas evolucionan desarrollando mecanismos de defensa frente a las nuevas
moléculas.

La modificación química de las moléculas originalmente biosintetizadas así como la

síntesis de nuevos compuestos, han constituido en años recientes los métodos más
importantes en el desarrollo de los cada vez más variados y potentes antibióticos.

Nuevos compuestos se empezaron a desarrollar rápidamente ante la evidencia que

indicaba que no todas las bacterias eran sensibles a penicilina. Surgió estreptomicina
para el manejo de la tuberculosis y aparecieron también las penicilinas semisintéticas
y las cefalosporinas para dar cubrimiento a un mayor número de gérmenes. Desde
entonces, la constante investigación de científicos de todo el mundo ha llevado al
desarrollo de nuevas familias de antibióticos y al diseño de nuevos fármacos de los
grupos ya existentes.

Año de Tipo de droga

introducción

1935 sulfonamidas
1941 penicilinas
1945 cefalosporinas
1944 aminoglicósidos
1949 cloramfenicol
1950 tetraciclinas
1952 Macrólidos / lincosámidos
estreptograminas
1956 glicopéptidos
1957 rifamicinas
1959 nitroimidazoles
1962 quinolonas
1968 trimpetoprim
2000 oxazolidinonas
2003 lipopéptidos
A lo largo del último siglo se han descubierto o sintetizado 19 clases o tipos de
antibióticos tal y como se muestra en la siguiente gráfica:

La mayoría de estas familias se describieron o inventaron antes de 1970 y desde

entonces únicamente se han introducido en la farmacopea clínica otras 5 clases.
Además si se analiza la comercialización de antibióticos individuales en las últimas
décadas, se puede observar una drástica disminución del número de estos fármacos
que han ido incorporándose a la rutina clínica hasta llegar a la práctica paralización de
nuevos antibióticos en los últimos años tal y como se muestra en la siguiente figura

Ello ha sido debido a un complejo número de factores entre los que cabe destacar
entre otros por su importancia, el incremento en los costes de I+D por nuevas
regulaciones para aumentar la seguridad de los ensayos clínicos o la deriva en las
prioridades de las empresas farmacéuticas hacia el desarrollo medicamentos
económicamente más rentables.
Por otra parte, es de sobra conocido que los antibióticos van dejando de ser efectivos
a medida que su uso se hace cada vez más común, porque su utilización rutinaria a lo
largo de los años crea una presión evolutiva vía selección natural que favorece la
supervivencia y expansión de aquellas cepas bacterianas resistente al antibiótico en
detrimento de las más susceptibles (pero eso sí, que quede muy claro que la Teoría de
la Evolución por selección natural es sólo una teoría atea tal y como pregonan
incansables todos los mediadores de lo divino aún cuando sus fanáticos detractores se
la tragan cada vez que su médico les receta un nuevo antibiótico).

Perdonen la disgresión porque en seguida me enciendo. Y ya volviendo al tema que

nos ocupa, este es el fenómeno llamado resistencia a los antibióticos. A lo largo del
pasado siglo no ha habido demasiados problemas ya que cuando una especie
bacteriana desarrollaba resistencia a un determinado antibiótico, los médicos
disponían de otras moléculas nuevas con las que tratar al paciente. Pero esto está
empezando a cambiar.

A partir de 1950, se hizo habitual el añadir de forma rutinaria antibióticos a la comida o

al agua utilizadas en las granjas dedicadas a la cría industrial de animales para la
producción de carne para consumo humano.

Esta administración se realizaba en animales en principio sanos para prevenir las

múltiples infecciones que ocurrían al mantener estabulados en una misma granja miles
o decenas de miles de animales hacinados en condiciones de estrés y escasa higiene,
y favorecer así el engorde de los animales optimizando el tiempo y los costes del
proceso industrial.

Y aunque en algunos países desarrollados se ha ido reduciendo su uso, la realidad es

que incluso en la actualidad se siguen administrando antibióticos en exceso a los
animales de granja prácticamente en todos los países con ganadería intensiva.

Así que se calcula que todavía más de la mitad de las ventas mundiales de antibióticos
se utilizan para este propósito agropecuario, el cual permite inundar los mercados
mundiales de diversos tipos de carne.

Recientemente se ha publicado un estudio en el que se demuestra que, algunos

metabolitos derivados de los antibióticos mantienen actividad antimicrobiana incluso
después de ser excretados por la orina de los animales de granja.

Esta actividad se mantiene durante periodos variables de tiempo, que oscilan entre
varios días y algunos meses dependiendo de diversos factores ambientales, de tal
manera que se seguirían seleccionando cepas bacterianas resistentes en el entorno
de las granjas.

Este no sería un problema menor ya que la ganadería industrial cría anualmente miles
de millones de animales destinados al consumo humano (con sus consiguientes
deposiciones) y salvo en unos pocos países con una legislación adecuada, el
tratamiento de los residuos de granja es manifiestamente mejorable (por decirlo de
manera muy diplomática) cuando no muy ineficiente o inexistente en la práctica en
infinidad de naciones.
Así que con el paso del tiempo y gracias al mecanismo de transferencia genética
horizontal entreprocariotas, ayudado por este uso indiscriminado e irresponsable de
los antibióticos (principalmente en animales pero también en humanos) se ha venido
favoreciendo la expansión de las resistencias microbianas entre bacterias muy
aleladas filogenéticamente entre sí.

Primero fueron frente a medicamentos individuales ya que por ejemplo en el año 2010
la mitad de las muestras de carne de pollo analizadas por la FDA norteamericana
estaban contaminadas por cepas de E. coli resistentes a algún antibiótico. Y después
frente a diferentes clases de antibióticos dando lugar a la aparición de organismos
bacterianos multiresistentes a estos medicamentos.

Un ejemplo de este proceso ha sido la selección de las enterobacterias productoras de

carbanepemasas, bacilos resistentes a la gran mayoría de los antimicrobianos
actualmente usados en la práctica clínica y cuya infección conlleva asociadas altas
tasas de morbilidad y mortalidad. La siguiente figura muestra muy claramente la
explosiva expansión de este nuevo tipo de patógenos.

Y las consecuencias de este fenómeno son muy onerosas a la par que graves, ya
que se ha calculado que sólo en EEUU los costes sanitarios asociados a las
infecciones por patógenos resistentes a los antibióticos serían superiores a los 20.000
millones de dólares anuales y que se producirían cerca de 100.000 defunciones al año
por esta causa.
Similarmente, en Europa cada año estos costes serían de unos 2.500 millones de
euros y 25.000 muertes anuales atribuibles a estas bacterias resistentes a los
antimicrobianos.

Las multiresistencias bacterianas unidas al parón en la investigación farmacéutica en

antibióticos es de tal gravedad que ya la Unión Europea activó en el año 2011 un
plan diseñado para intentar solucionar estos problemas.

También a finales del año pasado, la FDA anunció la formación de un grupo

especialencargado de apoyar el desarrollo de nuevos fármacos antibacterianos. Y
hace unos pocos meses, la profesora Sally Davies, “Chief Medical Officer” del
departamento de sanidad británico presentó en suinforme anual un demoledor alegato
a favor de la investigación en nuevos antibióticos declarando que:
“La resistencia a los antimicrobianos es una bomba de tiempo no sólo para el Reino
Unido, sino también para el resto del mundo. Tenemos que trabajar con todo el mundo
para asegurar que un escenario apocalíptico en donde prevalezca una resistencia
antimicrobiana generalizada no se convierta en una realidad. Esta amenaza es
probablemente tan importante como el cambio climático.”

“Este es un problema cada vez mayor, y si no lo hacemos bien, nos encontraremos en

un sistema de salud no muy diferente del de principios del siglo XIX.”

Y para aquellos que no lo recuerden o que piensen que vivimos en un mundo

hipertecnológico que no puede involucionar simplemente les recuerdo que la vida en
una era sin antibióticos efectivos es muy, pero que muy frágil.
Así, un alimento en mal estado o el más nimio e irrelevante accidente (visto desde
nuestra actual perspectiva cubierta por la seguridad médica) que de lugar a una herida
expuesta se pueden convertir rápidamente en causa de una grave infección, que
puede acabar con la muerte del individuo afectado por muy sano y fuerte que estuviera
antes del fortuito evento.
Vamos, más o menos como vivían nuestros bisabuelos, o ya puestos como viven
actualmente miles de millones de personas del Tercer Mundo. ¿Estamos dispuestos a
correr ese terrible riesgo?
Y desgraciadamente las cosas pueden empeorar todavía mucho más, porque diversos
elementos se están conjugando en acelerar este ya de por sí sombrío panorama
sanitario.

Así en primer lugar, los dos países más superpoblados (China e India) están entrando
a marchas forzadas en el irresponsable y despilfarrador sistema económico actual.
Sus 2.500 millones de habitantes quieren también ¿por qué no? tener acceso a un
suministro continuo y muy barato de carne que permita y asegure su consumo todos
los días del año (señal de opulencia y del estatus económico y social que les hemos
imbuido después de décadas y décadas de propaganda política, televisiva y
cinematográfica desde nuestro arrogante primer mundo occidental) proveniente de la
ganadería intensiva.

Y para ello habrá que aumentar aún más la producción de carne en las megagranjas
industriales, en donde el uso sistemático e indiscriminado de antibióticos es la solución
más fácil, rápida y barata, además del sueño dorado de los directivos de todas y cada
una de las grandes multinacionales farmacéuticas, porque permitirá a estas
transnacionales el seguir aumentando la cuenta de resultados gracias a productos que
en el primer mundo empiezan a estar obsoletos.

Así en China ya es muy frecuente la contaminación de diferentes productos

alimenticios por bacterias multiresistentes debido al uso indiscriminado de antibióticos.
Y en el caso de la India se suma además que el país posee algunos muy bien dotados
y sofisticados hospitales que ofertan sus instalaciones y tratamientos para una élite de
unos 50 millones de personas mientras la mayor parte de la población depauperada
tiene una muy débil o prácticamente inexistente cobertura sanitaria y que malvive
expuesta a múltiples patógenos y en donde por ejemplo el 18% de las muestras de
agua del grifo inspeccionadas en la propia capital del país, Nueva Delhi presentan
evidencia de contaminación fecal con múltiples enterobacterias detectables, a la vez
que el análisis de aguas abajo de las plantas de fabricación de antibióticos
muestra altas cargas de bacterias resistentes a los antibióticos en diversos ríos, junto
con concentraciones de antibióticos como la ciprofloxacina por encima incluso de los
niveles que daría la sangre de un paciente medicado.

Así el Dr. David Livermore, antiguo director del “UK Antibiotic Resistance Monitoring
and Reference Laboratory” comentaba en un artículo refiriéndose a esta dicotomía del
sistema sanitario indio:

“Es difícil de creer que en cualquier hospital, por buenos que sean sus cirujanos y
médicos, éstos puedan protegerse de las bacterias resistentes que circulan en el
medio que rodean a sus pacientes”

porque no olvidemos que aunque algunos de estos hospitales indios puedan estar a la
altura y profesionalidad de los mejores del mundo, los enfermeros, celadores,
limpiadores, cocineros y demás personal auxiliar del mismo cobran como el resto de
los ciudadanos y por tanto viven en las mismas casas humildes de esos inmensos
barrios faltos de infraestructuras que conforman las megalópolis indias, mientras se
encuentran expuestos a las nuevas variantes de bacterias multiresistentes que han
sido seleccionadas por los tratamientos administrados a sus adinerados pacientes,
muchos de ellos practicantes del llamado turismo médico que en la India está en
expansión generando 2.300 millones de euros anuales en ingresos y que está
creciendo a un ritmo del 20% anual.
Y claro en este mundo hiperconectado por las compañías “low cost” se han hecho
accesibles los viajes a cualquier lugar del mundo por muy remoto que sea y el
atractivo aumenta cuanto más pintoresco es el país y ahí la milenaria y mágica India
no tiene rival.

Bien de esta forma con un turista enfermo repatriado a su país de origen, o

simplemente con un viaje de reagrupación familiar entre inmigrantes en este mundo
globalizado se pueden diseminar rápidamente estas nuevas cepas multiresistentes por
todo el mudo, ya que se encontrarían a la simple distancia del precio de un pasaje de
RyanAir Nueva Delhi-Europa.

Y esto no es ciencia ficción sino que ya está ocurriendo como demuestra un estudio
realizado en Suecia, en donde se encontró que muchos de los turistas analizados
provenientes de la India y de diversos países del Lejano Oriente portaban
enterobacterias intestinales resistentes a antibióticos.
Y ya para terminar con este sombrío pero bastante realista panorama simplemente
recordar que eldesarrollo de cualquier fármaco implica una serie compleja de fases,
cuyo progreso más normal comprende aproximadamente unos diez o doce años hasta
la comercialización del producto.

Así que parafraseando a Obi-Wan Kenobi y al resto de caballeros Jedi, esperemos

que la suerte (porque lo que es de previsión y racionalidad como especie andamos
bastante escasos) nos acompañe durante la siguiente década y media hasta que
dispongamos de nuevos antibióticos, siempre y cuando por supuesto se articule una
política científico-tecnológico adecuada y sobre todo, se realicen las inversiones
necesarias para tal propósito.

Ada Yonath, Premio Nobel de Química 2009.

Ada Yonath Esta cristalógrafa israelí logró el Premio Nobel en 2009 junto con Thomas
A. Steitz y Venkatraman Ramakrishnan.

Los tres consiguieron mediante cristalografía de rayos X conocer en tres dimensiones

la estructura del ribosoma, la fábrica celular que descodifica la información
almacenada en los genes, una etapa clave del ciclo de la vida.

Su conocimiento ha abierto la puerta al desarrollo de antibióticos capaces de luchar

contra la resistencia de las bacterias.

Sin embargo, según ha señalado Yonath “las farmacéuticas no están interesadas en

investigar y desarrollar nuevos antibióticos, son baratos y no les resultan rentables”.

“Los antibióticos no dan dinero porque curan las enfermedades en poco tiempo; son
más rentables otros fármacos que se deben tomar durante largos periodos, como los
cócteles de medicamentos que se administran a los ancianos o los que tratan
enfermedades como el cáncer”, ha añadido la científica.

Mapa de ribosomas

Gracias a los estudios de cristalografía de esta investigadora, se ha logrado obtener

un mapa de los ribosomas. Entre las aplicaciones de este logro destaca la ya
mencionada: el diseño de antibióticos más efectivos.
Según Yonath, los antibióticos son capaces de matar bacterias al bloquear las
funciones de sus ribosomas, pero muchas bacterias se han vuelto multirresistentes a
esos fármacos.

La investigadora está ahora buscando nuevas formas de atacar esos ribosomas y ello
podría llevarse a cabo haciendo pequeños cambios en los fármacos actuales.
“Enlazando varias de estas moléculas o creando una molécula parecida
químicamente, los antibióticos existentes continuarían siendo eficaces, hasta que la
bacteria descubra una nueva manera de protegerse”, ha señalado.

Sus investigaciones, ha dicho, seguirán centrándose en desarrollar mejores

antibióticos para luchar contra las bacterias patógenas que causan la enfermedad de
una manera más directa. También seguirá trabajando para “entender el origen del
ribosoma y, por tanto, el origen de la vida”.

TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA

La terapéutica antimicrobiana ha sido siempre un tema muy debatido entre los

profesionales de la salud con tendencias extremas al relacionarla con su uso. Todos
estamos de acuerdo que en múltiples situaciones, aún con indicaciones bien precisas,
los antibióticos han sido utilizados indiscriminadamente.

Desde el principio llamó la atención el riesgo de usar estos compuestos en forma

amplia y sin control, dado que tempranamente se reconoció la aparición de
microorganismos resistentes.

Otros problemas a tener presente se refieren a las reacciones tóxicas por

hipersensibilidad, toxicidad multivisceral y superinfección, sin olvidar el llamado
"enmascaramiento" de la respuesta fisiológica normal a la infección.

Simultáneamente, la advertencia se ha cumplido y la resistencia bacteriana a los

antibióticos es ahora motivo de preocupación mundial. Se prevé que en los próximos
lustros, la utilidad de los antibióticos empleados para tratar las infecciones por
bacterias gram positivas sea mínima, lo que nos colocaría en la misma situación que
hace más de 50 años, cuando los enfermos morían por infecciones por Estreptococos
y Estafilococos al no disponer de tratamientos útiles.

Conociendo estas premisas, abordamos el tema que nos ocupa, particularizando en

sus indicaciones en el tratamiento de las infecciones bacterianas, pues las
manifestaciones de enfermedades infecciosas constituyen un asunto importante, ya
que el índice de prevalencia ha aumentado y por lo general plantea dilemas
diagnósticos y terapéuticos para el clínico.

Son numerosas las afecciones que requieren tratamiento antimicrobiano, que

manifiestan procesos infecciosos de atención clínica, sin minimizar los procederes o
estados sépticos atendidos por el facultativo que no requieren antibioticoterapia.
Recordaremos que el tratamiento con fármacos antimicrobianos no es el único
fundamento terapéutico en las afecciones sépticas, sino que debe, al unísono,
decidirse si se requiere tratamiento quirúrgico y si el apoyo inmunológico y nutricional
si fuese necesario.

Origen y etimología del término Antibiótico

La producción de sustancias producidas por un organismo viviente capaz de matar a

otro organismo fue denominada como "antibiosis" por el Francés Paul Vuillemin, Jefe
de la Cátedra de Historia Natural en la Facultad de Medicina de la Universidad de
Nancy. En realidad, él se refirió en 1889 a efectos o interacciones negativas entre
plantas y animales como influencia antibiótica.

Sin embargo, el término antibiótico, tal como lo aceptamos actualmente, esto es, una
sustancia natural producida por un microorganismo que inhibe a otro microorganismo,
fue sugerida por primera vez al editor de Biologic Abstracts en 1941 por el
Microbiólogo ambiental Americano Selman Waksman, el descubridor de la
estreptomicina, un antibiótico en uso actualmente.

En París, en 1877, Louis Pasteur ya había descripto cómo el ántrax, una enfermedad
grave producida por una bacteria, fue suprimido en animales inoculados con extractos
crudos de agua servida que contenían bacterias comensales.

Desde entonces, muchos científicos se volcaron hacia la investigación de los efectos

protectores de las bacterias saprófitas frente a las patógenas.

El término antibiótico fue utilizado por primera vez por Selman Waksman en 1942 para
describir ciertas «influencias antibióticas», es decir, aquellas formulaciones
antagonistas al crecimiento de microorganismos y que son derivadas de otros
organismos vivos.

Esa definición, por ende, excluye a aquellas sustancias naturales, como el jugo
gástrico y el peróxido de hidrógeno, que pueden matar a un microorganismo y que no
son producidos por otros microorganismos.

En la actualidad la definición de un antibiótico está siendo usada para incluir a

los antimicrobianos sintéticos o quimioterapéuticos antimicrobianos como
las quinolonas, sulfamidas y otros agentes antimicrobianos derivados de productos
naturales y aquellos con propiedades antibióticas descubiertas empíricamente.

Molécula natural (producida por un organismo vivo, hongo o bacteria), sintética o

semisintética, capaz de inducir la muerte o la detención del crecimiento de bacterias,
virus u hongos.

Hoy en día no se utilizan moléculas de origen natural, por lo cual no se establece más
la diferenciación con quimioterápicos, término usado para referirse a las moléculas de
origen sintético y sus derivados. Utilizaremos el término antibiótico para referirnos al
subgrupo de antimicrobianos con actividad antibacteriana.

Los antibióticos constituyen un grupo heterogéneo de sustancias con diferente

comportamiento farmacocinético y farmacodinámico, ejercen una acción específica
sobre alguna estructura o función del microorganismo, tienen elevada potencia
biológica actuando a bajas concentraciones y la toxicidad es selectiva, con una mínima
toxicidad para las células de nuestro organismo.

El objetivo de la antibioticoterapia es controlar y disminuir el númerode

microorganismos viables, de modo que el sistema inmunológico sea capaz de eliminar
la totalidad de los mismos.

TERMINOLOGIA

Antibiótico:
Drogas producidas por un microorganismo, que inhiben el desarrollo o provocan la
muerte de otros microorganismos. Actualmente el término ha perdido su significado
restrictivo.

Quimioterápico:
Drogas que en un ecosistema hospedero parásito tienen alta toxicidad selectiva para
el parásito (acción específica)

Antiséptico:
Fármaco que produce lisis o inhibe el desarrollo de un microorganismo pero sin
toxicidad selectiva (acción inespecífica).

AGENTES ANTIMICROBIANOS:

Sustancias químicas sintetizadas parcial o totalmente en laboratorio que son capaces

de inhibir el crecimiento y/o destruir microorganismos.

Desde el punto de vista práctico existen distintos tipos de antimicrobianos:

 Desinfectantes: sólo se aplican a sistemas inanimados y eliminan la carga

microbiana total.
 Sanitizantes: sólo se aplican a sistemas inanimados y disminuyen la carga
microbiana total.
 Antisépticos: reducen y controlan la presencia de microorganismos
potencialmente patógenos, sólo se pueden aplicar externamente en seres vivos
(piel y/o mucosas).

ANTIBIÓTICO

Considerando la etimología (del griego αντί - anti, "en contra" + βιοτικός - biotikos,
"dado a la vida") es una sustancia química producida por un ser vivo o derivado
sintético, que mata o impide el crecimiento de ciertas clases de
microorganismos sensibles, generalmente se aplica a aquellos fármacos usados en el
tratamiento de infecciones por bacterias, de ahí que se les conozca como
antibacterianos.

Los antibióticos se utilizan en medicina humana, animal y horticultura para tratar

infecciones provocadas por gérmenes.

Normalmente los antibióticos presentan toxicidad selectiva, siendo muy superior para
los organismos invasores que para los animales o los seres humanos que
los hospedan, aunque ocasionalmente puede producirse una reacción adversa
medicamentosa, como afectar a la flora bacteriana normal del organismo.

Los antibióticos generalmente ayudan a las defensas de un individuo hasta que las
respuestas locales sean suficientes para controlar la infección.

En términos estrictos o históricos, un antibiótico es una sustancia secretada por un

microorganismo, que tiene la capacidad de afectar a otros microorganismos.

El término antibiótico fue utilizado por primera vez por Selman Waksman en 1942 para
describir ciertas «influencias antibióticas», es decir, aquellas formulaciones
antagonistas al crecimiento de microorganismos y que son derivadas de otros
organismos vivos.
Esa definición, por ende, excluye a aquellas sustancias naturales, como el jugo
gástrico y el peróxido de hidrógeno, que pueden matar a un microorganismo y que no
son producidos por otros microorganismos.

En la actualidad la definición de un antibiótico está siendo usada para incluir a

los antimicrobianos sintéticos o quimioterapéuticos antimicrobianos como
las quinolonas, sulfamidas y otros agentes antimicrobianos derivados de productos
naturales y aquellos con propiedades antibióticas descubiertas empíricamente.

CONCENTRACIÓN INHIBITORIA MÍNIMA (CIM)

También será importante la concentración de fármaco en el sitio de acción y el tipo de

fármaco.
El tiempo que está presente el fármaco también es importante porque nos indica el
periodo de actuación. Si la concentración o el tiempo de exposición no son adecuados,
se crean resistencias.
También hay que considerar la fase de desarrollo de los microorganismos. Esto no se
da en los tensioactivos.
La localización geográfica también es importante. Ej: malaria (paludismo)  en función
de donde se desarrolle hay quimioterápicos que son eficaces y otros que no.

La CONCENTRACIÓN INHIBITORIA MÍNIMA (CIM)

Es la concentración de fármaco que es capaz de inhibir el crecimiento de una colonia
bacteriana de 105/ml y en un periodo de tiempo entre las 18-24 h.

Las CONCENTRACIONES SUBINHIBITORIAS

Estas concentraciones, inferiores a la CMI, aunque no detienen el crecimiento
bacteriano, lo reducen y provocan alteraciones morfológicas, inhibiendo la capacidad
de adherencia de las bacterias a las mucosas e incrementando su vulnerabilidad frente
a los mecanismos de defensa, especialmente a la fagocitosis.

Estas concentraciones sub-CMI de penicilinas y vancomicina tienen un prolongado

efecto sólo sobre estreptococos. Los aminoglucósidos las tienen sobre gramnegativos
y estafilococos. Finalmente los macrólidos y fluoroquinolonas presentan unas sub-CMI
con actividad muy prolongadas sobre grampositivos y gramnegativos.

La CONCENTRACIÓN BACTERICIDA MÍNIMA (CBM)

Es la concentración de fármaco que es capaz de eliminar una colonia bacteriana de
105/ml en un periodo de tiempo entre las 18-24 h.
Estos dos parámetros son orientativos: es importante que la CIM sea pequeña, si es
grande no tendrá interés (nunca daremos Kg y Kg para inhibir una colonia microbiana).
También se debe tener en cuenta que este compuesto se debe administrar (se
absorbe bien, atraviesan barreras, se une a proteína.

Cómo y cuándo actúan - Blanco de acción

Los AB se agrupan de acuerdo a su blanco de acción aunque no compartan una
estructura química similar.
Algunos actúan sobre la síntesis de las envolturas bacterianas, membrana o pared
(beta-lactámicos, glicopéptidos, polimixinas…) otros sobre el proceso de replicación
del ADN (quinolonas…), de transcripción (rifampicina..), el aparato de biosíntesis de
proteínas (tetraciclinas, eritromicina, lincomicina, estreptomicina, cloranfenicol…) o
sobre el metabolismo (sulfamidas) . A su vez, para su actividad requieren que las
bacterias se encuentren en división activa y que el antibiótico encuentre su blanco.

Tipos de AB y su blanco

RESISTENCIA A LOS ANTIBACTERIANOS

Se trata de una falta de sensibilidad de un microorganismo frente a un fármaco.

Puede ser de dos tipos:

- Natural.
- Adquirida: es más importante farmacológicamente. Se debe al mal uso de los
antibióticos, no se dan en las dosis adecuadas ni durante el tiempo adecuado
(mínimo 7 días).
Las resistencias adquiridas pueden ser debidas a:
- Recombinación cromosómica.
- Recombinación genética y/o transferencia de plásmidos.
- Transferencia de bacterias mutadas entre individuos afectados.
Las resistencias comportan el desarrollo de alteraciones bioquímicas que son las
verdaderas responsables de las resistencias. Son:
- Síntesis de enzimas inactivados del fármaco. Ej: penicilinas, cloramfenicol...
- Alteran el lugar de acción del fármaco. Ej: lugar del ribosoma que evita la
síntesis proteica de la bacteria, donde actúa el fármaco.

Estos mecanismos de resistencias, muchas veces afectan a todos los antibióticos de

una misma clase  resistencia cruzada (se ha creado una resistencia sobre un
fármaco determinado, pero se manifiesta sobre todos los otros de la misma clase).
Farmacocinética y farmacodinamia de los
Antimicrobianos: Utilidad práctica

Desde la introducción de las penicilinas y sulfas, hace casi 70 años, los médicos
clínicos han debido enfrentar el desafío de lograr los mejores resultados con la terapia
antimicrobiana en pacientes con infecciones bacterianas graves.

La incidencia de sepsis sigue en aumento y, si bien la tasa de mortalidad se ha

logrado controlar, ésta continúa siendo superior al 15% pudiendo llegar a más del 50%
en pacientes con sepsis grave o con enfermedad severa de base.

Por otra parte el impacto de la sepsis en la calidad de vida sólo recientemente ha sido
evaluado, demostrándose una significativa menor calidad de vida entre los pacientes
que sobreviven a un episodio séptico.

El desafío continúa por tanto, vigente, el uso apropiado de los antimicrobianos

adquiere la máxima importancia y requiere incorporar conceptos tales como sus
características farmacológicas, volumen de distribución, penetración tisular,
metabolismo y eliminación entre otros.

Interacción paciente-bacteria-antimicrobiano

Un patógeno es capaz de causar un episodio infeccioso dependiendo de

características propias como el volumen del inóculo y su patogenicidad, en particular
su capacidad de adherencia, penetración y daño, y de las características de los
mecanismos inmunes inespecíficos y específicos del paciente.

El uso apropiado de antimicrobianos debe considerar no sólo la susceptibilidad in vitro

demostrada o empírica del agente infeccioso al antibacteriano sino también la
compleja interacción que ocurre entre el antimicrobiano, el paciente y la bacteria:
farmacocinética y farmacodinamia.

Interacción paciente - bacteria - antibacteriano.

El éxito de la terapia antimicrobiana va a depender de factores bacterianos como

susceptibilidad in vitro, tolerancia al antimicrobiano (bacterias susceptibles pero con
alta resistencia a la lisis) y efecto inóculo (número de bacterias que causan la
infección); también de factores del paciente tales como comorbilidad y respuesta
inmune específica e inespecífica y finalmente, de factores del antibacteriano y la
interacción que éste establece con el paciente y la bacteria, tales como absorción y
volumen de distribución, metabolismo y eliminación, unión a proteínas y penetración a
tejidos.

Farmacocinética

La farmacocinética es la relación que se establece entre el antimicrobiano y el

paciente e incluye los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación
que, en su conjunto, determinan una curva concentración-tiempo.

Los parámetros farmacocinéticos más relevantes son la concentración máxima (Cmáx)

o pico (peak), la vida media del antimicrobiano en el plasma (t1/2) y el área bajo la
curva (Area under curve - AUC), que da cuenta de la exposición acumulativa del
agente al antimicrobiano.

Diferencias en el grado de unión a proteínas plasmáticas pueden originar cambios en

la concentración de antibacteriano, determinante de la penetración a tejidos y la
actividad antibiótica.

PENETRACIÓN Y ACTIVIDAD INTRACELULAR

La penetración y la actividad intracelular de un antimicrobiano es un dato

especialmente importante en el tratamiento de las infecciones por microorganismos
capaces de sobrevivir y multiplicarse intracelularmente en las células fagocíticas.

Además, la posibilidad de acumulación del antimicrobiano dentro de estas células y su

posterior liberación en el foco de infección, a donde migran y se concentran dichas
células, puede ser un factor favorecedor de la resolución de la infección.

Los betalactámicos parecen penetrar intrafagocíticamente pero no se acumulan y no

manifiestan actividad intracelular. Los aminoglucósidos penetran muy lentamente,
aunque no de forma significativa. Los glicopéptidos no penetran realmente al interior
celular sino que se unen fuertemente a la membrana.

La mayoría de las fluoroquinolonas alcanzan altas concentraciones dentro de los

fagocitos y de las células epiteliales, aunque inferiores a las de los macrólidos.

El cociente celular/ extracelular (C/E) oscila entre 4 y 7.

Los macrólidos y las lincosamidas se acumulan significativamente alcanzando altas

concentraciones intracelulares en las células fagocíticas y no fagocíticas, sin embargo
existen algunos datos controvertidos sobre la actividad intracelular de algunos de ellos.

Se concentran especialmente en los macrófagos, su penetración es rápida, no

saturable y el eflujo del antimicrobiano al exterior celular también es rápido.

Los valores del cociente C/E de los macrólidos oscilan de 3 a 10 para la eritromicina,
de 20 a 30 para la claritromicina, la roxitromicina y la clindamicina, y valores superiores
de hasta 300 para la azitromicina.

Respecto a la actividad intracelular de los macrólidos existen datos contradictorios

pues, mientras algunos autores no encuentran una actividad significativa posiblemente
debido al pH ácido del interior celular, otros encontramos en algunos una actividad
bacteriostática frente a Staphylococcus aureus y bactericida para Haemophilus
influenzae.
La fagocitosis de algunas bacterias afectan, de forma diferente, a la penetración
intracelular pues mientras que la fagocitosis de S. aureus incrementa la penetración de
macrólidos, la ingestión previa de Legionella pneumophila tiende a decrecer la
concentración intracelular.

El posible significado clínico de la penetración intracelular de los antimicrobianos ha de

interpretarse con prudencia, pues aunque los que penetran bien son capaces de
destruir las bacterias intracelulares, otros que no penetran han demostrado
clínicamente su eficacia resolviendo estas infecciones.

Sin embargo hay situaciones clínicas en que pueden desempeñar un papel específico
en la resolución de determinados tipos de infecciones.

La absorción gastrointestinal, subcutánea o muscular de un antimicrobiano es

relevante. La disminución en la perfusión gastrointestinal, subcutánea y muscular que
se observa en pacientes sépticos, puede reducir significativamente la absorción de
fármacos generando concentraciones plasmáticas insuficientes.

En estos pacientes debe priorizarse la administración por vía intravenosa en cuyo caso
se alcanza 100% de absorción.

EXCRECIÓN Y METABOLISMO

Las penicilinas y cefalosporinas se metabolizan en pequeña proporción y algunas de

ellas no sufren modificación alguna excretándose de forma activa por orina la práctica
totalidad de la dosis administrada, el resto se elimina por bilis.

Los aminoglucósidos no se metabolizan y se excretan activos por orina, las

fluoroquinolonas se comportan de forma similar, en su mayoría. Por el contrario los
macrólidos se metabolizan en su casi totalidad y sólo se elimina un 5-10% por orina.

La eliminación de antimicrobianos como beta-lactámicos, vancomicina, amino-

glucósidos y quinolonas puede reducirse significativamente en casos de insuficiencia
renal, generando concentraciones plasmáticas más elevadas que, en caso de
antibacterianos con margen terapéutico estrecho como aminoglucósidos o
vancomicina, puede dar origen a toxicidad. La dosificación de estos fármacos debe
ajustarse en forma proporcional a la función renal.

Los antimicrobianos de eliminación hepática como lincosaminas y antituberculosos

deben ajustarse con disfunción hepática; sin embargo, el clearance de fármacos en
casos de insuficiencia hepática es mucho más difícil de estimar.

Los antibacterianos que tienen eliminación mixta, como cloxacilina o ceftriaxona, en

general no requieren ajuste de dosis frente a la falla de un órgano excretor, por un
aumento compensatorio de la depuración por el otro órgano.

El volumen de distribución de un antimicrobiano es variable entre personas por

factores como disfunción de órganos excretores u obesidad, en cuyo caso puede
superar largamente el volumen extracelular para fármacos con alta unión a grasas,
pero también puede tener severas variaciones en un mismo individuo, como
consecuencia del aumento de la permeabilidad que acompaña a enfermedades
graves, sepsis, quemaduras, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca, etc, agravados
por el aporte masivo de fluidos.
La importancia de la variación en las concentraciones plasmáticas de los
antimicrobianos como consecuencia de la obesidad ha llevado recientemente a
recomendar dosis más altas de antimicrobianos profilácticos en cirugía de by pass
gástrico en pacientes obesos.

Las características de absorción, distribución y eliminación del antimicrobiano en cada

paciente determinan la curva concentración-tiempo en plasma, la que a su vez es
responsable de la concentración que alcanza el fármaco en el tejido infectado donde,
en definitiva, requerimos del mismo en concentraciones adecuadas para el control de
la infección. Las concentraciones plasmáticas y tisulares no siempre se correlacionan
linealmente.

NIVELES SÉRICOS Y TISULARES

Los niveles séricos varían ampliamente en los betalactámicos en función del gran
rango de dosis que se pueden administrar por vía oral y especialmente parenteral
pudiendo llegar a ser muy elevados, (superior a 150 mg/l) en algunos casos. Las
concentraciones tisulares son medias o bajas y ello se manifiesta en los bajos valores
de los volúmenes de distribución (Vd).

Los otros grupos de antimicrobianos y como consecuencia de su estrecho margen

terapéutico sus niveles séricos son poco variables y en general bajos, especialmente
en el caso de los macrólidos y fluoroquinolonas.

La penetración tisular de los no betalactámicos es muy variable pues mientras que es

muy alta para macrólidos y fluoroquinolonas son medias para aminoglucósidos y
tetraciclinas.

Los antibacterianos con menos unión a proteínas como aminoglucósidos y quinolonas,

tienen generalmente una correlación plasma/tejidos mayor que los beta-lactámicos
que se caracterizan por una elevada unión a proteínas plasmáticas. Ciertas patologías
como meningitis bacteriana aguda pueden mejorar transitoriamente la penetración de
antimicrobianos al sitio infectado, al aumentar la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica.

Farmacocinética: Curva concentración-tiempo.

*Area under curve.
En general la penetración a tejidos es relevante en infecciones que afectan órganos
con baja penetración de antibacteriano como son el SNC, ojo, huesos, páncreas y
pulmón.
 Farmacodinamia: farmacocinética versus CIM.

Farmacodinamia

La farmacodinamia describe la compleja interrelación que se establece entre el perfil

farmacocinética del antimicrobiano y la susceptibilidad in vitro de la bacteria. La curva
concentracióntiempo del antibacteriano se determina en función de la CIM de la
bacteria que es la concentración del antimicrobiano a la cual se logra inhibir el
crecimiento bacteriano, y de la concentración bactericida mínima (CBM) que es la
concentración a la cual se obtiene la lisis de la bacteria.

Los parámetros farmacocinéticos son expresados en función de la CIM: Cmáx/CIM,

AUC/ CIM o T > CIM (tiempo sobre la CIM). En términos generales, para que un
antibacteriano sea efectivo, debe lograr concentraciones superiores a la CIM o, dicho
de otra manera, para que una bacteria se considere susceptible tiene que tener una
CIM alcanzable por el antimicrobiano en su perfil farmacocinético en humanos.

El éxito clínico depende de una adecuada interacción farmacodinámica entre el

antimicrobiano y la bacteria, lo que permite establecer ciertos objetivos
farmacodinámicos en el tratamiento antiinfeccioso tales como Cmáx/CIM, AUC/CIM o
T > CIM que constituyen demostradamente parámetros predictores de éxito.

El mecanismo de acción de cada familia de antimicrobianos determina una cinética

bactericida específica. Ciertos antimicrobianos como aminoglucósidos y quinolonas
tienen una acción bactericida concentración-dependiente, es decir su acción
bactericida es más rápida con Cmáx más alta, especialmente con inóculos bacterianos
altos.

El pico obtenido y secundariamente el AUC tienen relación directa con el éxito clínico,
independientemente de que las concentraciones caigan posteriormente por debajo de
la CIM, por cuanto no se alcanza a producir recrecimiento bacteriano significativo,
fenómeno conocido como efecto post-antibiótico.

El objetivo farmacodinámico al utilizar estas familias de antimicrobianos es lograr

Cmáx/CIM o bien AUC/CIM muy altas, por lo que se recomienda en general el uso de
dosis altas espaciadas, e incluso en el caso de aminoglucósidos, dosis diarias
unitarias.

La velocidad de erradicación bacteriológica también se ha asociado a la AUC/CIM en

el caso de quinolonas en que razones de AUC/CIM iguales a 125 ó 250 logran
erradicación en aproximadamente 7 días mientras que razones de AUC/CIM mayores
de 250 logran una lisis bacteriana extremadamente rápida con erradicación en 1,9
días.

Farmacodinamia de antibacterianos con acción

concentración-dependiente.

Farmacodinamia de antibacterianos con acción

tiempo - dependiente.

Los antimicrobianos que actúan sobre la pared celular como beta-lactámicos y

vancomicina tienen un mecanismo de acción predominantemente tiempo-dependiente,
es decir la actividad bactericida es máxima con Cmáx 4 veces sobre la CIM y no
aumenta con concentraciones mayores, con lo que la máxima eficacia se asocia a la
obtención de tiempos prolongados de concentración del antibacteriano 4 veces sobre
la CIM.

El objetivo farmacodinámico al utilizar estas familias de antimicrobianos es por lo tanto

lograr tiempos sobre la CIM (T > CIM) prolongados, lo que también se asocia a
mayores AUC/CIM. En general se recomienda el uso de dosis fraccionadas ajustadas
a la vida media de cada antibacteriano.

Este principio general para antibacterianos activos sobre la pared celular aplica
cuando se trata de bacterias muy sensibles y/o de inóculos bacterianos bajos; sin
embargo, frente a inóculos altos la Cmáx adquiere importancia y la actividad
bactericida máxima puede no alcanzarse aún con Cmáx/CIM de 128 veces.

Los parámetros farmacodinámicos predictores de éxito en el caso de glicopéptidos han

sido menos estudiados que con beta-lactámicos; sin embargo, se ha observado
actividad bactericida máxima con Cmáx/CIM de 2 a 40 veces y la eficacia clínica en
neumonía por Staphylococcus aureus meticilina resistente se ha asociado a la
obtención de AUC/CIM superiores a 400.

Parámetros predictores de éxito en antimicrobianos con acción concentración - dependiente

Utilidad práctica

En general la administración de uno o más antibacterianos siempre debe considerar

los niveles plasmáticos alcanzados y la CIM de las bacterias susceptibles, de manera
de asegurar la máxima eficacia del tratamiento.

La importancia de las concentraciones alcanzadas por los antimicrobianos en el éxito

del tratamiento avala la medición de concentraciones plasmáticas de antimicrobianos,
herramienta poco utilizada en nuestro medio y que se reserva únicamente para
antimicrobianos con estrecho margen terapéutico, es decir que tienen niveles tóxicos
cercanos a los niveles terapéuticos como por ejemplo aminoglucósidos.

Objetivos farmacodinámicos más evaluados

para antibacterianos según familia.

En farmacología clínica existen metodologías que permiten estimar con bastante

precisión las concentraciones que alcanzan en plasma los medicamentos
administrados.

En infecciones sobre órganos con baja penetración de antibacterianos, las

consideraciones farmacodinámicas adquieren la máxima importancia, por cuanto la
concentración sérica del antimicrobiano no siempre se correlaciona con la
concentración en el sitio de infección. La penetración a tejidos depende de variables
como difusión, transporte activo, liposolubilidad, unión a proteínas, entre otras.

En infecciones del SNC los antimicrobianos lipofílicos no ionizados como rifampicina y

metronidazol penetran ampliamente, mientras que la mayoría de los β-lactámicos,
quinolonas y glicopéptidos tiene una penetración limitada que se puede ver favorecida
por el aumento de permeabilidad que acompaña a la infección y requieren ser
administrados en dosis máximas.

Los aminoglucósidos y las cefalosporinas de 1ª y 2ª generación tienen mínima

penetración. En osteomielitis la penetración del antimicrobiano también es clave para
el éxito de la terapia. Las lincosaminas tienen alta penetración, vancomicina y
quinolonas logran concentraciones superiores a la CIM de los principales patógenos.

La utilidad práctica de la utilización de posologías fraccionadas o unitarias

dependiendo del mecanismo de acción de cada antimicrobiano, es aún objeto de
controversia.

Frente a bacterias muy susceptibles en inóculos bajos, la eficacia del tratamiento no

depende de manera crucial del modo de administración; sin embargo, en infecciones
por agentes resistentes en inóculos altos y, especialmente en pacientes con cambios
significativos en el volumen de distribución de medicamentos, la predeterminación de
objetivos farmacodinámicos específicos para cada uno de los antibacterianos
utilizados puede ser fundamental en el éxito de la terapia.
Parámetros predictores de éxito en antibacterianos con acción tiempo-dependiente

Cmax Alcanzadas con dosis habituales versus CIM de bacterias susceptibles

En el paciente crítico se dan estas condiciones y por lo mismo, se deben tener en

cuenta a la hora de prescribir antimicrobianos aspectos como la resistencia intrínseca
y adquirida de los agentes causantes de la infección, la presencia de inóculos altos
(infecciones intrabdominales, neumonía, etc) o el aumento del volumen de distribución
del antimicrobiano con la obtención consiguiente de concentraciones plasmáticas más
bajas.

En estos pacientes los antimicrobianos deben ser utilizados en dosis plenas y con los
intérvalos apropiados a su vida media y mecanismo de acción.

También debe considerarse el uso asociado de antimicrobianos activos en sitios

bacterianos diferentes en infecciones graves por agentes menos susceptibles o
tolerantes, especialmente si ocurren en sitios con baja penetración de antimicrobianos,
frente a inóculos altos, o si hay cambios significativos en el volumen distribución del
antibacteriano.
DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Los betalactámicos requieren dosis diarias elevadas y se pueden administrar en un

amplísimo rango, en función de la gravedad del proceso y de la sensibilidad del
microorganismo. Así penicilinas y cefalosporinas de tercera generación se pueden
administrar desde 1 g en dosis única a 24 g/día.

Por el contrario aminoglucósidos, macrólidos, fluoroquinolonas y tetraciclinas tienen un

corto margen terapéutico, utilizándose generalmente en el límite de las dosis
terapéuticas, pues los niveles tóxicos se conseguirían simplemente al duplicar estas
dosis.

Son de uso especialmente parenteral y consecuentemente casi hospitalarios la

mayoría de los betalactámicos, si exceptuamos ampicilina y alguna cefalosporina oral.
Lo mismo sucede con los aminoglucósidos.

Por el contrario macrólidos, fluoroquinolonas y tetraciclinas son esencialmente

antimicrobianos de administración oral habiendo sido desde hace años el paradigma
de los tratamientos ambulatorios.

VIDA MEDIA

Todos los betalactámicos son de vida media corta a excepción de amoxicilina y

ceftriaxona, requiriéndose una administración frecuente especialmente los de uso
parenteral.

Por el contrario los otros cuatro grupos, de los que trata este número, son de vida
media larga siendo los prototipos de administración única diaria como los
aminoglucósidos, las fluoroquinolonas y las tetraciclinas.

Dentro de los macrólidos encontramos los dos extremos con la eritromicina que
requiere tres o cuatro dosis diarias, a la azitromicina que con una vida media de 40
horas permite una única dosis para tratar algunas infecciones genitales.

DIFERENCIAS FARMACODINÁMICAS

La farmacodinamia es el conjunto de interacciones entre el fármaco y el

microorganismo. La actividad del antimicrobiano se relaciona con parámetros
farmacodinámicos especialmente el efecto postantibiótico y las concentraciones
subinhibitorias (Sub-CMI).

EFECTO POST ANTIBIÓTICO

Se entiende por efecto postantibiótico (EPA) el período de tiempo en el que perdura la

inhibición del crecimiento bacteriano tras una exposición breve del microorganismo a
un antimicrobiano.

El mecanismo que determina la aparición de EPA no es bien conocido, probablemente

es múltiple e implica una lesión bacteriana no letal. Podríamos decir que es el tiempo
que tarda en recuperarse una bacteria de los efectos derivados de su exposición a un
antimicrobiano.
Sobre los grampositivos prácticamente todos los antimicrobianos tienen EPA. Mientras
que sobre los bacilos gramnegativos (BGN), sólo la tienen los antimicrobianos que
inhiben los ácidos nucléicos y la síntesis proteica como fluoroquinolonas,
aminoglucósidos y macrólidos.

Por el contrario los betalactámicos no tienen efecto postantibiótico sobre los BGN,
siendo una excepción los carbapenémicos que tienen un EPA muy prolongado sobre
todo con P. aeruginosa.

La duración del EPA aumenta con las concentraciones del antimicrobiano. La

prolongación de la exposición del microorganismo al antimicrobiano también determina
un mayor EPA.

El EPA de un antimicrobiano es una característica importante, ya que durante esta

fase las bacterias son más sensibles a la acción bactericida de los polimorfonucleares
y los antimicrobianos que tienen un EPA prolongado permiten una dosificación más
espaciada o discontínua, así sucede con los macrólidos y aminoglucósidos.

PARÁMETROS FARMACOLÓGICOS EN ANTIBIOTERAPIA

Esencialmente son tres los que nos permiten predecir el éxito del tratamiento
antimicrobiano: Vida media, área bajo la curva y concentración sérica máxima. La vida
media es el parámetro crucial para determinar la dosificación y el intervalo de
administración, aunque para establecer este último hemos de tener en cuenta el modo
con que el antimicrobiano ejerce su acción.

Así los betalactámicos ejercen su acción en función del tiempo en que las bacterias
están expuestas a su acción, son antibióticos con efecto bactericida tiempo-
dependiente.

El parámetro que mejor predice su eficacia es el tiempo en que la concentración sérica

supera la CMI de la bacteria causante de la infección.

Por el contrario otros antimicrobianos, como los aminoglucósidos, ejercen su acción en

forma concentración-dependiente, es decir a medida que aumenta la concentración del
antibiótico, aumenta su acción bactericida.

A veces con altas concentraciones se consigue la muerte bacteriana en un corto

período de tiempo, no siendo tan importante con estos antibióticos el tiempo de
exposición de las bacterias al antimicrobiano como la máxima concentración sérica y
el área bajo la curva.

En los antibióticos concentración-dependientes conseguimos la mayor actividad

bactericida cuando las concentraciones del antibiótico son tres a cuatro veces
superiores a la CMI (concentración inhibitoria, bacteriostática) del antibiótico para la
bacteria infectante.

Si el antimicrobiano tiene EPA se puede establecer una pauta de dosificación que

permita a los niveles de antibiótico descender por debajo de la CMI durante parte del
intervalo de dosificación, sin comprometer la eficacia del tratamiento.

Así con los betalactámicos que tienen EPA se obtiene una acción antibacteriana eficaz
cuando las concentraciones séricas superan la CMI durante el 50-69% del intervalo,
mientras que para los que no tienen EPA la concentración debe superar la CMI
durante el 90-100% del intervalo.

El objetivo de la terapéutica antimicrobiana no sólo es erradicar el patógeno

responsable de la infección, sino tratar de evitar la aparición de resistencias. Este
fenómeno se ha puesto en relación con el efecto de concentraciones séricas bajas
que, aunque puedan contribuir a erradicar el patógeno, darían lugar a una selección de
mutantes resistentes, especialmente en zonas donde los niveles del antimicrobiano
son más bajos.

Fundamentándose en los datos in vitro, se ha demostrado en modelos animales y en

el tratamiento de humanos la eficacia de la dosis única diaria de los aminoglucósidos,
pues con ella se consiguen unos niveles muy elevados lo que facilita su acción
antibacteriana al ser concentración-dependiente.

Por el contrario con la ceftazidima se ha demostrado que la infusión continua mantiene

el nivel de eficacia, optimiza el perfil farmacodinámico y reduce las dosis en
comparación con la administración intermitente convencional, lo que es concordante al
ser ceftazidima un betalactámico, antibiótico tiempo-dependiente y con poco efecto
EPA sobre los BGN.

Al efecto EPA se le une el de las concentraciones subinhibitorias, que en el intervalo

entre dosis se pueden producir y que se manifiestan por alteraciones morfológicas y
filamentación en las bacterias.

Ello conduce a una prolongación del efecto antimicrobiano pues las bacterias durante
la fase postantibiótica son más susceptibles a la acción fagocítica y bactericida de los
leucocitos denominándose efecto leucocítico postantibiótico (ELPA). Sobre los BGN,
los aminoglucósidos producen un marcado ELPA mientras que los betalactámicos no
lo tienen.

LECTURA FARMACODINÁMICA DE LA SENSIBILIDAD A LOS ANTIBIÓTICOS

Los datos existentes sobre farmacocinética de los antibióticos son menos precisos que
los datos microbiológicos (CMI, CMB), presentando variaciones de acuerdo con las
dosis, vías de administración e interindividuales.

Para poder predecir el éxito de un tratamiento podemos relacionar mediante el

cociente inhibitorio los niveles séricos máximos alcanzados con las CMI que inhibe al
90% de las cepas de esa especie y también el tiempo que las concentraciones séricas
superan a la CMI90 (t>CMI90), así para S. pneumoniae los ha establecido F. Soriano
recientemente (1999).

Aunque para la mayoría de los antimicrobianos los dos parámetros farmacocinéticos

que permiten predecir su eficacia son los dos antes citados, para azitromicina y
ciprofloxacina lo sería el cociente del área bajo la curva (ABC/CMI90).

Finalmente las conclusiones obtenidas a través de la lectura farmacoclínica de la

sensibilidad tienen su confirmación final en los datos obtenidos en las experiencias
clínicas.

INDICACIONES DE USO

Dentro de la atención primaria la patología infecciosa es la más frecuente,

considerándose que afecta del 45 al 75% de los enfermos atendidos.
Esta no suele ser una patología grave pero tampoco requiere sólo un tratamiento
sintomático e implica siempre la decisión de la utilización de antimicrobianos.

Esta patología sufre además una complicación y es que en ella no se suele realizar un
diagnóstico etiológico, bien por ser banal el proceso, difícil de realizar por su múltiple
etiología, a veces vírica, o por la dificultad de obtener una muestra representativa
como en sinusitis u otitis aguda.

Todo ello determina que si se establece la terapéutica antimicrobiana, en muchas

ocasiones se realice de forma empírica.

Es precisamente en esta patología extrahospitalaria donde están generalmente

indicados los antibióticos no betalactámicos por su amplio espectro de acción, su fácil
administración y posología, pues gracias a su prolongada vida media, efecto de sus
concentraciones subinhibotorias y largo EPA permiten para algunos tratamientos la
dosis oral única diaria.

Las indicaciones a su uso comprenden las infecciones otorrinolaringológicas (ORL),

del tracto respiratorio, piel y tejidos blandos, enfermedades de transmisión sexual y
sobre todo urinarias.

CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS

Basados en su estructura química

Los antibióticos se pueden clasificar en los siguientes grupos:

1. Betalactámicos. Se caracterizan por poseer en su estructura el anillo
betalactámico que está compuesto por 3 átomos de carbono y 1 átomo de
nitrógeno. En esta categoría se incluyen:
- PENICILINAS: Bencilpenicilina (Penicillium chrysogenum)
- CLAVAMAS: Acido clavulánico (Streptomyces clavuligerus)
- CEFALOSPORINAS: 3ª generación Cefotaxima (Acremonium
[Cephalosporium])
- MONOBACTAMAS: Aztreonam (Chromobacterium violaceum)
- CARBAPENEMAS: Imipenem (Streptomyces cattleya)
2. Macrólidos. A esta categoría pertenece la eritromicina que consiste en un
anillo lactónico con azúcares aminados. La eritromicina es producida por
Streptomyces erythreus que fue aislado de un suelo de Filipinas.
3. Aminoglicósidos. El antibiótico más conocido es la estreptomicina. Consisten
en azúcares aminados y un anillo llamado aminociclitol. La estreptomicina la
produce Streptomyces griseus. La neomicina también pertenece a este grupo y
debido a que se absorbe poco se utiliza oralmente antes de una cirugía
intestinal.
4. Tetraciclinas. Los antibióticos de este grupo (tetraciclina, clortetraciclina,
oxytetraciclina, doxiciclina) tienen en común en su estructura el anillo naftaleno
(4 anillos). Son producidas por el género Streptomyces.
5. Polipeptídicos. A este grupo pertenece la bacitracina que es producida por
una cepa de Bacillus subtilis que fue aislada de una herida infectada de una
joven llamada Tracy (de ahí su nombre). Los antibióticos pertenecientes a este
grupo se caracterizan por poseer una cadena de aminoácidos algunas veces
circular como es el caso de la polimixina B que es producida por Bacillus
polymyxa. Debido a su toxicidad se aplican de forma tópica.
 6. Polienos. Compuestos que contienen tres o más dobles enlaces. El grupo
incluye los antibióticos nistatina y anfotericina B. La nistatina (cuyo nombre
proviene del estado donde se descubrió, New York STATe) es producida por
Streptomyces noursei y fue el primer antifúngico descubierto pero debido a su
toxicidad se usa en tratamientos de la piel e infecciones bucales. La
anfotericina B (su nombre proviene de su carácter anfotérico ya que posee
propiedades de ácido y base) es producido por Streptomyces nodosus y
también es tóxico (causa daños en el riñón) por lo que se administra
monitorizado en el tratamiento de infecciones internas fúngicas.
7. Otros antibióticos. El Cloranfenicol posee una estructura simple
(nitrobenceno). Lo produce Streptomyces venezuelae aunque debido a su
simplicidad resulta más económica su síntesis química. Causa como efecto
secundario anemia aplástica (la médula ósea deja de producir nuevas células
sanguíneas) por lo que su administración está limitada a la fiebre tifoidea,
abcesos cerebrales e infecciones oculares. El cloranfenicol nunca debe
administrarse durante largos períodos de tiempo.

MODO DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS

En general, los antibióticos deben su toxicidad selectiva a las diferencias entre las
células eucariotas y procariotas. Su eficacia tóxica es la consecuencia de su
capacidad de inhibir una reacción bioquímica específica y esencial, bien sea para la
célula eucariota o para la célula procariota. Para que el antibiótico ejerza su acción es
necesario que llegue al foco infeccioso, penetre en las bacterias (por difusión o
transporte activo) y alcance intracelularmente la concentración necesaria. Una vez
dentro de la célula el antibiótico puede ser bacteriostático si inhibe la multiplicación de
forma reversible, o bactericida si tiene un efecto letal. En general, cada grupo de
antibióticos actúa preferentemente de una forma u otra.

Antibióticos bacteriostáticos: macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol.

Antibióticos bactericidas: betalactámicos, aminoglicósidos, polipeptídicos, polienos.

Los antibióticos de uso en clínica pueden ejercer su acción en una de las siguientes
estructuras o funciones:
1. Inhibición de la síntesis de la pared celular
2. Alteración sobre la membrana citoplásmica
3. Inhibición de la síntesis proteíca
4. Bloqueo de la síntesis de los ácidos nucleicos

1.- Inhibición de la síntesis de la pared celular.

La pared celular de las bacterias está compuesta por peptidoglicano. Esta estructura,
que es más gruesa en las G+, entre otras funciones protege a la célula de su
destrucción por estallido en un medio normal, no hiperosmótico puesto que las
bacterias tienen una gran presión osmótica interna (G+: 20 atmósferas; G-: 5
atmósferas).

Las células, debido a su crecimiento, están contínuamente sintetizando nuevo

peptidoglicano y transportándolo a su sitio adecuado en la pared celular. Varios
antibióticos reaccionan con uno o varios de los enzimas que se requieren para
completar este proceso originando que la célula desarrolle puntos frágiles en su pared
celular debido a la síntesis de peptidoglicano deficiente, lo que origina que sea
osmóticamente frágil.
Los antibióticos que producen este efecto se consideran bactericidas ya que la célula
debilitada está sujeta a lisis. La mayor parte de estos antibióticos son activos frente a
células en crecimiento ya que las células viejas no sintetizan peptidoglicano.
Antibióticos que bloquean la síntesis de la pared celular:
 Bacitracina. Bloquea el transporte de las subunidades de peptidoglicano a su
posición en la pared celular.
 Betalactámicos. Inhiben la síntesis de la pared celular en su última fase
interfiriendo la transpeptidación. Son análogos estructurales de la D-alanil-D-
alanina y por ello se considera que estos fármacos se unen a las
transpeptidasas a las que inactivan irreversiblemente. Algunas penicilinas son
menos efectivas frente a bacterias G- debido a que la membrana externa
bloquea su paso al interior, aunque las penicilinas sintéticas y cefalosporinas
tienen efecto también frente a G-.

2.- Alteración sobre la membrana citoplásmica.

Una célula con la membrana dañada muere invariablemente por insufiencia metabólica
o lisis incluso cuando no está en crecimiento debido a que esta estructura es vital para
todas las células ya que entre sus propiedades incluye el actuar como barrera de
permeabilidad selectiva.

Las sustancias que alteran esta estructura modifican la permeabilidad, permiten la

salida de iones K y macromoléculas como los ácidos nucleicos y causan un efecto
lítico.

Desgraciadamente, debido a la presencia universal de membranas tanto en células

microbianas como animales, la mayor parte de estos antibióticos son tóxicos para los
humanos.

Antibióticos que alteran la membrana citoplásmica:

 Polimixinas. Interaccionan con los fosfolípidos de las membranas
desorganizándolos y aumentando su permeabilidad originando una pérdida de
metabolitos esenciales y la muerte bacteriana como resultado final. Las
bacterias más susceptibles son las que tienen en su membrana un mayor
contenido en fosfolípidos (G-).
 Polienos. Los antibióticos poliénicos (nistatina, anfotericina B) son activos
frente a hongos ya que forman complejos con los esteroles de las membranas
de las células fúngicas originando poros hidrofílicos, lo que modifica la
permeabilidad de la membrana.

3.- Inhibición de la síntesis proteica.

La mayor parte de los inhibidores de la síntesis proteica reaccionan con el complejo

ribosoma-mRNA. Aunque las células humanas también tienen ribosomas, los
ribosomas de los eucariotas son diferentes en tamaño y estructura de los ribosomas
de los procariotas (80S y 70S) por lo que estos antimicrobianos tienen una acción
selectiva frente a bacterias.

Antibióticos que inhiben la síntesis proteica:

 Aminoglicósidos (estreptomicina, gentamicina). Actúan uniéndose
específicamente y de forma irreversible a un receptor proteico de la subunidad
30S de los ribosomas (en el caso de la estreptomicina, la proteína P10). Esta
unión causa, por un lado, el bloqueo de la actividad normal del complejo de
iniciación, con lo que se detiene la síntesis proteica y, por otro, distorsiona el
 codon del locus A, provocando la incorporación de un aminoácido distinto al
codificado. De esta manera se forman proteínas anómalas.
 Tetraciclinas. Se unen a la subunidad 30S de los ribosomas bloqueando la
fijación del aminoacil-tRNA al locus A parando la síntesis de proteínas.
 Cloranfenicol. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas impidiendo la
transferencia al inhibir la peptidiltransferasa y, por ello, la transpeptidación.
 Macrólidos (eritromicina). También actúan sobre la subunidad 50S de los
ribosomas, impidiendo la translocación, es decir, el paso del peptidil-tRNA del
locus A al locus P, previa liberación del tRNA.

4.- Bloqueo de la síntesis de los ácidos nucléicos.

La biosíntesis de moléculas de RNA y DNA consiste en una larga serie de reacciones

catalizadas por enzimas que al igual que cualquier otro proceso complejo es
susceptible de romperse en diferentes puntos. Una inhibición en un punto de la
secuencia puede bloquear las reacciones posteriores. Los antibióticos que interfieren
en la síntesis de ácidos nucléicos esencialmente actúan bloqueando la síntesis de sus
componentes, inhibiendo la replicación o parando la transcripción.

Compuestos que bloquean la síntesis de ácidos nucléicos:

 Sulfamidas (quimioterápicos sintéticos). Se denominan antimetabolitos debido
a que interfieren un proceso metabólico esencial en las bacterias. Las
sulfamidas son análogos estructurales de un compuesto metabólico natural, el
PABA (ácido para-aminobenzoico) que es necesario para que las bacterias
puedan sintetizar ácido fólico que a su vez es un componente del coenzima
ácido tetrahidrofólico que a su vez participa en la síntesis de purinas y ciertos
aminoácidos. Una molécula de sulfonamida tiene gran afinidad por el sitio
donde se une el PABA al enzima (dihidro-pteroatosintetasa) que sintetiza ácido
fólico. Si esto ocurre se bloquea la síntesis de ácido fólico, lo cual provoca que
exista una cantidad insuficiente de ácido fólico con lo que se bloquea la síntesis
de ácidos nucléicos. Aunque los humanos requieren también ácido fólico en la
síntesis de ácidos nucléicos, los humanos no pueden sintetizar ácido fólico;
éste es un nutriente esencial (vitamina) que se obtiene exógenamente a través
de la dieta. Ya que los humanos carecen de este sistema enzimático especial
para incorporar el PABA al ácido fólico, su metabolismo no puede ser inhibido
por las sulfamidas.

OTROS AGENTES ANTIMICROBIANOS SINTETICOS DE USO CLINICO

- Trimetropin. Es un agente antibacteriano sintético (pirimidina sintética) que

no es una sulfamida pero se usa en combinación con ellas para tratar
infecciones del tracto urinario, respiratorio y gastrointestinal debido a su
acción sinergista al inhibir al enzima dihidrofolato reductasa de las bacterias
ya que el enzima humano tiene diferente estructura.
- Nitrofuranos. Son derivados del furfural al que se le ha añadido un grupo
nitro creando un nitrofurano. Estos compuestos inhiben la síntesis de
proteínas. La nitrofurantoina se utiliza en infecciones urinarias ya que se
excreta por los riñones y se concentra en la orina.
- Isoniazida. Se usa para tratar la tuberculosis ya que es bactericida frente a
Mycobacterium tuberculosis pero sólo frente a células en crecimiento. Su
mecanismo de acción no se conoce con exactitud aunque es un análogo
estructural de la piridoxina (vitamina B6) por lo que puede bloquear las
reacciones bioquímicas en las que esté involucrada la vitamina B6.
 - Quinolonas. Son derivados de la quinina. El ácido nalidíxico es una
quinolona que inhibe la síntesis de DNA en bacterias G- al inhibir la DNA
girasa. Se usa contra las infecciones del tracto urinario.

Clasificación de los antibióticos

Grupo Fármacos
Penicilina G
Penicilina V
Cloxacilina
Amoxicilina
Penicilinas Ampicilina (+ sulbactam)
Amoxicilina (+ clavulánico)
Piperacilina
Piperacilina (+ tazobactam)
Primera generación:
Cefadroxilo
Cefalexina
Cefazolina
Segunda generación:
Cefaclor
Cefonicida
Cefoxitina
Cefuroxima
Tercera generación:
Cefditoreno
Cefixima
Cefminox
Cefpodoxima
Ceftazidima
Ceftibuteno
Betalactámicos Cefalosporinas Ceftriaxona
Cuarta generación
Cefepima
Ceftibuteno
Cefpirome
Cefquionona
Cefetecol
Cefquinome
Flomoxef
Cefoselis
Cefozopran
Cefluprenam
Quinta generación
Ceftobiprol
Ceftarolina
Carumonam
Monobactamas Tigemonam
Aztreonam
Carbapenems Imipenem
Meropenem
 Clasificación de los antibióticos
Grupo Fármacos
Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
Macrólidos Espiramicina
Josamicina
Midecamicina
Roxitromicina
Telitromicina
Lincosaminas Lincomicina
Clindamicina
Clortetraciclina
Doxixiclina
Tetraciclinas Minociclina
Oxitetraciclina
Tetraciclina
Tigeciclina

Clasificación de los antibióticos

Grupo Fármacos
Amikacina
Espectinomicina
Estreptomicina
Aminoglicósidos Gentamicina
Kanamicina
Neomicina
Tobramicina
Anfenicoles Cloranfenicol

Polipeptídicos Bacitracina
Gramicidina
Glucopeptídicos Vancomicina
Peptídicos Teicoplanina
Lipopéptidos Daptomicina
Polimixinas Polimixina B
Colistina

Clasificación de los antibióticos

Grupo Fármacos
Oxazolidinonas Linezolid
Nitrofurantoina
Nitroderivados Nitrofurazona
Metronidazol
Tinidazol
Fusidanos Ácido fusídico
Fosfonatos Fosfomicina
Pleuromulinas Retapamulina
 Clasificación de los antibióticos
Grupo Fármacos
Quinolonas Ácido pipemídico
Ciprofloxacino
Levofloxacino
Moxifloxacino
Norfloxacino
Ofloxacino
Sulfonamidas y Sulfonamidas Sulfadiazina
diaminopiridinas Sulfametizol
Sulfametoxazol
Sulfanilamida
Diaminopiridinas Pirimetamina
Trimetoprim
Otras

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

Los antibióticos betalactámicos, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la

última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia más
numerosa de antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica.

Se trata de antibióticos de acción bactericida lenta, con actividad dependiente del

tiempo, que en general tienen buena distribución y escasa toxicidad. Algunas
modificaciones de la molécula original han dado lugar a compuestos con mayor
espectro antimicrobiano, pero la progresiva aparición de resistencias limita su uso
empírico y su eficacia en determinadas situaciones.

Aun así, la penicilina continúa siendo el tratamiento de elección en un buen número de

infecciones; las cefalosporinas tienen un gran abanico de indicaciones; los
carbapenémicos se usan en infecciones nosocomiales y en infecciones causadas por
bacterias multirresistentes, y los inhibidores de las betalactamasas permiten recuperar
el espectro de actividad de las penicilinas a las que acompañan cuando la resistencia
está causada por la producción de betalactamasas.

Introducción

El descubrimiento de la penicilina se atribuye a Alexander Fleming quien, en

septiembre de 1928, observó que el crecimiento de Staphylococcus aureus en algunos
de los tubos de ensayo utilizados para el cultivo se inhibía ante la presencia del
hongo Penicillium notatum.

Este hongo producía una sustancia capaz de impedir el crecimiento no sólo de

diferentes tipos de estafilococos, sino también de muchos estreptococos. En 1930,
Cecil George Paine, un joven microbiólogo, utilizó por primera vez la penicilina como
tratamiento tópico en varios sujetos con infecciones cutáneas (sicosis) y oculares
(endoftalmía neonatal).
Sin embargo, debido a problemas de estabilidad química, el primer tratamiento
parenteral con penicilina (de autoría discutida), tuvo que esperar hasta 1940. Aun
ahora, después de casi 70 años, los betalactámicos son los antimicrobianos más
prescritos, tanto en atención primaria como en los hospitales.

A pesar de que no se dispone de ningún betalactámico realmente nuevo desde hace

más de 2 décadas, el aumento incesante de las resistencias y de los avances en el
conocimiento de sus mecanismos moleculares ha condicionado la existencia de una
gran cantidad de información en la literatura médica sobre cada uno de los
componentes de esta familia de antibióticos.

Quizás la gran novedad en los últimos años es el interés creciente sobre la

administración de betalactámicos en infusión continua como parte de una estrategia
terapéutica que busca optimizar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos
de estos antibióticos en el tratamiento de algunas infecciones producidas por
microorganismos con sensibilidad reducida.

El objetivo del presente artículo es ofrecer una visión conceptual del conjunto de los
betalactámicos, de orientación básicamente clínica y adaptada a la realidad del medio.

La propia revista Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (EIMC) ha

publicado recientemente excelentes revisiones sobre mecanismos de resistencia y
lectura interpretada del antibiograma, revisiones que han facilitado en gran manera la
labor al proporcionar las bases racionales para el establecimiento de las distintas
indicaciones clínicas.

Consumo de antibióticos en atención primaria en 2005 en España. El consumo se mide en dosis diarias
definidas cada 1.000 habitantes por día (DID), calculado a partir de datos de ventas (que incluye antibióticos
suministrados con y sin receta médica). El consumo global de antibióticos ese año fue de 28,93 DID, y los
betalactámicos representan más del 70% del total.
Consumo medio de antibióticos en 12 hospitales españoles en 2005. El consumo medio global fue de 80,54
dosis diarias definidas (DDD) por cada 100 estancias hospitalarias. Los betalactámicos representan casi el 70%
del total de antibióticos consumidos.

Clasificación y estructura química

La presencia del anillo betalactámico define químicamente a esta familia de

antibióticos.

Además, éste determina el mecanismo de acción (inhibición de la síntesis de la pared

celular), la escasa toxicidad directa (actúa sobre la pared celular del microorganismo
que no está presente en la célula eucariota animal) y el principal mecanismo de
resistencia (las betalactamasas) de esta gran familia de antibióticos.

No obstante, para que el betalactámico sea activo, es preciso que esté unido a otros
radicales (habitualmente otros anillos).

La asociación de diferentes tipos de cadenas lineales, junto con las características

propias de este esqueleto básico formado por los 2 anillos (llamado núcleo), modifica
las propiedades del compuesto resultante y da lugar a los diferentes grupos de
antibióticos betalactámicos:

1. penicilinas
2. cefalosporinas
3. carbapenémicos
4. monobactamas
5. inhibidores de las betalactamasas.

Dentro de cada grupo, pequeñas alteraciones en la estructura química son capaces de

modificar las características del antibiótico, como el espectro, la afinidad por
determinados receptores o la resistencia a las betalactamasas.
 CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
GRUPO
PENICILINAS
Sensibles a las betalactamasas
Espectro reducido
Activas frente a enterobacterias
(aminopenicilinas)
Activas frente a enterobacterias
y Pseudomonas
Resistentes a las
betalactamasas
Antiestafilocócicas
Combinadas con inhibidores de
las betalactamasas
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
GRUPO
CEFALOSPORINAS
PRIMERA GENERACIÓN
SEGUNDA GENERACIÓN
- Activas frente a Haemophilus
- Activas frente a Bacteroides
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
PARENTERAL ORAL
Bencilpenicilina (penicilina G) Fenoxibencilpenicilina (penicilina
V)
Ampicilina Amoxicilina, ampicilina
Ureidopenicilinas: piperacilina, Indanil carbenicilina
azlocilina, mezlocilina;
Carboxipenicilinas: carbenicilina,
ticarcilina
Cloxacilina, meticilina, nafcilina Cloxacilina, dicloxacilina
Amoxicilina con ácido Amoxicilina con ácido
clavulánico, piperacilina con clavulánico
tazobactam, ampicilina con
sulbactam, ticarcilina con ácido
clavulánico
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
PARENTERAL ORAL
Cefazolina, cefalotina, cefradina Cefalexina, cefadroxilo, cefradina
Cefuroxima,cefonicida, Cefaclor, cefuroxima axetil,
cefamandol cefprozilo
Cefoxitina, cefotetán, cefmetazol,
cefminox
 TERCERA GENERACIÓN
Espectro ampliado Ceftriaxona,cefotaxima, Cefditoren pivoxil, ceftibuteno,
ceftizoxima cefixima, cefpodoxima, cefdinir
Espectro ampliado y Ceftacidima, cefepima, Ninguno
antipseudomonas cefoperazona
CUARTA GENERACIÓN Cefetecol,Cefquinome,
Flomoxef, Cefepima

antipseudomonal Cefoselis, Cefozopran,Cefpirome

Cefluprenam
QUINTA GENERACIÓN Ceftobiprol, Ceftarolina

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

VÍA DE ADMINISTRACIÓN
GRUPO PARENTERAL ORAL
Carbapenémicos Imipenem con cilastatina, Ninguno
meropenem, ertapenem
Monobactámicos Aztreonam Ninguno

Farmacocinética y farmacodinamia

Características farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de los betalactámicos varían según los

compuestos.

Tras la administración intravenosa se alcanzan con rapidez concentraciones

plasmáticas elevadas, pero la semivida de eliminación de la mayoría de los
betalactámicos (con función renal normal) es baja, por lo que en general deben
administrarse varias veces al día.

Los betalactámicos con semividas de eliminación más prolongadas son el ertapenem

(4 h) y la ceftriaxona (8 h); tras su administración se consiguen concentraciones
terapéuticas durante 24 h.

La asociación de procaína y benzatina a la penicilina G consigue la liberación

sostenida del antibiótico, lo que permite su administración cada 24 h y hasta cada 3
semanas, respectivamente.

Las sustancias nativas se absorben poco o nada por vía digestiva (el ácido clorhídrico
las degrada), mientras que la absorción de algunos derivados sintéticos y
semisintéticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor.

La presencia de alimento retrasa y disminuye la absorción, que se produce a la altura

de la primera porción duodenal. La unión a proteínas es muy variable (del 15 a
prácticamente el 100%), y sólo la fracción libre es activa.

Los betalactámicos tienen una distribución corporal amplia, con concentraciones

séricas y tisulares adecuadas en la mayoría de los tejidos, incluidos la bilis y el líquido
sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero no penetran bien ni en el
sistema nervioso central no inflamado ni en el ojo.
Sin embargo, cuando hay inflamación meníngea, la penetración a través de la barrera
hematoencefálica aumenta de 3 a 10 veces, lo que permite concentraciones
terapéuticas en algunos de ellos (cloxacilina, ceftriaxona, ceftazidima y meropenem).

Al tratarse de sustancias poco lipofílicas, su penetración intracelular es escasa y casi

nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concentraciones plasmáticas.
Por tanto, son antibióticos poco útiles en el tratamiento de las infecciones
intracelulares.

El metabolismo de la mayoría de los betalactámicos es casi nulo; se mantienen en

forma activa hasta su eliminación renal mediante filtrado glomerular y secreción
tubular.

En general, es necesario ajustar la dosis del betalactámico en sujetos con filtrado

glomerular inferior a 50 ml/min.

Los betalactámicos se aclaran con la diálisis (más con la hemodiálisis que con la
diálisis peritoneal), por lo que habitualmente es preciso administrar dosis extras tras el
procedimiento, para mantener las concentraciones adecuadas del antimicrobiano.

En algunos preparados, como la cefoperazona o la ceftriaxona, predomina la

excreción por vía biliar.

Muy pocos de los betalactámicos experimentan algún tipo de metabolismo antes de su

eliminación, como la desacetilación (en el caso de la cefalotina o de la cefotaxima) o la
inactivación por las hidroxipeptidasas renales (en el caso del imipenem).

Características farmacodinámicas10,13

Los betalactámicos son antibióticos de actividad bactericida lenta, relativamente

independiente de la concentración plasmática alcanzada, siempre que ésta exceda la
concentración inhibitoria mínima (CIM) del agente causal, o sea, la concentración
mínima de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano.

Para la mayoría de los microorganismos sensibles, el betalactámico se comporta como

bactericida porque la concentración bactericida mínima (CBM), o la concentración
mínima de antimicrobiano que elimina el 99,9% de los microorganismos viables, es
igual o ligeramente superior a la CIM.

En las denominadas cepas tolerantes (definidas como aquéllas con CBM igual o
mayor a 32 veces la CIM) el betalactámico se comporta como bacteriostático.

Por otro lado, la selección de mutantes resistentes durante el tratamiento antibiótico es

mucho mayor cuando la concentración del antibiótico es superior a la CIM pero inferior
a la CBM.

El índice farmacocinético y farmacodinámico que mejor se correlaciona con la eficacia

clínica de los betalactámicos es el tiempo (T) durante el que la concentración del
antibiótico supera la CIM (T>CIM).

El valor óptimo de T mayor a la CIM varía según el microorganismo, el antibiótico y las

características del sujeto. Por ejemplo, para la mayoría de las infecciones se considera
suficiente un T mayor que la CIM superior al 40 o al 50% del intervalo entre dosis.
Sin embargo, en sujetos neutropénicos, con meningitis o con microorganismos
intrínsecamente resistentes (como Pseudomonas aeruginosa) se recomiendan valores
superiores al 60% e incluso cercanos al 100%. Los betalactámicos tienen un efecto
postantibiótico (EPA) frente a grampositivos de tan sólo 2 h, y mucho menor frente a
gramnegativos, con excepción de los carbapenémicos en las infecciones por P.
aeruginosa (con un EPA mucho más prolongado).

El EPA se define como el tiempo que dura la inhibición del crecimiento bacteriano tras
una exposición limitada a un determinado antimicrobiano, una vez que las
concentraciones del antibiótico descienden por debajo de la CIM.

Esta característica, propia de los antibióticos con acción preferentemente dependiente

del tiempo, junto con la corta semivida de eliminación de la mayoría de los
betalactámicos, condiciona su posología, lo que hace que se precise su administración
varias veces al día para conseguir un T mayor que la CIM óptima.

Cuanto más elevada sea la CIM, más difícil será alcanzar y superar durante el tiempo
necesario esa concentración tras la administración del antibiótico.

En los casos de infecciones por microorganismos sensibles con CIM bajas, este hecho
no representa ningún problema, ya que la concentración de antibiótico en sangre y
tejidos que se alcanza tras la administración de las dosis habituales de betalactámico
supera con creces la CIM.

En casos de infecciones por microorganismos con CIM más elevadas, aun en el caso
de estar en el teórico rango de sensibilidad, puede ser difícil alcanzar un T mayor que
la CIM ideal.

La administración del betalactámico en infusión continua o infusión prolongada tras

una dosis de carga permite optimizar estos parámetros farmacocinéticos y
farmacodinámicos, y conseguir concentraciones superiores a la CIM durante mayor
tiempo en comparación con la administración tradicional en bolo.

Diferencias farmacocinéticas entre la administración de betalactámicos mediante infusión intermitente (bolo) y

continua en microorganismos con diferentes concentraciones inhibitorias mínimas.

Por otro lado, esta estrategia puede prevenir la selección de mutantes resistentes al
disminuir el tiempo en que la concentración de antibiótico es inferior a la CBM. En los
últimos años se han publicado numerosos estudios (muchos de simulación y en menor
cantidad clínicos) sobre la administración de betalactámicos en infusión continua con
la utilización de diferentes compuestos (piperacilina y tazobactam, meropenem,
ceftazidima, cefepima), la mayoría de éstos en infecciones por P. aeruginosa o por
microorganismos productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE).

Dado que los betalactámicos ejercen su acción mientras el microorganismo está en

fase de crecimiento, su actividad bactericida es menor en el tratamiento de abscesos,
en los que gran parte de los microorganismos pueden estar en fase quiescente. En
infecciones con gran inóculo bacteriano, especialmente las causadas por algunos
gramnegativos (el ejemplo clásico es la neumonía nosocomial gramnegativa), el efecto
de los betalactámicos puede ser inferior11 y además es más fácil la selección de
mutantes resistentes.

La combinación de penicilinas y aminoglucósidos es sinérgica in vitro frente a

grampositivos (estafilococos, estreptococos, enterococos) y a gramnegativos
(especialmente P. aeruginosa).

Además, diversos estudios in vitro apoyan la teoría de que el tratamiento combinado

disminuye la selección de mutantes resistentes.

Éstas son las bases teóricas del uso del tratamiento combinado en situaciones clínicas
concretas; aunque algunas de ellas están bien establecidas, como la endocarditis,
otras son más controvertidas, como el tratamiento del sujeto con sepsis grave o la
neutropenia febril.

De hecho, en los últimos años se han publicado 4 metaanálisis que estudian el efecto
del tratamiento combinado en sujetos con neutropenia febril, en sujetos inmuno
competentes con sepsis y en sujetos con bacteriemia gramnegativa.

Todos los estudios coinciden en que el tratamiento combinado no es superior a la

monoterapia en cuanto a la reducción de la mortalidad, y sólo uno de los estudios
identifica el subgrupo de sujetos con bacteriemia por P. aeruginosa como el único en
que el tratamiento combinado es potencialmente beneficioso.

No obstante, los datos de este tipo de estudios han de ser interpretados con cautela,
ya que en ocasiones se comparan en los 2 grupos (con y sin aminoglucósido)
betalactámicos con diferente espectro, por lo que el efecto clínico de la sinergia puede
ser valorado inadecuadamente.

La demostrada sinergia de ceftriaxona y ampicilina in vitro se ha aplicado con éxito en

el tratamiento de la endocarditis enterocócica.

Mecanismo de acción

Los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que producen su efecto

principalmente a través de 2 mecanismos:

1. Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana

2. Inducción de la autólisis bacteriana.

La pared bacteriana es una estructura que envuelve las bacterias de todos los
géneros, excepto los micoplasmas; se sitúa por fuera de la membrana citoplásmica y
está compuesta principalmente por una proteína llamada peptidoglucano.
En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal
es esa proteína. Las bacterias gramnegativas tienen una pared más fina y compleja
que consta de una membrana externa formada por lípidos y proteínas, y de una capa
interna delgada de peptidoglucano.

Las bacterias ácido alcohol resistente tienen una pared similar a la de los
microorganismos grampositivos, pero con una capa de peptidoglucano fina y, por
fuera, una capa muy rica en lípidos

Etapas de formación de la pared celular.

El esqueleto del peptidoglucano está constituido por largas cadenas de glúcidos,

formadas por la repetición de moléculas de ácido N-acetilmurámico y N-
acetilglucosamina.

A su vez, el ácido murámico fija cadenas de tetrapéptidos que se unen entre sí y

forman una malla. Los diferentes componentes del peptidoglucano se sintetizan en el
citoplasma y son transportados a través de la membrana citoplásmica al espacio que
hay entre ésta y la pared celular (espacio periplásmico), donde se van ensamblando
hasta formar la estructura previamente descrita.

La última fase de la síntesis de la pared bacteriana consiste en la formación de los

tetrapéptidos a partir de los pentapéptidos (mediante la pérdida de uno de los
aminoácidos terminales), para lo que se necesita la acción de unas enzimas que se
localizan en ese espacio periplásmico, llamadas de forma genérica transpeptidasas.

El anillo betalactámico presenta una similitud estructural con la región del pentapéptido
al que se unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma
covalente e impedir así la formación de la pared celular.

Es por eso que estas enzimas se llaman también PBP (penicillin binding
protein‘proteína ligada a la penicilina’). Sin la pared, la bacteria queda expuesta al
medio y muere debido a cambios en la presión oncótica.

Por tanto, para que actúen los betalactámicos, es preciso que la bacteria se halle en
fase de multiplicación, ya que éste es el momento en que se sintetiza la pared celular.
Los betalactámicos presentan actividad reducida en situaciones clínicas en las que
hay gran parte de la población bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo
los abscesos.

Mecanismo de acción de los betalactámicos

Los betalactámicos también actúan activando una autolisina bacteriana endógena que
destruye el peptidoglucano. Las cepas que carecen de autolisina (generalmente son
cepas tolerantes a los betalactámicos) inhiben su crecimiento en presencia del
betalactámico, pero no se destruyen completamente.

Espectro antibacteriano

En general, el espectro de los betalactámicos incluye bacterias grampositivas,

gramnegativas y espiroquetas. No son antimicrobianos activos sobre los micoplasmas
(porque éstos carecen de pared celular) ni sobre bacterias intracelulares como las
clamidias o las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetración dentro de
las células.

La resistencia natural de las micobacterias se debe a la producción de

betalactamasas, probablemente unida a una penetración lenta debida a las
características de la pared.

El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarcaba inicialmente los cocos

grampositivos, los cocos gramnegativos y los bacilos grampositivos (tanto facultativos
como anaerobios), así como las espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos
anaerobios.

La producción de derivados semisintéticos a partir de la molécula nativa permitió

disponer de preparados activos por vía oral (penicilina V, aminopenicilinas), con
resistencia a las betalactamasas (penicilinas antiestafilocócicas), mayor capacidad de
penetración en las bacterias gramnegativas (aminopenicilinas) o incluso con actividad
antipseudomónica (ureidopenicilinas y carboxipenicilinas).
El mecanismo de resistencia adaptativo más importante frente a los betalactámicos es
la producción de betalactamasas por parte de algunos microorganismos (S. aureus,
enterobacterias como Salmonella spp., Escherichia coli, Shigella yBacteroides spp.,
etcétera).

Otros microorganismos, como Klebsiella pneumoniae, producen betalactamasas de

forma natural, por lo que son resistentes a las penicilinas naturales de forma
intrínseca.

Estas enzimas hidrolizan el anillo betalactámico, de modo que el antibiótico no puede

ejercer su acción.

Los inhibidores de las betalactamasas son moléculas con una afinidad elevada frente
a estas betalactamasas, a las que se unen irreversiblemente, evitando así la
inactivación del antibiótico betalactámico.

Los efectos que se consiguen es la restauración de la actividad original del antibiótico

sobre los microorganismos que se han hecho resistentes por la producción de
betalactamasas y la ampliación del espectro de aquellos que las producen de forma
natural.

Todos los inhibidores de betalactamasas usados en la práctica (ácido clavulánico,

sulbactam y tazobactam) tienen estructura betalactámica, pero poseen una actividad
antibacteriana mínima, con excepción del sulbactam frente a Acinetobacter baumannii.

Las cefalosporinas de primera generación son muy activas sobre los cocos
grampositivos; en líneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de
esta actividad, en beneficio de una actividad mayor frente a bacilos gramnegativos,
con excepciones notables. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a
enterococos, estafilococos resistentes a la meticilina y Listeria monocytogenes.

Los carbapenémicos son los betalactámicos de más amplio espectro, incluidos los
microorganismos productores de BLEE. Sólo carecen de actividad frente a los
estafilococos resistentes a la meticilina, a los enterococos resistentes a la vancomicina
y a Xanthomonas maltophilia; frente a Clostridium difficileson poco activos y frente a P.
aeruginosa tienen sensibilidad variable, en función de la epidemiología local.

El imipenem es más activo frente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P.

aeruginosaque el meropenem. El ertapenem es el carbapenémico con CIM más bajas
frente a las enterobacterias, aunque tiene menor actividad que los otros miembros de
la familia frente a los enterococos y frente a P. aeruginosa.

El aztreonam (el único monobactámico disponible para uso clínico) posee una
actividad excelente sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Carece de
actividad frente a grampositivos y bacterias anaerobias.

Mecanismos de resistencia

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los betalactámicos básicamente

mediante 3 mecanismos diferentes que, en ocasiones, pueden ir asociados a otros
mecanismos causantes de la resistencia a otras familias de antibióticos. No es objetivo
de esta revisión profundizar en este tema. Así, de forma somera, los principales
mecanismos implicados en la resistencia son los siguientes:
1. Producción de enzimas (betalactamasas). Representa el principal
mecanismo de resistencia frente a los betalactámicos, especialmente en
gramnegativos (aunque también pueden producirlas grampositivos y
anaerobios).

Las betalactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo betalactámico y que,

por tanto, inactivan el antibiótico antes de su unión con las PBP. Su producción
puede estar mediada por plásmidos o puede estar cromosómicamente
codificada.

En el primer caso, pueden ser transferibles y los inhibidores de las

betalactamasas suelen inactivarlas; algunos ejemplos son las producidas
por S. aureus sensible a la meticilina,Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, algunas enterobacterias y anaerobios,
como Bacteroides fragilis.

En el caso de los microorganismos con betalactamasas de origen cromosómico

(como Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Morganella spp.
y Serratia spp.) éstos son a menudo inducibles (aumenta su producción tras la
exposición a betalactámicos, especialmente cefalosporinas) y no son sustrato
de los inhibidores de las betalactamasas.

Hay muchos tipos de betalactamasas en función de los betalactámicos que

hidrolizan. El uso (y abuso) de los antibióticos durante décadas ha favorecido la
evolución de estas enzimas hacia una nueva generación, las llamadas BLEE,
que son capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generación y el
monobactámico aztreonam.

2. Modificación de la diana en las PBP. Diferentes alteraciones en las PBP

(mutaciones, hiperexpresión y modificación de la afinidad) pueden dificultar la
unión del betalactámico a la proteína, lo que disminuye su actividad.

Éste es el mecanismo principal de resistencia a betalactámicos de los

microorganismos grampositivos, como S. pneumoniae, S. aureusresistente a
meticilina y Enterococcus faecium.

3. Alteraciones en la permeabilidad y bombas de expulsión. Ante la barrera

que supone la presencia de una membrana celular (como en el caso de los
microorganismos gramnegativos) las sustancias poco lipofílicas (como los
betalactámicos) precisan proteínas (poros) que les faciliten la entrada al
espacio periplásmico para poder unirse a las PBP.

Éste es uno de los motivos por los que, con algunas excepciones, los
microorganismos gramnegativos son generalmente más resistentes a los
antibióticos que los grampositivos.

Algunos microorganismos más sofisticados, como P. aeruginosa, presentan

además sistemas de bombeo de antibióticos muy eficaces, que determinan su
resistencia intrínseca a muchos antibióticos, incluidos algunos de los
betalactámicos.
 Algunas alteraciones en la permeabilidad (mutaciones, hiperexpresiones)
pueden modificar la resistencia basal a los betalactámicos.

Prevalencia local de la resistencia

En la práctica, además del espectro antibacteriano, el perfil farmacocinético y las

propiedades farmacodinámicas, es esencial conocer la prevalencia local de las
resistencias de las principales bacterias frente a los antibióticos teóricamente
indicados en su tratamiento. En el caso de los betalactámicos, es la siguiente:

S. aureus: un reciente estudio multicéntrico de prevalencia realizado en España, en el

que se estudiaron 463 cepas de S. aureus, destaca globalmente la estabilidad en los
últimos años en la resistencia a la penicilina, que se mantiene alrededor del 90%.

La mayoría de las cepas de S. aureus sensible a la meticilina son sensibles al resto de

los betalactámicos con actividad antiestafilocócica, incluidos los inhibidores de las
betalactamasas.

Sin embargo, las cepas de S. aureus resistente a meticilina (oxacilina) suelen ser
resistentes a todos los betalactámicos y, con frecuencia, a otras familias de
antibióticos (el 68% en un estudio). Aunque la resistencia global a la oxacilina se ha
mantenido estable en los últimos años (alrededor del 30%), se trata de un problema
emergente tanto en centros geriátricos y de larga estancia (prevalencia del 7 al 36%
en un estudio multicéntrico) como en la comunidad.

A diferencia de las cepas relacionadas con el entorno sanitario, las de origen

comunitario suelen conservar sensibilidad a la mayoría de los antibióticos.

Staphylococcus epidermidis: alrededor del 75% son resistentes a todos los

betalactámicos.

S. pneumoniae: en 2002 se modificaron los criterios utilizados por el National

Committee for Clinical Laboratory Standards y se establecieron los nuevos puntos de
corte: mayor o igual a 8 μg/ml para la penicilina, mayor o igual a 4 μg/ml para la
cefotaxima en infección extrameníngea y 2 diluciones inferior en infección meníngea.

Bajo estos criterios, en un estudio prospectivo reciente en el que se analizaron 1.007

episodios de enfermedad neumocócica invasiva desde 1997 hasta 2007, no se
observó ningún aislamiento de neumococo resistente.

E. faecalis: sensibilidad a los betalactámicos del 98%, a diferencia de E.

faecium (64% de resistencia a la ampicilina en un estudio de sujetos con bacteriemia).

Neisseria gonorrhoeae: cerca del 90% de las cepas tienen sensibilidad disminuida o
resistencia a la penicilina, pero el 100% son sensibles a la ceftriaxona y al cefditoren.

Neisseria meningitidis: baja resistencia a las penicilinas, en aumento en los últimos

años (del 9 al 71% en un período de 9 años según un estudio con casi 500 cepas en
un hospital pediátrico).

A pesar de esto, la repercusión clínica no es significativa, ya que habitualmente para el

tratamiento se utilizan cefalosporinas de tercera generación, que además erradican el
estado de portador.
H. influenzae: resistencia a amoxicilina de alrededor del 30%; menos del 5% de estas
cepas son resistentes a inhibidores de las betalactamasas, pero sensibles a
cefalosporinas de tercera generación, carbapenémicos y aztreonam.

Salmonella enterica: resistencia a la ampicilina del 12%, muy baja a la amoxicilina

con ácido clavulánico (del 1 al 5%) y prácticamente nula a la ceftriaxona.

Shigella sonnei: resistencia a la ampicilina del 15 al 20% (hasta del 65% en casos de
diarrea del viajero); la resistencia a la amoxicilina con ácido clavulánico es
prácticamente nula.

E. coli: en un estudio multicéntrico que incluyó más de 2.000 urocultivos procedentes

de mujeres con cistitis no complicada, la tasa de resistencia a la ampicilina fue del
52%, mientras que la tasa de resistencia a la amoxicilina con ácido clavulánico y
cefuroxima fue inferior al 3%.

Aproximadamente un 10% de las cepas son resistentes a los betalactámicos con

inhibidores de las betalactamasas. Una proporción cada vez mayor de las cepas es
productora de BLEE (1,7 al 5,5%).

K. pneumoniae y Enterobacter spp.: presentan de forma natural resistencia a las

penicilinas y pueden adquirir resistencia frente a cefalosporinas de tercera y cuarta
generación, debido a la producción de BLEE plasmídica en el primer caso o a la
desrepresión de la betalactamasa cromosómica en el caso de Enterobacter.

La resistencia antibiótica varía ampliamente entre centros y unidades, y depende de la

situación epidémica local. Se ha descrito algún caso anecdótico de resistencia a
carbapenémicos en Klebsiella.

P. aeruginosa: en un estudio multicéntrico en el que se analizaron 1.250 aislamientos

de P. aeruginosa, el porcentaje de resistencia a la piperacilina y a la piperacilina con
tazobactam fue inferior al 10%; la resistencia a carbapenémicos osciló en alrededor
del 15% y la resistencia a las cefalosporinas antipseudomónicas fue de entre el 15 y el
20%.

No obstante, el patrón de resistencia puede variar mucho de acuerdo con la

epidemiología local.

Indicaciones clínicas

Siempre que sean el tratamiento de elección o una opción terapéutica de primera

línea, así como las dosis habituales en sujetos adultos con función renal normal.

Las guías de uso práctico (en especial si recogen datos locales) son muy útiles en el
tratamiento diario de los sujetos. A continuación, se resumen los principales usos de
los betalactámicos, agrupados en los principales síndromes infecciosos del adulto.

Antibiótico: Bencilpenicilina sódica

Administración: i.v.
Dosis habitual: 1–4 MU/2–4 h
Espectro de actividad: Grampositivos, Gramnegativos algunos, Anaerobios
Indicaciones más importantes:
1. Infecciones invasivas por estreptococos betahemolíticos
2. Neumonía, artritis, bacteriemia por neumococo
 3. Endocarditis estreptocócicas
4. Tétanos, gangrena gaseosa, botulismo
5. Sífilis con afectación neurológica, borreliosis
6. Leptospirosis
7. Actinomicosis

Antibiótico: Bencilpenicilina procaína

Administración: I.M.
Dosis habitual: 0.6 MU/24 h
Espectro de actividad: Grampositivos, Gramnegativos algunos, Anaerobios
Indicaciones más importantes: Celulitis estreptocócica, impétigo, erisipela

Antibiótico: Bencilpenicilina benzatina

Administración: I.M.
Dosis habitual: 2,4 MU/semana
Espectro de actividad: Grampositivos, Gramnegativos algunos, Anaerobios
Indicaciones más importantes:
1. Sífilis <1 año de contagio: dosis única
2. Sífilis >1 año de contagio: 3 dosis
3. Profilaxis de la fiebre reumática (1,2 MU/3 semanas)

Antibiótico: Cloxacilina
Administración: V.O.
Dosis habitual: 0,5–1 g/4–6 h
Espectro de actividad: Staphylococcus aureus
Indicaciones más importantes:
1. Infecciones estafilocócicas leves locales (cutáneas)

Antibiótico: Cloxacilina
Administración: I.V.
Dosis habitual: 2 g/4 h
Espectro de actividad: Staphylococcus epidermidis resistentes a la penicilina
Estreptococos
Indicaciones más importantes:
2. Infección estafilocócica sistémica, incluida bacteriemia

Antibiótico: Amoxicilina
Administración: V.O.
Dosis habitual: 0.5–1 g/8 h
Espectro de actividad: Igual que la bencilpenicilina y además: cocobacilos
gramnegativos (Haemophilus influenzae)centerobacterias (Escherichia Coli,
Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis)cListeria monocytogenes
Indicaciones más importantes:
1. Faringoamigdalitis estreptocócica (amoxicilina)

Antibiótico: Ampicilina
Administración: I.V.
Dosis habitual: 100–300 mg/kg/d en 4–6 dosis
Espectro de actividad: Idem
Indicaciones más importantes:
2. Infecciones otorrinolaringológicas (participación de estreptococos
y Haemophilus): otitis media aguda, sinusitis
3. Neumonía neumocócica de bajo riesgo (amoxicilina)
4. Infecciones por enterococos: urinaria, endocarditis, meningitis (ampicilina)
Antibiótico: Amoxicilina con ácido clavulánico
Administración: V.O.
Dosis habitual: 500–875 mg/8 h o 2 g/12 h
Espectro de actividad: Igual que la amoxicilina y además: bacterias productoras de
betalactamasas
Indicaciones más importantes:
1. Otitis media (niños)
2. Reagudización de la EPOC y neumonía bacteriana

Antibiótico: Amoxicilina con ácido clavulánico

Administración: i.v.
Dosis habitual: 1–2 g/8 h
Espectro de actividad: bacterias productoras de betalactamasas, (Staphylococcus
aureus, Klebsiella, Proteus vulgaris;enterobacterias del grupo anterior productoras de
betalactamasas), Neisseria gonorrhoeae
Indicaciones más importantes:
3. Infecciones odontógenas,
4. Infección del tracto urinario en sujetos sin factores de riesgo para microorganismos
resistentes
5. Infecciones intraabdominales, ginecológicas
6. Profilaxis en cirugía
7. Sepsis de la comunidad sin foco aparente

Antibiótico: Piperacilina-tazobactam
Administración: i.v.
Dosis habitual: 4 g/6–8 h
Espectro de actividad: Similar a la amoxicilina con ácido clavulánico y
ademásPseudomonas aeruginosa
Indicaciones más importantes:
1. Infecciones intraabdominales nosocomiales (peritonitis secundarias)
2. Colangitis tras instrumentación.
3. Infecciones graves de piel y partes blandas
4. Neutropenia febril
5. Neumonía y sepsis nosocomial

Antibiótico: Cefazolina
Administración: i.v./i.m.
Dosis habitual: 1–2 g/8 h
Espectro de actividad: Cocos grampositivos, Bacilos gramnegativos: algunos
(comunidad)
Indicaciones más importantes:
1. Infecciones sistémicas por S. aureus oStreptococcus pyogenesen alérgicos
(alergia no grave) a la penicilina
2. Profilaxis quirúrgica

Antibiótico: Cefalexina
Administración: V.O.
Dosis habitual: 1–2 g/24 h
Espectro de actividad: Igual
Indicaciones más importantes:
1. Infecciones de piel y partes blandas (impétigo, forunculosis, celulitis)
2. Faringitis estreptocócica (alternativa)

Antibiótico: Cefuroxima axetilo

Administración: V.O. – I. V.
Dosis habitual: 250–500 mg/8–12 h - 750 mg/8 h
Espectro de actividad: Similar a las de primera generación, pero cubre mejor bacilos
gramnegativos (Haemophilus influenzae)
Indicaciones más importantes:
1. Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis, otitis media aguda, epiglotitis,
exacerbación de la EPOC)
2. Infecciones urinarias
3. Profilaxis quirúrgica

Antibiótico: Cefotaxima
Administración: i.v.
Dosis habitual: 1 g/6 h (máximo 300 mg/kg/d)
Espectro de actividad: Respecto a la primera y la segunda generación, menor
actividad frente a estafilococos y excelente actividad frente a neumococos, Mejor
actividad frente a gramnegativos
Indicaciones más importantes:
1. Neumonía comunitaria grave
2. Meningitis bacteriana de la comunidad, absceso cerebral
3. Sepsis de la comunidad (sospecha de infección primaria por neumococos)
4. Peritonitis bacteriana espontánea del cirrótico
5. Infección gonocócica

Antibiótico: Ceftriaxona
Administración: i.v./i.m.
Dosis habitual: 1–2 g/24 h
Espectro de actividad: Igual
Indicaciones más importantes:
6. Endocarditis estreptocócica

Antibiótico: Ceftazidima
Administración: i.v.
Dosis habitual: 2 g/8 h
Espectro de actividad: Actividad discreta frente a grampositivos, Buena cobertura
dePseudomonas aeruginosa
Indicaciones más importantes:
Infecciones documentadas por P. aeruginosa

Antibiótico: Cefepima
Administración: i.v.
Dosis habitual: 2 g/12 h
Espectro de actividad: Excelente cobertura grampositivos (no estafilococos),
Excelente cobertura gramnegativos y P. aeruginosa
Indicaciones más importantes:
1. Neumonía grave de la comunidad con factores de riesgo para P. aeruginosa
2. Tratamiento empírico de la sepsis y la neumonía nosocomial
3. Tratamiento empírico de la neutropenia febril

Antibiótico: Imipenem
Administración: i.v.
Dosis habitual: 500 mg/6 h
Espectro de actividad: Excelente cobertura grampositivos (noStaphylococcus
aureus resistente a la meticilina), Excelente cobertura gramnegativos, anaerobios y P.
aeruginosa, Ertapenem no cubre P. aeruginosa
Indicaciones más importantes:
1. Tratamiento empírico de la neutropenia febril
2. Meningitis por bacilos gramnegativos (meropenem)
3. Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes sensibles a
carbapenémicos

Antibiótico: Meropenem
Administración: i.v.
Dosis habitual: 500 mg–2 g/8 h
Espectro de actividad: Igual
Indicaciones más importantes:
4. Infecciones por microorganismos productores de BLEA (sospecha o confirmación)

Antibiótico: Ertapenem
Administración: i.v./i.m.
Dosis habitual: 1 g/24 h
Espectro de actividad: Igual
Indicaciones más importantes:
5. Infecciones graves polimicrobianas

Antibiótico: Aztreonam
Administración: i.v./i.m.
Dosis habitual: 1 g/8 h
Espectro de actividad: Gramnegativos incluida P. aeruginosa, No cubre anaerobios
ni grampositivos, No cubre microorganismos con BLEA
Indicaciones más importantes:
1. Sepsis nosocomial
2. Infección por bacilos gramnegativos en algunas situaciones especiales: insuficiencia
renal, infección urinaria (sin riesgo de microorganismos con BLEE)
3. Casos seleccionados de alergia a betalactámicos

BLEA: betalactamasa de espectro ampliado; BLEE: betalactamasa de espectro

extendido; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso.

Infecciones de piel y partes blandas

1. La amoxicilina es el tratamiento de elección en las infecciones producidas

por Streptococcus pyogenes (celulitis, erisipela, impétigo). En infecciones
invasivas (sepsis, fascitis) debe utilizarse penicilina G, asociada a
clindamicina y gammaglobulinas en caso de acompañarse de síndrome
de shock tóxico.
2. La celulitis estafilocócica puede tratarse con una cefalosporina oral de
primera generación. En caso de etiología incierta, una buena opción es el
tratamiento con amoxicilina con ácido clavulánico, ya que tiene actividad
antiestreptocócica y antiestafilocócica.
3. En algunas situaciones concretas, como en el sujeto grave, en las
infecciones de origen nosocomial o en sujetos de especial riesgo se puede
usar de forma empírica un carbapenémico.
Infecciones de las vías respiratorias

1. La penicilina benzatina intramuscular en dosis única y la amoxicilina oral

(500 mg/12 h; no es preciso administrarla cada 8 h en este caso) durante
una semana son los tratamientos de elección de la faringitis estreptocócica.
2. La amoxicilina con ácido clavulánico oral (de 500 mg/8 h a 875 mg/8 h) es
un buen tratamiento empírico de la otitis media aguda (S. pneumoniae, H.
influenzae, M. catarrhalis). En caso de confirmarse la etiología
neumocócica, la amoxicilina (1 g/8 h por vía oral) es el mejor betalactámico
oral y la ceftriaxona (1 g/24 h) es la alternativa parenteral más razonable.
3. La amoxicilina con ácido clavulánico oral (de 500 mg/8 h a 875 mg/8 h) es
un buen tratamiento empírico de los episodios de reagudización de la
bronquitis crónica, causada habitualmente por S. pneumoniae y H.
influenzae.
4. La amoxicilina oral es un buen tratamiento empírico de la neumonía de bajo
riesgo de etiología presumiblemente neumocócica. En los casos de
neumonía de alto riesgo que requieren ingreso hospitalario, el
betalactámico de elección es la ceftriaxona (o cefotaxima) asociada a un
macrólido o a una quinolona. El tratamiento con amoxicilina con ácido
clavulánico es preferible en los casos de neumonía por aspiración (que
incluiría tanto a sujetos con los factores de riesgo «clásicos» como a
muchos de los sujetos con neumonía asociada al sistema sanitario) y en los
casos de neumonía en sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (mayor frecuencia de microorganismos productores de
betalactamasas). La cefepima es una buena opción si se desea ampliar el
espectro a P. aeruginosa.
5. La amoxicilina con ácido clavulánico y el ertapenem son betalactámicos
indicados en el tratamiento de la neumonía nosocomial precoz en sujetos
intubados (S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae).
6. En el tratamiento empírico de la neumonía nosocomial tardía se emplea
generalmente una combinación de antibióticos, en la que suele figurar un
betalactámico de amplio espectro con actividad frente a P. aeruginosa,
como el imipenem, el meropenem, la piperacilina con tazobactam o la
cefepima. En todo caso, la epidemiología local debe determinar la pauta
empírica más adecuada, en función del patrón de resistencias local.

Endocarditis bacteriana

1. La penicilina es el antibiótico de elección en la endocarditis causada por

estreptococos del grupo viridans, y puede sustituirse por la ceftriaxona.
Debe ajustarse la dosis total administrada en función de la CIM del
microorganismo. En casos en que la función renal lo permita y no sea
preciso un tratamiento prolongado por otro motivo, la utilización simultánea
de la gentamicina permite acortar la duración del tratamiento a 2 semanas.
2. La endocarditis enterocócica requiere la administración de ampicilina y
gentamicina durante 4 semanas como mínimo. Una buena alternativa es la
combinación de ampicilina y ceftriaxona (por ejemplo, en sujetos con
función renal alterada que no pueden recibir aminoglucósido).
3. La cloxacilina (con o sin gentamicina al principio) es el tratamiento de
elección de la endocarditis estafilocócica producida por cepas sensibles.
4. Las endocarditis causadas por organismos del grupo HACEK
(Haemophilus, Actinobacillus,Cardiobacterium, Eikenella y Kingella) se
tratan habitualmente con una combinación de ampicilina y gentamicina
durante 4 semanas.
Infecciones del sistema nervioso central

1. En la actualidad, la ceftriaxona y la cefotaxima son los antibióticos de

elección en el tratamiento, tanto empírico como dirigido, de la mayoría de
los sujetos con meningitis bacteriana de la comunidad. Una dosis diaria de
4 g de ceftriaxona (o 12 g de cefotaxima) es adecuada para el tratamiento
de la meningitis meningocócica por H. influenzae, Streptococcus
agalactiae y S. pneumoniae sensible (CIM≤0,5 μg/ml). Para meningitis
producidas por neumococos más resistentes o con sensibilidad no conocida
deben emplearse dosis elevadas de cefotaxima (300 mg/kg/d). L.
monocytogenes es resistente a las cefalosporinas, por lo que, en caso de
infección causada por este microorganismo, se debe utilizar ampicilina.
2. El meropenem (2 g/8 h, intravenoso) es la mejor opción para tratar la
meningitis nosocomial por bacilos gramnegativos. Si se usa empíricamente,
es más prudente asociarlo a vancomicina para ampliar la cobertura a
grampositivos. La asociación de ceftazidima y amikacina por vía sistémica o
intraventricular es adecuada para el tratamiento de la meningitis causada
por P. aeruginosa sensible.
3. La combinación de la ceftriaxona y el metronidazol es la más utilizada para
el tratamiento del absceso cerebral. La cloxacilina (probablemente con
rifampicina) es de elección en los abscesos producidos por S. aureus.

Infección intraabdominal

1. La cefotaxima (o ceftriaxona) es una buena opción para el tratamiento de la

peritonitis bacteriana espontánea del sujeto cirrótico, causada
habitualmente por enterobacterias.
2. La peritonitis secundaria es una infección polimicrobiana causada por
anaerobios y aerobios facultativos. Por tanto, la monoterapia con
amoxicilina con ácido clavulánico es una opción terapéutica muy razonable
en los casos de origen comunitario. Otra alternativa es la combinación de la
ceftriaxona o el aztreonam con algún antibiótico anaerobicida, como el
metronidazol. El ertapenem puede ser útil como tratamiento dirigido de
infecciones intraabdominales sin participación de P. aeruginosa.
3. Tanto los carbapenémicos como la piperacilina y el tazobactam se reservan
para la peritonitis postoperatoria (nosocomial).
4. La piperacilina con tazobactam es un antibiótico adecuado para la colangitis
en sujetos con antecedentes de instrumentación o consumo previo de
antibióticos, causada habitualmente por enterobacterias, estreptococos,
enterococos y, ocasionalmente, por P. aeruginosa.

Infección urinaria

1. La cefuroxima axetil y la amoxicilina con ácido clavulánico en pautas cortas

(3 días) son buenas opciones terapéuticas en el tratamiento de la cistitis no
complicada.
2. El tratamiento definitivo de la pielonefritis aguda debe guiarse por el
antibiograma; el uso de las cefalosporinas (cefuroxima axetil y cefixima
oral) y de la ceftriaxona (que puede ser incluso una opción de tratamiento
domiciliaria si se administra por vía intramuscular) son posibles opciones
terapéuticas que implican el uso de betalactámicos. En sujetos con riesgo
de infección por microorganismos productores de BLEE es preferible utilizar
un carbapenémico o la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico con
un aminoglucósido. En sujetos con manipulaciones urológicas o riesgo de
 infección por P. aeruginosa puede administrarse, si la sensibilidad local lo
permite, aztreonam combinado con ampicilina.

Infección osteoarticular

1. Los betalactámicos son el tratamiento de elección de la artritis séptica

estafilocócica (cloxacilina), estreptocócica (penicilina, ceftriaxona) y
gonocócica (ceftriaxona). Asimismo, ha sido clásicamente el tratamiento de
elección de la osteomielitis estafilocócica, aunque en la actualidad hay
mejores alternativas por vía oral.
2. La fase inicial del tratamiento de la osteomielitis por P. aeruginosa se puede
realizar con un betalactámico antipseudomónico, como la ceftazidima.

Sepsis de origen no filiado

Los sujetos de la comunidad con sepsis sin un foco evidente deben recibir un
tratamiento empírico de las infecciones más habituales, incluidas las causadas por
enterobacterias, neumococos y S. aureussensible a la meticilina.

Para esto, una muy buena opción es el tratamiento con amoxicilina con ácido
clavulánico, que cubre razonablemente todas las posibilidades. En sepsis graves se
puede valorar añadir un aminoglucósido.

En los sujetos con sepsis nosocomial el tratamiento empírico debe abarcar, además
de lo anterior, P. aeruginosa, estafilococos resistentes a meticilina (en especial en
presencia de catéteres) y otras bacterias multirresistentes, según la epidemiología
local.

La mayoría de las pautas incluyen un betalactámico con actividad antipseudomónica

(como la piperacilina con tazobactam o imipenem) asociado a un aminoglucósido y, en
ocasiones, a vancomicina.

Neutropenia febril

Los betalactámicos son un componente fundamental del tratamiento empírico de los

sujetos con neutropenia febril.

La pauta estándar consiste en la asociación de un betalactámico con actividad

antigrampositiva y antipseudomónica (cefepima, piperacilina con tazobactam o
carbapenémico) y un aminoglucósido, aunque también se pueden utilizar
betalactámicos de amplio espectro en monoterapia (piperacilina con tazobactam,
ceftazidima, imipenem).

Efectos adversos

1. Efectos adversos que no se relacionan con hipersensibilidad. Los

betalactámicos son fármacos en general bien tolerados, ya que ejercen su
acción sobre un sustrato que no comparte con las células eucariotas, por lo
que generan poca toxicidad directa. Tienen cierta acción irritativa sobre el
lugar de administración y pueden causar gastritis si se administran por vía
digestiva, dolor con la inyección intramuscular (típico de los preparados
inyectables de bencilpenicilina) o flebitis (característico de algunos
betalactámicos, como la cloxacilina). Otro efecto secundario habitual es la
disbacteriosis, consistente en la colonización y superinfección por parte de
 bacterias endógenas resistentes u hongos, que se puede manifestar en
forma de trastornos digestivos (diarrea, flatulencia) o vaginales (candidiasis
vaginal). Los trastornos disbacterióticos están en relación directa con la
amplitud del espectro antibiótico, con la dosis y con la concentración del
antibiótico en las mucosas y en la piel. Pueden aparecer convulsiones y
crisis mioclónicas si se utilizan dosis elevadas, especialmente en sujetos
con alteración de la función renal. El imipenem disminuye, además, el
umbral epileptógeno, por lo que es preferible evitarlo en sujetos con
antecedentes o factores de riesgo de crisis convulsionantes. Se pueden
producir trastornos hematológicos reversibles (citopenias) y hepáticos
(colostasis).
2. Efectos adversos por hipersensibilidad. La penicilina es el fármaco que
más frecuentemente causa fenómenos de alergia, y este antecedente está
presente en hasta el 10% de los sujetos hospitalizados. Es preciso tener en
cuenta que sólo el 10% de los sujetos con historia de alergia a la penicilina
tienen reacciones alérgicas cuando se vuelven a exponer a la misma, ya
que hay una pérdida de inmunogenicidad con el tiempo. Las
manifestaciones alérgicas frente a la penicilina se pueden clasificar, en
función del mecanismo y de la cronología en:

o Reacciones mediadas por la inmunoglobulina E (IgE), que suelen

ser inmediatas (por lo general, en los primeros 15 min), pero que hasta
en el 5% de los casos se pueden presentar entre una y 72 h tras la
administración del fármaco (formas aceleradas).

Este tipo de reacción alérgica se puede manifestar como urticaria, rubor

brusco intenso o prurito (y no otros tipos de lesiones cutáneas),
angioedema, edema laríngeo, hipotensión, arritmia cardíaca o cualquier
combinación de los anteriores.

La anafilaxia implica la presencia de reacción alérgica grave con 2 o

más órganos afectados, y su incidencia es de uno cada 5.000 a 10.000
tratamientos en el caso de la penicilina.

Hay que tener en cuenta que las reacciones cutáneas más frecuentes
tras la administración de penicilina (exantema morbiliforme, exantema
tras la administración de aminopenicilinas en infecciones víricas y otros)
no están mediadas por la IgE.

En cambio, un sujeto con urticaria puede evolucionar potencialmente

hacia una reacción anafiláctica grave. Este tipo de reacción precisa
sensibilización (exposición) previa al fármaco.

Tras la sensibilización, una exposición al fármaco causante provoca

manifestaciones clínicas mucho más rápido (de minutos a horas). La
posibilidad de presentar este tipo de reacción alérgica es la que se
detecta mediante las pruebas de sensibilidad cutánea, que determinan
la presencia de anticuerpos anti-IgE.

o Reacciones mediadas por otros mecanismos. Se presentan a partir

de las 72 h de la administración del fármaco y pueden estar mediadas
por anticuerpos (hemólisis, citopenias, nefritis intersticial),
inmunocomplejos (la clásica enfermedad del suero), reacción de
sensibilidad retardada mediada por linfocitos T (exantemas no
urticariformes) o mecanismos desconocidos (eritema multiforme,
 eritema fijo medicamentoso, infiltrados pulmonares, eosinofilia, fiebre
medicamentosa, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de
hipersensibilidad). Este tipo de reacciones no se pueden prever con la
realización de pruebas de sensibilidad cutánea.

Los sujetos con alergia a la penicilina pueden tener reacciones cruzadas con otros
betalactámicos, como las cefalosporinas (en general, aproximadamente del 3 al 4% de
los expuestos a las cefalosporinas tiene alergia y del 4 al 10% entre los alérgicos a las
penicilinas; la reacción cruzada con cefalosporinas de primera generación es mayor) o
los carbapenémicos (el 3% en expuestos en general y el 11% en sujetos alérgicos a la
penicilina).

El aztreonam es bien tolerado por los sujetos alérgicos a betalactámicos.

En sujetos con historia clara de alergia de cualquier tipo a betalactámicos, lo más

recomendable es evitar el tratamiento con estos fármacos. En los casos (confirmados
o sospechosos) de reacción mediada por la IgE, cuando sea necesario administrar un
betalactámico (o antes, en previsión de que pueda serlo), está indicado realizar una
prueba de sensibilidad cutánea para confirmar el diagnóstico.

Un test negativo indica que la reacción que presentó el sujeto no fue mediada por la
IgE o que no hay anticuerpos anti-IgE presentes, por lo que es seguro administrar la
penicilina nuevamente.

Si se realiza con los alérgenos adecuados, el test cutáneo tiene un valor predictivo
negativo muy elevado; sujetos con historia bien documentada de alergia a la penicilina
y un test cutáneo negativo tienen una probabilidad de presentar algún tipo de reacción
tras la administración de la misma penicilina en hasta el 9% de los casos, de los que
únicamente el 1% corresponde a reacciones mediadas por la IgE que, por tanto,
pueden desembocar en reacción anafiláctica grave.

Actitud que se debe seguir en casos de alergia a betalactámicos

No se ha documentado ningún caso de reacción alérgica grave a otras penicilinas
diferentes de la testada en sujetos con test cutáneo negativo. Si el test es positivo y el
tratamiento con betalactámicos es inevitable, estaría indicado realizar
desensibilización con dosis ascendentes de penicilina (en medio hospitalario, tras el
consentimiento informado del sujeto, con la monitorización hemodinámica pertinente y
a cargo de un equipo médico entrenado).

Con este procedimiento se pueden producir fenómenos alérgicos (hasta en un tercio

de los sujetos), pero la anafilaxia es excepcional y es efectivo en el 75% de los casos.
Es preciso repetirlo cada vez que se requiera el uso del antibiótico y no influye en las
reacciones alérgicas no mediadas por la IgE.

Si no se puede hacer desensibilización, hay que evitar el uso de betalactámicos.

Las reacciones retrasadas (de días a semanas), sugieren en general otros

mecanismos.

Las reacciones mediadas por IgE precisan de sensibilización (exposición) previa.

Los exantemas no urticariformes (maculopapulares, eccematosos, bullosos,

pustulosos…) son reacciones no medidas por IgE.

Riesgo de reacción grave, aún con antecedente por historia clínica, similar al de la
población general (ver texto).

En alérgicos a la penicilina se puede administrar aztreonam. Tipo de reacción grave no

mediada por IgE, consistente en fiebre, alteraciones hematológicas con eosinofilia,
rash, linfadenopatía.

Aunque no es habitual, se puede asociar al uso de antibióticos. Administrar dosis

ascendentes de penicilina y valorar en función de la evolución: la aparición de lesiones
cutáneas graves, como bullosas, extensas o con afectación de mucosas requieren
retirar el fármaco; si se presentan reacciones leves se pueden tratar con
antihistamínicos o corticoides. La desensibilización no tiene sentido en reacciones no
mediadas por IgE.

MACRÓLIDOS Y CETÓLIDOS

Los macrólidos y cetólidos son familias de antibióticos que comparten el mismo

mecanismo de acción. Las dos se unen a distintas bases del centro peptidiltransferasa
del ARNr 23S.

Su espectro antibacteriano es prácticamente superponible; sin embargo,

desigualdades en la afinidad y/o el número de lugares de unión determinan diferencias
en la intensidad del efecto antibacteriano (bacteriostático/bactericida) y en la actividad
contra cepas con mecanismos de resistencia adquiridos.

Son activos contra la mayoría de los microorganismos grampositivos y muchos

microorganismos de crecimiento intracelular. En nuestro país, durante los últimos 10
años el porcentaje de cepas de neumococo y Streptococcus pyogenes resistentes a
los macrólidos ha aumentado sensiblemente. Telitromicina (cetólido) mantiene la
actividad contra estas cepas.
Se metabolizan en el hígado a través del CYP 3A4 y pueden inhibir parcialmente la
actividad de la enzima, interfiriendo con el metabolismo de otros fármacos que
emplean la misma vía metabólica.

Apenas se eliminan con la orina (a excepción de claritromicina). Alcanzan

concentraciones elevadas en el citoplasma celular, pero no difunden al líquido
cefalorraquídeo. Se incluyen en la categoría B de fármacos empleables durante el
embarazo.

La tolerancia de los macrólidos es buena y los efectos secundarios son escasos. Su

principal indicación clínica es el tratamiento empírico de infecciones de vías
respiratorias altas y bajas, de intensidad leve o moderada, adquiridas en la comunidad.

Algunos pacientes tratados con telitromicina han presentado cuadros de hepatitis

grave, por lo que su empleo se ha limitado al tratamiento de la neumonía adquirida en
la comunidad, en casos en que no se disponga de otra alternativa.

Clasificación y estructura química

El término macrólido designa la estructura química constituida por un anillo lactónico

de gran tamaño. Actualmente se conocen más de 2.000 compuestos en los que el
tamaño del anillo varía desde 8 hasta 62 átomos.

En sentido estricto, son macrólidos algunos antifúngicos como los polienos

(anfotericina B), antiparasitarios (ivermectina), inmunomoduladores (sirolimus,
tacrolimus) y procinéticos (ABT-229)1; sin embargo, en la práctica, el nombre de
macrólidos se reserva para denominar a la familia de antibióticos formada por
compuestos con anillo de 14, 15 o 16 átomos al que se unen, mediante enlaces
glucosídicos, uno o varios azúcares neutros o básicos.

La eritromicina es una base débil (pK de 8,8), de peso molecular elevado (700Da). En
el medio ácido del estómago se degrada rápidamente y origina varios productos sin
actividad antimicrobiana, que tienen un efecto agonista en los receptores de la
motilina.

Con objeto de mejorar la estabilidad de la eritromicina se han desarrollado sales,

ésteres, sales de ésteres y tabletas de eritromicina base con protección entérica y se
han sintetizado derivados con modificaciones en los grupos químicos que participan en
la degradación (hidroxilo en C6, hidrógeno en C8 y oxígeno en C9).

La claritromicina resulta de la sustitución del grupo hidroxilo en posición 6 por un grupo

metoxi, la roxitromicina incorpora un radical etiloxima en posición 9 y la azitromicina un
radical metilo con un átomo de nitrógeno en la misma posición.

El resultado de esta última sustitución es una estructura nueva, con anillo de 15

átomos, conocida como azálido, que muestra mayor actividad contra microorganismos
gramnegativos.

Los macrólidos con anillo de 16 átomos (espiramicina, josamicina y midecamicina) son

más estables en medio ácido que la eritromicina. La sustitución del azúcar neutro
(cladinosa) en posición 3 de los macrólidos con anillo de 14 átomos, por un grupo
cetónico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados
cetólidos caracterizada, entre otros aspectos, por mantener la actividad contra la
mayoría de las cepas de Streptococcus pneumoniae y S. pyogenesresistentes a los
macrólidos y por no ser inductora de resistencia en las cepas con resistencia inducible.
Telitromicina, el único cetólido actualmente comercializado, posee un radical
carbamato en posiciones C11-C12 que explica, en gran medida, el aumento de
actividad antimicrobiana respecto a los macrólidos clásicos (tabla 1).

Tabla 1. Clasificación en relación con el número de átomos del anillo macrolactónico

14 átomos 15 átomos 16 átomos

Eritromicina Azitromicina (azálido) Diacetilmidecamicina
Claritromicina Espiramicina
Roxitromicina Josamicina
Telitromicina (cetólido)

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de los diferentes macrólidos y telitromicina se

detallan en la tabla 2. En general, su comportamiento es muy parecido. Con excepción
de azitromicina, todos se metabolizan en el hígado y sufren un efecto de primer paso
que puede disminuir significativamente su biodisponibilidad, la telitromicina y los
macrólidos con anillo de 14 átomos, pero no los de 15 y 16 átomos, emplean la vía
metabólica del sistema enzimático del citocromo P450 cuya actividad inhiben en mayor
o menor grado.

La vida media y el valor sérico máximo tienden a incrementarse si se administran dosis

altas o múltiples, probablemente por saturación del metabolismo hepático. Difunden a
través de la membrana debido a su carácter lipofílico y probablemente por la
existencia de un transporte activo dependiente del Ca.

La concentración en el citoplasma celular es varias veces superior a la sérica. La

mayor parte del antibiótico se acumula en los fagolisosomas debido al carácter ácido
de estas organelas.

En medio ácido el macrólido se ioniza (protonación); la forma ionizada no difunde a

través de la membrana lipídica y queda atrapada en el fagolisosoma. La concentración
intracelular de la azitromicina es particularmente elevada y persistente, en parte
debido a que posee dos grupos básicos en lugar de uno, como ocurre con el resto de
los macrólidos.

Además, a diferencia de otros macrólidos, en los que la concentración intracelular

varía prácticamente de inmediato en relación con las variaciones de concentración
extracelular, azitromicina mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante
mas de 7 días después de la última dosis, con una concentración sérica simultánea
indetectable, lo que permite acortar a 3–5 días la duración del tratamiento.

Telitromicina, por su carácter dibásico, tiende a comportarse como azitromicina. Los

macrólidos difunden escasamente a través de las meninges (concentración en el
líquido cefalorraquídeo [LCR];10% de la sérica). En general, pasan a la saliva, las
secreciones bronquiales y la leche materna donde alcanzan concentraciones
superiores al 50% de la sérica, pero no difunden a los tejidos fetales.
 Parámetros farmacocinéticos

Biodispo Volumen de
Vida Fijación
Dosis/vía nibilidad distribución Pico sérico a(mg/l)
mediaa (h) proteicab (%)
(%) (l/kg)
Eritromicina 0,25–1g/6–8h 1,5 con 500mg oral,
50 d 2 70-90 0,72
(etilsuccinato) oral o i.v. c 10 con 500 i.v. e
150mg/12h, 7,8 con 150mg oral,
Roxitromicina 80 12 75-95 f 0,44
300mg/24h oral 10,8 con 300mg oral
250–500mg/12h
Claritromicina 55 i 5 65 3,5 2,5 con 500mg oral
oral h o i.v.
j
14-hidroxi- 500mg oral 0,9 v.o.
6-7
claritromicinag 500mg i.v. 5,5 i.v.
250-500mg/24h
0,4 con 500mg oral,
Azitromicina oral o 500mg/24 37 l 12 m 10-50 23
3,6 con 500 i.v.
i.v. k
0,5–1g/8–12h
Josamicina – 1-2 15 5 3 con 1g oral
oral
600–900mg/8– 1,3–3 con 600mg
Miocamicina – 1-2 45 5
12h oral oral
Espiramicina 1g/12h oral n 35 4 10 – 1,5 con 1g oral
Telitromicina 800mg/24h oral 57 9 70 – 2 con 800mg oral

a La vida media y el máximo sérico de la mayoría de los macrólidos (excepto de azitromicina) aumentan si se aumenta la dosis o se administran dosis múltiples
(saturación del metabolismo).
b Unión a la α1-glucoproteína.
c Cuando se administra por vía intravenosa (i.v.) deben evitarse las mezclas con otros fármacos en el mismo frasco de perfusión porque los cambios de pH
pueden inactivarla.
d Hay ciertas diferencias de biodisponibilidad entre las distintas formulaciones orales (esterato, estolato, etilsuccinato). El estolato se absorbe mejor y la
cantidad de eritromicina base liberada al hidrolizarse es ligeramente superior a la de otras formulaciones. La administración con comida retrasa la absorción de
todas las formulaciones excepto la del estolato.
e Con 500mg de lactobionato.
f Se satura a concentraciones de 2,5–4mg/l y aumenta la fracción libre.
g Metabolito de la claritromicina microbiológicamente activo.
h Se dispone de una formulación de liberación lenta de claritromicina, que permite su administración una vez al día.
i Si se administra con comida, la biodisponibilidad aumenta en un 20%.
j La producción de 14-hidroxi-claritromicina es saturable y prácticamente no se modifica a partir de una dosis de claritromicina de 600–800mg. Disminuye en
caso de insuficiencia hepática.
k Durante 3–5 días.
l La comida y los preparados que contienen Mg o Al retrasan significativamente la absorción.
m La vida media en los tejidos es mayor de 2 días.
n El derivado acetilado (acetil-espiramicina) es más estable en medio ácido y posiblemente tenga una mejor biodisponibilidad.

Espectro antibacteriano

En líneas generales, los macrólidos y los cetólidos son activos contra distintos
microoganismos y protozoos:

 microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos

resistentes a meticilina y Enterococcus spp.) como bacilos (Clostridium
perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae,
Bacillus anthracis, Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus,
Leuconostoc y Pediococcus)
 algunos microorganismos gramnegativos (Moraxella spp., Bordetella
pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducreyi,
Gardnerella vaginalis); c)microorganismos de crecimiento intracelular o
yuxtacelular (Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydiaspp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii),
y d) algunos protozoos son moderadamente sensibles (Toxoplasma
gondii, Cryptosporidium y Plasmodium).
 La mayoría de los bacilos gramnegativos (BGN), incluidos algunos
microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. yFusobacterium spp.),
son resistentes, entre otros motivos por impermeabilidad de la pared
bacteriana a la difusión del macrólido. En cambio, otros BGN
 anaerobios, como Porphyromonas y Prevotella y las formas L de Proteus
mirabilis (carentes de pared), son sensibles.

Tabla 3. Porcentaje de resistencias a eritromicina

Cepas resistentes a eritromicina, %

Microorganismos
(cepas resistentes, n/ cepas totales, n)
S. pneumoniae 26,25% (63/240)
S. agalactiae 24,48% (12/49)
S. pyogenes 6,25% (2/32)
S. aureus sensible a oxacilina 16,73% (83/496)
S. aureus resistente a oxacilina 73,65% (123/176)

Aislados clínicos (2008), Servicio de Microbiología. Hospital Clínic, Barcelona. Comunicacion personal del
Dr. F. Marcos.

Claritromicina es el macrólido más activo contra Mycobacterium avium complex y M.

chelonae (CIM90de 2–8mg/l), M. kansasii (CIM de 0,25mg/l), M. leprae y Helicobacter
pylori. Frente a la mayoría de los cocos grampositivos es algo más activa que la
eritromicina.

Un metabolito de claritromicina (14-hidroxi-claritromicina) es más activo que el

producto original contra H. influenzae y M. catarrhalis.Roxitromicina tiene una actividad
similar o algo inferior a la de eritromicina.

Inhibe muchas cepas deM. tuberculosis a concentraciones de 4mg/l. Es tan activa o

más que espiramicina contra Toxoplasma.Azitromicina es algo menos activa que
eritromicina contra microorganismos grampositivos, pero es varias veces más activa
contra microorganismos gramnegativos, incluidos Vibrio cholerae,
Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae,
Brucella spp., Pasteurella spp.,Eikenella y algunas enterobacterias (E. coli,
Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigella spp.).

Azitromicina es bactericida frente a Legionella spp. Con independencia de su actividad

intrínseca, la eficacia in vivo de azitromicina puede ser superior a la del resto de los
macrólidos en infecciones producidas por microorganismos de crecimiento intracelular.
Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblemente inferior a la de
eritromicina, pero es activa contra protozoos comoToxoplasma y Cryptosporidium.

Josamicina y miocamicina, derivados diacetilados de la midecamicina, son entre 2 y 4

veces menos activas que eritromicina contra cocos grampositivos y algo más activas
contra M. hominis y U. urealyticum. A pesar de la menor actividad intrínseca de los tres
macrólidos de anillo de 16 átomos frente a cocos grampositivos, en España el
porcentaje de cepas de S. pyogenessensibles es superior al de eritromicina, puesto
que la resistencia a éstos suele ser debida a la presencia de una bomba de expulsión
activa que no afecta a los macrólidos de 16 átomos.

Es posible que la actividad in vivo de los macrólidos, y en particular la de azitromicina,

en infecciones localizadas esté subestimada.

Los siguientes factores pueden explicar este fenómeno:

 1. la concentración de los macrólidos en el citoplasma de las células
fagocíticas es varias veces mayor que la sérica y el transporte de
azitromicina por los leucocitos al lugar de la infección es un fenómeno bien
conocido, aunque difícil de cuantificar;
2. la adición de suero humano al medio de cultivo disminuye la CIM de
claritromicina frente al neumococo en 2 diluciones y la de azitromicina en 2
a 6 diluciones, y c)la actividad y/o eficacia de claritromicina pueden
aumentar por efecto de su metabolito 14-hidroxi.

Estos puntos pueden explicar la eventual eficacia de los macrólidos en el tratamiento

de infecciones localizadas con un componente inflamatorio agudo (infiltrado
polimorfonuclear), en situaciones en las que la CIM del macrólido frente al
microorganismo causal es mayor que el punto de corte aceptado para definir a la cepa
como resistente; sin embargo, si la infección cursa con bacteriemia o hay riesgo de
extensión local o sistémica, la decisión de tratamiento con un macrólido debe
supeditarse estrictamente al resultado de las pruebas de sensibilidad in vitro.

Telitromicina es de 2 a 8 veces más activa que eritromicina contra microorganismos

grampositivos y tan activa como azitromicina contra gramnegativos.

Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la

mayoría de los estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrólidos son
sensibles a telitromicina.

Mecanismo de acción y resistencias

Los macrólidos se unen de forma reversible al dominio V del ARN ribosómico 23S. La
unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre diferentes
radicales hidroxilo del macrólido (especialmente entre el OH en posición 2’ del azúcar
desosamina) y determinadas bases del ARNr (especialmente, A2058 y A2059)
(numeración referida a E. coli.

El número de la base varía en cada especie bacteriana). Probablemente, se produce

además una interacción débil entre la cladinosa y el dominio II del ARNr 23S.
Telitromicina establece el mismo tipo de uniones, pero la interacción con el dominio II
(adenina 752) a través del radical carbamato de C11-C12, es más fuerte. La afinidad
de telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de eritromicina y 6 veces
que la de claritromicina. Tanto los macrólidos como los cetólidos inhiben el orificio de
entrada al canal por donde sale la proteína del ribosoma.

Los macrólidos desarrollan una actividad antibacteriana lenta, predominantemente

dependiente del tiempo y con efecto postantibiótico (EPA). La actividad se considera
bacteriostática contra la mayoría de los microorganismos.

Sin embargo, a concentraciones elevadas, en medio alcalino y/o frente a determinados

microorganismos como S. pyogenes y S. pneumoniae, especialmente cuando se
hallan en fase de crecimiento logarítmico, pueden comportarse como bactericidas.

Las CIM son sensiblemente inferiores a pH alcalino (>8) porque la forma no ionizada
difunde mejor a través de la membrana citoplasmática. La adición de suero reduce la
CIM (aumenta la actividad) de algunos macrólidos, particularmente la de azitromicina y
espiramicina y en menor grado la de claritromicina.
La actividad de telitromicina es dependiente de la concentración (entre 2 y 10 veces el
valor de la CIM). Telitromicina es bactericida frente a S. pneumoniae y su EPA es más
prolongado que el de los macrólidos, probablemente en relación con la tasa de
disociación más lenta del complejo cetólido-ribosoma producto de su mayor afinidad
por el ARNr. Frente a S. pyogenes el efecto bactericida es lento y la actividad,
dependiente del tiempo.

El parámetro farmacodinámico de los macrólidos (excepto azitromicina) que se

correlaciona mejor con la curación de la infección es el tiempo que éstos permanecen
por encima de la CIM. En cambio, para azitromicina y telitromicina el parámetro que
mejor predice la curación es el valor del área bajo la curva por encima de la CIM
durante 24h.

Macrólidos y cetólidos tienen efecto antiinflamatorio independiente de su actividad

antimicrobiana. Se han descrito varios lugares de acción (reducción de la liberación de
citocinas proinflamatorias o de oxidantes, aceleración de la apoptosis de los
neutrófilos) que al parecer no interfieren con la actividad antibacteriana de los
leucocitos.

Otro efecto potencialmente beneficioso es la interferencia con la síntesis de alginato

en cepas de P. aeruginosa.

Se han identificado los siguientes mecanismos de resistencia adquirida a los

macrólidos, cetólidos:

a) aparición de cambios estructurales del lugar de unión del macrólido al ribosoma;

b) existencia de bombas de expulsión activa, y
c) presencia de enzimas inactivantes.

Las modificaciones del lugar de unión al ribosoma pueden consistir en: metilación de
un residuo de adenina o cambios en la secuencia de bases del ARNr 23S o
alteraciones de la proteína ribsómica L4.

La metilación del ARNr 23S obedece a la presencia de una enzima (metilasa)

codificada por genes denominados erm que pueden expresarse de forma constitutiva o
inducible.

La inducción se ha relacionado con la presencia de cladinosa en los macrólidos de 14

y 15 átomos. Los macrólidos de 16 átomos, clindamicina y telitromicina no inducen la
actividad de la metilasa por que carecen de este azúcar.

Se han identificado 21 clases de genes erm. En neumococo la resistencia está

mediada porerm(B); en S. pyogenes, por erm(B) o erm(A), y en S. aureus, por erm(A)
o erm(C). En función del gen que codifica la metilasa, ésta incorpora uno o dos grupos
metilos en el nucleótido.

La monometilación origina resistencia cruzada a todos los macrólidos y la

clindamicina. El fenotipo de resistencia resultante se conoce como fenotipo MLSB. La
dimetilación confiere resistencia además a telitromicina.

Telitromicina es activa frente a cepas de neumococo resistentes a los macrólidos por

presencia de erm(B) y frente a cepas de S. pyogenes con resistencia inducible, pero
no lo es frente aS. pyogenes con resistencia constitutiva ni frente a S. aureus con
resistencia inducible o constitutiva.
Las mutaciones cromosómicas que generan cambios de la proteína L4 o de la
secuencia de bases del ARNr 23S son muy raras, probablemente porque hay múltiples
copias del operón rrn que codifica el ARNr 23S.

La mutación de la proteína L4 altera la estructura terciaria del ARNr 23S en el dominio

V e influye indirectamente en la afinidad por el macrólido. Las mutaciones se
seleccionan durante el tratamiento y pueden observarse cuando se emplea un
macrólido en monoterapia de una infección por S. aureus o por H. pylori.

Algunas cepas de neumococo y S. pyogenes tienen una proteína de membrana (Mef)

que extrae específicamente macrólidos de anillo de 14 o 15 átomos y es poco o nada
activa frente a los de 16 átomos, telitromicina y clindamicina (fenotipo de resistencia
M). Msr(A) es una bomba de expulsión activa (dependiente de ATP) que puede
observarse en S. aureus y es activa frente a macrólidos.

Los fenotipos de resistencia MLSB (mediado por la presencia de metilasa) y M (debido

a una bomba de expulsión) son transferibles mediante transposones. En general, el
fenotipo MLSB origina un grado de resistencia a macrólidos mayor (CIM > 16mg/l) que
el fenotipo M (CIM, 1–16mg/l).

En enterobacterias se ha descrito la presencia de enzimas capaces de hidrolizar el

anillo lactónico o modificar (fosforilación, glucosilación) la posición C 2’ (lugar de unión
del azúcar desosamina al ARNr 23S).

El porcentaje de cepas resistentes y los mecanismos de resistencia varían

ampliamente según el país considerado.

En España, alrededor del 30% de las cepas de neumococos y en torno al 25% de S.

pyogenes son resistentes a eritromicina.

Mas del 95% de los neumococos resistentes poseen una metilasa codificada
por erm(B) (fenotipo MLSB). En cambio, el 85% de S. pyogenes resistentes poseen la
proteína Mef (fenotipo M) y el 15% restante son resistentes por presentar una
metilasa, inducible o constitutiva.

El porcentaje de neumococos resistentes a los macrólidos es significativamente

superior entre las cepas resistentes a la penicilina. Telitromicina es activo frente a la
práctica totalidad de cepas de neumococo y frente a la mayoría de las cepas de S.
pyogenes resistentes a macrólidos. En cambio, las cepas de estafilococo resistentes a
eritromicina suelen serlo también a telitromicina.

Indicaciones clínicas

Los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento empírico de infecciones

respiratorias, otorrinolaríngeas y de piel y partes blandas de gravedad leve o
moderada adquiridas en la comunidad, en las que neumococo, S. pyogenes o S.
aureus son los microorganismos causales más probables.

En muchas de estas situaciones son el tratamiento de elección y en otras se incluyen

entre las alternativas a la penicilina en pacientes alérgicos a ésta.

Las recomendaciones para el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la

comunidad (NAC) incluyen la monoterapia con un macrólido, entre las opciones de
tratamiento en régimen domiciliario, y la combinación de un betalactámico
(amoxicilina-ácido clavulánico o una cefalosporina de tercera generación) con un
macrólido, entre las pautas de tratamiento de los pacientes que requieren ingreso
hospitalario.

Varios estudios recientes indican que el pronóstico de la NAC mejora cuando se añade
un macrólido a una cefalosporina, sobre todo en pacientes graves y en neumonía
neumocócica bacteriémica.

Los macrólidos son el tratamiento de elección de la neumonía por Mycoplasma

pneumoniae y por Chlamydia spp. Azitromicina se incluye entre los antibióticos de
elección en el tratamiento de la neumonía por Legionella de gravedad moderada o
leve.

La mayoría de los episodios de bronquitis aguda no requieren tratamiento antibiótico;

no obstante, si éste se considera indicado (infección por M. pneumoniae, Bordetella
pertussis o C. pneumoniae) puede prescribirse un macrólido.

La faringitis aguda de etiología estreptocócica debe tratarse con una penicilina. Los
macrólidos son la alternativa en caso de alergia a los betalactámicos. Los macrólidos
ofrecen ciertas ventajas frente a los betalactámicos en el tratamiento empírico de la
faringitis, entre éstas destacan:

o su espectro antibacteriano, más amplio que el de una penicilina, abarca a la

mayoría de microorganismos causantes de faringitis, entre los que se
incluye M. pneumoniae, C. pneumoniae y Archanobacterium
haemolyticum, y
o la actividad contra S. pyogenes que sobreviven en el citoplasma celular. Una
de las posibles explicaciones del fracaso de la penicilina para erradicar S.
pyogenes de la faringe es la potencial persistencia del microorganismo en el
citoplasma de las células epiteliales.

En la otitis media aguda los macrólidos son una alternativa a la amoxicilina en caso de
alergia o intolerancia a ésta. En la sinusitis y en exacerbaciones de la bronquitis
crónica se consideran, asimismo, alternativas a la amoxicilina-clavulánico y a las
fluoroquinolonas (levofloxacino y moxifloxacino), en casos no complicados o sin
factores de riesgo de bacilos gramnegativos.

Otras indicaciones de tratamiento con un macrólido son la difteria, la tos ferina, la

enfermedad de Lyme, la angiomatosis bacilar en pacientes con sida y la
panbronquiolitis difusa.

La profilaxis de la endocarditis infecciosa y la prevención de la tos ferina en personas

expuestas no inmunizadas y de la difteria en portadores faríngeos asintomáticos
pueden hacerse también con un macrólido.

Eritromicina se ha empleado en el tratamiento del acné vulgar, el eritrasma (infección

por Corynebacterium minutisimum), en pautas de prevención de la fiebre reumática y
como medida de prevención de la infección en cirugía colorrectal.

Claritromicina y azitromicina, asociadas a etambutol, se han utilizado en pautas de

tratamiento y profilaxis de la infección por M. avium en pacientes con sida.
Claritromicina es una alternativa en el tratamiento de la lepra.
Claritromicina a dosis de 500mg/12h, en combinación con amoxicilina o metronidazol y
con un inhibidor de la bomba de protones, administrados durante 1 semana, obtiene
tasas de erradicación deH. pylori cercanas al 90%.

Azitromicina en dosis única de 1g ha resultado eficaz en el tratamiento de la uretritis y

cervicitis por C. trachomatis y en el tratamiento del chancroide y el tracoma. Esta dosis
es eficaz frente a la sífilis en periodo de incubación y en caso de uretritis gonocócica
elimina N. gonorrhoeae en más del 90% de los pacientes.

Con una dosis de 2g el resultado es similar al obtenido con ceftriaxona (cerca del
100% de curaciones), pero hasta el 35% de los pacientes presentan molestias
gastrointestinales menores.

Asimismo, una dosis de 2g se ha empleado con éxito en el tratamiento de la sífilis

precoz (primer año tras el contagio). Azitromicina es el macrólido de elección en el
tratamiento de la enteritis por Campylobacter, y en estudios comparativos ha mostrado
una eficacia similar a la de ciprofloxacino en el tratamiento de la enteritis por Shigella y
en la fiebre tifoidea.

En pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio y tienen una serología
(IgG) positiva frente a C. pneumoniae, el tratamiento con roxitromicina o con
azitromicina ha reducido la tasa de complicaciones que conlleva la evolución de la
cardiopatía isquémica.

Telitromicina en dosis de 800mg una vez al día, administradas durante 7–10 días, ha
resultado eficaz en el tratamiento de pacientes con NAC.

Efectos adversos

Los efectos secundarios más frecuentes de los macrólidos, y especialmente de

eritromicina, son las molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos)
debidas a la actividad procinética de la misma eritromicina y especialmente de sus
metabolitos formados en el medio ácido del estómago.

Se observan con mayor frecuencia en la población menor de 40 años, especialmente

cuando el antibiótico se administra por vía intravenosa en perfusión rápida. La
tolerancia digestiva del resto de los macrólidos es superior a la de eritromicina.

La administración de eritromicina a neonatos puede producir estenosis hipertrófica del

píloro (revierte al retirar la medicación).

Se han descrito casos de pancreatitis con el empleo de eritromicina y se ha apuntado

a una posible relación con la producción de un espasmo del esfínter de Oddi.
Roxitromicina se ha implicado también en algún caso de pancreatitis.

Eritromicina administrada por vía intravenosa puede producir flebitis. Debe perfundirse
a través de una vena de gran calibre, lentamente (en 1h) y diluida (250ml de solución
salina).

Una complicación rara del uso de eritromicina es la hepatotoxicidad. Se observa en

adultos, especialmente en la mujer embarazada y se manifiesta hacia la segunda
semana de tratamiento en forma de hepatitis colostásica con fiebre, dolor abdominal,
náuseas, vómitos y a veces eosinofilia. El cuadro cede al retirar el tratamiento. Puede
presentarse con el empleo de cualquier formulación de eritromicina, aunque parece
más frecuente con el estolato.

Se ha observado ototoxicidad en forma de sordera y tinitus con el empleo de dosis

altas de eritromicina, especialmente en la población anciana o con insuficiencia renal o
hepática o con la administración concomitante de otros fármacos potencialmente
ototóxicos. Se han descrito, asimismo, casos de ototoxicidad con el empleo de dosis
altas de claritromicina y de azitromicina en el tratamiento de la infección por M.
avium en pacientes con sida.

Eritromicina (especialmente cuando se administra por vía intravenosa) y, en menor

grado, claritromicina pueden ocasionar un alargamiento del intervalo QT. Se han
descrito casos excepcionales de episodios de taquicardia ventricular polimórfica.

El efecto puede potenciarse con los antiarrítmicos de clase Ia (quinidina,

procainamida, disopiramida) y III, la terfenadina y el astemizol y con la
hipomagnesemia e hipopotasemia.

Por otro lado, se han descrito 3 casos, en una cohorte retrospectiva, de muerte súbita
cardíaca en pacientes que tomaban de forma concomitante eritromicina oral e
inhibidores del citocromo P450, específicamente la isoenzima 3A (CYP3A). Ejemplos
más comunes de estos fármacos son los antifúngicos azólicos y los bloqueadores del
calcio diltiazem y verapamilo, por lo que a pesar de que el riesgo absoluto de muerte
súbita es muy bajo, se recomienda evitar eritromicina en estos pacientes, puesto que
se dispone de otras alternativas igualmente eficaces.

Las reacciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre, eosinofilia) y el desarrollo de

candidiasis o de colitis por C. difficile son complicaciones raras aunque posibles como
con cualquier otro antibiótico.

Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con telitromicina son
los gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos). En febrero de 2007 la FDA limitó la
indicación de telitromicina a neumonía adquirida en la comunidad, eliminando la
indicación en sinusitis aguda y exacerbaciones de bronquitis crónica debido a la
descripción de varios casos de insuficiencia hepática fulminante, así como anomalías
visuales, prolongación del QT con taquicardia ventricular polimórfica, pérdida de
conciencia y exacerbaciones severas de miastenia grave.

Los macrólidos y telitromicina se incluyen en la categoría B de fármacos empleables

durante el embarazo.

Interacciones con otros fármacos

Algunos macrólidos (eritromicina y, en menor grado, claritromicina y roxitromicina) y

telitromicina se metabolizan en el sistema enzimático del citocromo P450,
fundamentalmente a través de la isoenzima 3A4.

Los metabolitos resultantes de la oxidación forman complejos inactivos con el

CYP3A4. La depuración de otros fármacos que utilizan la misma vía metabólica se
reduce en mayor o menor grado, con el consecuente aumento de su concentración
sérica.

Entre estos fármacos se incluyen: carbamazepina, ácido valproico, ciclosporina,

tacrolimus, teofilina, benzodiacepinas, estatinas, bloqueadores de canales del calcio,
warfarina, alcaloides de la ergotamina, metilprednisolona e inhibidores de la proteasa.
La administración conjunta de eritromicina y, en menor grado, de claritromicina o
telitromicina con alguno de estos fármacos ha de evitarse o bien han de administrarse
a dosis más bajas o ajustadas a los controles de concentración sérica.

Eritromicina puede aumentar la concentración sérica de digoxina. El efecto se ha

atribuido al aumento de biodisponibilidad de la digoxina como resultado de la
eliminación de la flora colónica (Eubacterium lentum) que habitualmente la metaboliza.
Probablemente todos los macrólidos tienen el mismo efecto.

Lincosaminas y cloranfenicol se unen a la misma región del ARNr 23S (centro

peptidiltransferasa) donde se fijan los macrólidos y la asociación puede ser
antagónica. La eritromicina puede antagonizar el efecto bactericida de la penicilina. El
antagonismo puede reducirse o evitarse si se administra en primer lugar la penicilina y
2–3h después la eritromicina.

LINCOSAMIDA

Lincosamidas (ej. lincomicina, clindamicina) son una clase de antibióticos que se

unen a la porción 23s de la subunidad 50S delribosoma bacteriano1 inhibiendo la
replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de
la transpeptidasa.

La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere

estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un
grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una
acción similar a los macrólidos.

Historia

La primera lincosamida descubierta fue la lincomicina ptra, un antibiótico sintetizado a

partir del Streptomyces lincolnensis. La lincomicina está actualmente en desuso tras el
descubrimiento de la clindamicina, con mucha mayor actividad antibacteriana
(especialmente frente aestafilococos, estreptococos y Bacteroides fragilis) y frente
a protozoos.

Mecanismo de acción

Las lincomicinas pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de

la concentración del fármaco que se alcance en el sitio de infección y la susceptibiliad
del microorganismo infectante.

Estos fármacos parecen ejercer sus efectos mediante la unión a las

subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas.

Este mecanismo de acción de las lincomicinas es compartido por otros grupos de

antibióticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y los Macrólidos
(Eritromicina, Claritromicina yAzitromicina). Por lo cual acutan como antagonistas no
debiendo ser usados concomitantemente.
La lincomicina y la clindamicina tienen un espectro antibacteriano similar, sin embargo
la lincomicina es en general menos activa contra los microorganismos que son
susceptibles a la clindamicina.

Actividad antibacteriana

Ambas, lincomicina y clindamicina, tienen un espectro antibacteriano semejante, en

este se incluyen bacterias Gram negativas y Gram positivas (Excepto aerobias Gram
negativas las cuales no son sensibles a lincosamidas). Su actividad está dada
principalmente para estreptococos alfa y beta hemolíticos, S. Pneumoniae y S. Aureus.

Efectos adversos

Los efectos adversos gastrointestinales son frecuentes con el uso oral y parenteral de
las lincosamidas. Estos pueden consistir en náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal
ytenesmos.

Sin embargo lo grave es que pueden producir una diarrea asociada a Clostridium
difficile y Colitis pseudomembranosa. Adicionalmente puede causar: bloqueo
neuromuscular y el Síndrome de Stevens-Johnson.

TETRACICLINAS

Las tetraciclinas, naturales o semisintéticas, actúan inhibiendo la síntesis de las

proteínas bacterianas. Son bacteriostáticas, con amplio espectro de actividad.
Estigmatizadas tiempo atrás por la frecuencia de microorganismos resistentes,
actualmente han renacido al recuperar sensibilidad e incorporarse nuevos y más
activos componentes.

La doxiciclina es la tetraciclina más utilizada actualmente y constituye uno de los

medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La tigeciclina, una
tetraciclina de tercera generación, tiene un mayor espectro de actividad, y representa
una alternativa en el tratamiento de infecciones complicadas con microorganismos
multirresistentes.

Las sulfamidas son antibióticos sintéticos, bacteriostáticos, de amplio espectro. Debido

a su toxicidad y elevada resistencia su uso actualmente es muy escaso. El
metronidazol es el principal componente de la familia de los 5-nitroimidazoles.

Es un antibiótico con gran actividad bactericida frente a anaerobios y algunos

microaerófilos y continúa siendo muy útil en el tratamiento de infecciones bacterianas y
parasitarias.

Tetraciclinas

Las tetraciclinas constituyen una familia de productos naturales (clortetraciclina,

oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina) y semisintéticos (metaciclina, doxiciclina,
minociclina, limeciclina, rolitetraciclina, tigeciclina, PTK 7906) derivados de diferentes
especies de Streptomyces spp.

Actúan inhibiendo la síntesis de las proteínas bacterianas mediante la unión a la

subunidad ribosomal 30S de las bacterias. Son agentes básicamente bacteriostáticos,
con actividad frente a una gran variedad de microorganismos, por lo que se
convirtieron en antibióticos de uso habitual tanto en seres humanos como en animales,
y también se utilizaron en algunas áreas de la agricultura.

El espectro antimicrobiano relativamente limitado de las tetraciclinas clásicas, la

imposibilidad de utilizarse en niños, durante el embarazo y la lactancia, y la aparición
de nuevos componentes más eficaces en otras familias de antibióticos, han
ocasionado que el uso de tetraciclinas en humanos, con algunas excepciones, sea
escaso.

En España, el consumo de tetraciclinas ha ido descendiendo paulatinamente con los

años, de forma que el número de dosis diarias definidas por 1.000 habitantes y día
descendió desde 0,8 en el año 1998 a 0,6 en el año 2006.

Este consumo se debió casi exclusivamente al uso de doxiciclina, la tetraciclina más

utilizada en humanos en todo el mundo, y uno de los medicamentos esenciales de la
Organización Mundial de la Salud.

El desarrollo de nuevas tetraciclinas semisintéticas, cuyo principal exponente es la

tigeciclina, puede hacer variar este panorama en los próximos años. La Food and Drug
Administration americana aprobó en el año 2005 la comercialización de tigeciclina,
primera tetraciclina desarrollada dentro de la nueva clase de las glicilciclinas, con
estructura de tetraciclina derivada de la minociclina.

Un año después, la Agencia Española del Medicamento aprobó su comercialización, y

se encuentra indicada en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos
blandos y en infecciones intraabdominales complicadas. En España, además de
doxiciclina y tigeciclina, se comercializan para uso humano oxitetraciclina, tetraciclina y
minociclina. Los otros componentes naturales y semisintéticos se han retirado o no se
han llegado a comercializar.

Clasificación y estructura química

De acuerdo con el orden de descubrimiento, las propiedades farmacocinéticas y el

espectro de actividad antimicrobiana las tetraciclinas pueden dividirse en 3 grupos o
generaciones

Primera generación: la constituyen los agentes más antiguos. Son los menos
lipofílicos y los que peor absorción muestran. Aquí se incluyen tetraciclina,
oxitetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, limeciclina, metaciclina y rolitetraciclina.
Todos ellos, excepto rolitetraciclina, pueden administrarse por vía oral.

Segunda generación: presentan una mejor absorción y son entre 3 y 5 veces más
lipofílicos que los componentes del grupo anterior. En este grupo se incluyen
doxiciclina y minociclina. Se pueden administrar por vía oral y también por vía
intravenosa.

Tercera generación: las glicilciclinas pertenecen a la última generación de

tetraciclinas. Son análogos semisintéticos obtenidos tras modificar la posición 9 del
anillo tetracíclico de los compuestos de las generaciones anteriores. La tigeciclina es
el 9-tert-butil-glicilamido derivado de la minociclina y constituye el principal
representante de este nuevo grupo. Además de las glicilciclinas, en esta tercera
generación se incluyen nuevos compuestos en desarrollo, como las
aminometilciclinas, de cuyo grupo ya ha pasado a experimentación humana la PTK
0796 para administración oral e intravenosa en una sola dosis diaria.

Todas las tetraciclinas poseen un núcleo de estructura tetracíclica lineal compuesta de

4 anillos fusionados. Todos forman complejos quelantes con distintos cationes, como
calcio, magnesio o hierro, lo que los hace insolubles en agua y dificultan su absorción.

Tabla 1. Principales componentes del grupo de las tetraciclinas

Generación Nombre genérico

Producidas por 2 diferentes especies
Clortetraciclina de Streptomycesdescubiertas a finales de la
década de 1940
Obtenidas a patir de Streptomyces en la década
Oxitetraciclina
de 1950
Primera
(1948–1963) Tetraciclina
Demeclociclina
Derivados semisintéticos caracterizados por su
Rolitetraciclina
hidrosolubilidad
Limeciclina
Metaciclina
Segunda Doxiciclina
Derivados semisintéticos de las primeras
(1965–1972) Minociclina
Glicilciclinas
Derivado semisintético de minociclina
Tercera (tigeciclina)
(1993–) Aminometilciclinas
En desarrollo experimental
(PTK 7906)

PTK 7906: 7-dimetilamino, 9-aminometilciclina.

Figura 1. Estructura química de tetraciclina y tigeciclina.

Farmacocinética

Primera y segunda generación: principalmente se administran por vía oral, aunque

existen algunos compuestos que también pueden administrarse por vía intravenosa
(tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina y minociclina).

Rolitetraciclina se administra exclusivamente por vía intravenosa. No es habitual la vía

intramuscular debido al intenso dolor que produce su inyección. Los que se
administran por vía oral se absorben de manera variable en el estómago y en el
intestino delgado, dependiendo de la tetraciclina considerada.

Las de primera generación se absorben peor, con un rango de absorción que oscila
entre el 25–60%. La doxiciclina y la minociclina son las que mejor se absorben (90–
100%) pues en ellas no interfiere de forma significativa la alimentación. El resto se
absorben peor (≤80%), por lo que deben administrarse fuera de las comidas.

El hierro y otros medicamentos o compuestos que formen complejos quelantes o

aumenten el pH del estómago (calcio, aluminio, bismuto, magnesio, cimetidina y
omeprazol) interfieren en su absorción.

Las concentraciones máximas séricas dependen de la dosis administrada. Tras una

dosis oral normal son de 1,5–6,0μg/ml. El volumen de distribución de estos agentes
oscila entre 0,7l/kg para la doxiciclina hasta 1,7l/kg para la demeclociclina.

La unión con las proteínas es variable: la doxiciclina y la minociclina (un 60–95 y un

55–76%, respectivamente) tienen mayor unión a las proteínas que la tetraciclina (20–
65%). Difunden ampliamente en todos los tejidos y líquidos por su gran liposolubilidad,
en particular las de acción larga.

En el líquido cefalorraquídeo (LCR) las tetraciclinas alcanzan niveles del 10–26% de

los séricos. En el esputo, las concentraciones oscilan entre el 8–20% y son suficientes
para inhibir neumococos y Haemophilus influenzae sensibles. Penetran en el sebo y
se eliminan a través del sudor, por lo que están indicadas en el tratamiento del acné.

La penetración en saliva es baja y las concentraciones en el hígado, el riñón y el

aparato digestivo son altas. Se acumulan en los huesos y los dientes, pasan la barrera
fetoplacentaria y se excretan, habitualmente en elevadas concentraciones, en la leche
materna.

Según su perfil farmacocinético pueden agruparse en 3 categorías: semivida corta (5–

9h), clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina; semivida intermedia (10–14h),
demeclociclina, limeciclina y metaciclina; semivida larga (16–18h); la doxiciclina y la
minociclina son las más liposolubles.

Todos los compuestos, excepto tetraciclina, que presenta un metabolismo hepático, se

eliminan sin metabolizar a través de las vías biliar y renal. La concentración en la bilis
es entre 5 y 25 veces superior a la concentración sérica.

La eliminación por orina varía según el compuesto, y es muy escasa para minociclina
(6%) y clortetraciclina (18%), moderada-baja para doxiciclina (42%) y aceptable para
tetraciclina (60%), por lo que con la posible excepción de las 2 primeras se alcanzan
concentraciones terapéuticas en la orina para el tratamiento de infecciones urinarias
por microorganismos sensibles.

El resto del fármaco se elimina en las heces. La doxiciclina es la tetraciclina

habitualmente recomendada en pacientes con infección extrarrenal y fallo renal.

Tercera generación: tigeciclina. Solo puede administrarse por vía intravenosa en

infusión durante 30–60min. El volumen de distribución es amplio, tras la dosis habitual
oscila entre 2,5–7l/kg.
Esto indica una buena penetración en los tejidos, que alcanza altas concentraciones
en algunos órganos. Tras la administración de la pauta habitual de 100mg seguida de
dosis de 50mg cada 12h, la concentración sérica alcanzada es de 0,6mg/l. La
concentración pulmonar 4h después es de 0,8mg/l.

La penetración en el LCR con meninges no inflamadas es del 5% tras 1 h desde la

administración, y superior al 40% a las 24h. La concentración biliar es muy elevada,
entre 600 y 2.000 veces la concentración sérica.

El fármaco se acumula especialmente en el hueso, probablemente por su unión al

calcio. También se acumula en la médula ósea, la glándula tiroides, el bazo y el
hígado. La vida media es larga, y oscila entre 30 y 40h tras la dosificación habitual.

La unión a proteínas es del 70%. Aproximadamente el 20% de la tigeciclina se

metaboliza en el hígado mediante glucuronización antes de la excreción. Como
sucede con otras tetraciclinas, hay una excreción biliar y una circulación
enterohepática.

La tigeciclina se elimina principalmente a través de las heces sin metabolizar. El resto

del fármaco, alrededor del 30%, se elimina en la orina (el 15% en forma activa).

Este perfil farmacocinético no se ve afectado en caso de insuficiencia renal, ni como

consecuencia de la hemodiálisis, por lo que no se requiere ajuste de la dosis en estas
situaciones.

Tampoco es necesario el ajuste en pacientes con insuficiencia hepática leve. En

pacientes con insuficiencia hepática grave, la dosis debe reducirse a 25mg cada 12h,
tras la dosis inicial de 100mg.

Farmacodinamia

La farmacodinamia de las tetraciclinas clásicas no se ha estudiado tan a fondo como la

de otros antimicrobianos, pero en general, al igual que sucede con betalactámicos y
macrólidos, la actividad de las tetraciclinas sigue un patrón farmacodinámico
dependiente del tiempo, en el que la eficacia depende del tiempo en que la
concentración tisular del antibiótico es superior a la concentración mínima inhibitoria
(CMI).

En el caso de la doxiciclina, esto es válido para concentraciones bajas, ya que a altas

concentraciones su actividad es dependiente de la concentración.

Respecto a la tigeciclina, los estudios realizados indican que para conseguir una
actividad óptima su concentración debe estar por encima de la CMI al menos durante
el 50% del tiempo del intervalo entre dosis.

Como sucede con otros antimicrobianos que actúan inhibiendo la síntesis de

proteínas, las tetraciclinas tienen un efecto postantibiótico prolongado, que es
especialmente largo en el caso de la tigeciclina.

Esta característica, junto con la vida media larga, indica que el parámetro
farmacodinámico más adecuado para predecir la eficacia clínica y microbiológica de la
tigeciclina es el cociente entre el área bajo la curva y la CMI.
Espectro de actividad

La eficacia de las tetraciclinas fue disminuyendo en las décadas precedentes debido a

la amplia existencia de genes de resistencia, probablemente como consecuencia del
prolongado y extenso uso de estos antimicrobianos en los seres humanos y como
promotores del crecimiento en animales.

Afortunadamente, en la década actual, la resistencia ha disminuido, y pueden

recuperarse algunas de las indicaciones previamente abandonadas. Las tetraciclinas
tienen en general un comportamiento antimicrobiano similar; las de tercera generación
son una excepción.

Las tetraciclinas de primera y segunda generación son inicialmente activas frente a un

gran espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas, aunque el porcentaje de
cepas resistentes en cada especie o género bacteriano es muy variable.

Actualmente hay pocas cepas de Streptococcus pyogenes y Staphylococcus

aureus resistentes a tetraciclinas en nuestro medio (<5%), y la resistencia es
moderada en Staphylococcus saprophyticus (10–15%).

La resistencia es tan elevada enStreptococcus agalactiae (>80%) y Enterococcus spp.

que las hace inadecuadas para el tratamiento. La resistencia en Streptococcus
pneumoniae ha disminuido en los últimos años (el 60–70% de cepas eran resistentes
al principio de la década de 1980, mientras que en la actualidad tan sólo el 10% de los
causantes de neumonía o el 20% de los aislados en las exacerbaciones de EPOC son
resistentes).

Este último hecho, junto con el bajísimo porcentaje de H. influenzae y Moraxella

catarrhalis resistentes, permite que las tetraciclinas puedan utilizarse en alguna de las
exacerbaciones agudas de los bronquíticos crónicos.

Dentro de los bacilos grampositivos son sensibles Corynebacterium spp.,Listeria

monocytogenes, Clostridium spp. (la mayoría) y Bacillus anthracis. Nocardia spp. es
poco activa;la minociclina es la más activa frente a este microorganismo.

También son activas frente a los gramnegativos, aunque muestran diferentes grados
de resistencia adquirida, Escherichia
coli, Vibriospp., Brucella spp., Yersinia spp., Legionella pneumophila, Plesiomonas
shigelloides, Aeromonas spp. y Neisseria gonorrhoeae.

En nuestro medio, muy bajo porcentaje de cepas de Helicobacter pyloripresentan

resistencia (<1%). Se incluyen dentro del espectro antimicrobiano algunos anaerobios
como Bacteroides grupo fragilis, aunque la mayoría (>50%) de las cepas siguen
siendo resistentes actualmente.

Son muy activas frente a Rickettsia spp. y Coxiella burnetii, y tanto como lo puedan ser
los macrólidos frente a Mycoplasma spp. y Chlamydia spp. Algunas espiroquetas
(incluidasTreponema pallidum y Borrelia burgdorferi), micobacterias no
tuberculosas (Mycobacterium marinum)y algunos protozoos (Plasmodium
falciparum, Entamoeba histolytica y Balantidium coli) presentan sensibilidad a
tetraciclinas.

La tigeciclina muestra un espectro de actividad antimicrobiana mucho más amplio que

las tetraciclinas clásicas. Su espectro abarca a los microorganismos frente a los que
son activas las tetraciclinas clásicas y la gran mayoría de los que han desarrollado
resistencia a estos agentes, incluyendo cocos grampositivos y enterobacterias
multirresistentes.

La tigeciclina es activa frente a S. aureus y estafilococos coagulasa negativo

resistentes a meticilina y frente a cerca del 80% de las cepas deEnterococcus
faecalis y Enterococcus faecium sensibles y resistentes a vancomicina.

La tigeciclina presenta una buena actividad frente a bacteroides del grupo fragilis. La
CMI90 de E. coli y Klebsiella pneumoniae multirresistentes, portadoras de
betalactamasas de espectro ampliado es <1mg/l y 2mg/l, respectivamente.

Aunque actualmente es excepcional, se ha descrito aparición de resistencia a

tigeciclina en algunas enterobacterias durante el curso del tratamiento.

Frente a cepas deAcinetobacter spp., la tigeciclina puede mostrar sensibilidad frente a

cepas resistentes a imipenem, aunque las cepas resistentes no son infrecuentes y
también se han descrito la aparición de resistencia durante el tratamiento.

Existen discrepancias entre los resultados de las pruebas de susceptibilidad frente

a Acinetobacter, que usan elución o dilución en agar frente a dilución en caldo; se
aconseja utilizar la dilución en caldo para estudiar su susceptibilidad con cualquier tipo
de tetraciclina.

Es activa frente a Stenotrophomonas maltophilia pero menos que

minociclina. Proteus, Morganella yProvidencia son poco o nada sensibles.

Apenas es activa frente a Pseudomonas aeruginosa yBurkholderia cepacia; no es

recomendable su uso para el tratamiento de estas infecciones. Aunque existen pocos
datos sobre la actividad de la tigeciclina frente a patógenos atípicos, es tanto o más
activa que las tetraciclinas clásicas frente a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila
pneumoniae, B. burgdorferi y Nocardia spp.

También es activa frente a micobacterias de crecimiento rápido, especialmente frente

a las del grupo Mycobacterium chelonae-Mycobacterium abscessus.

Mecanismo de acción

Las tetraciclinas actúan inhibiendo la síntesis proteica de las bacterias. Se fijan con
gran afinidad a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, de manera que impiden la
unión del sitio aminoacil del ácido ribonucleico de transferencia a la subunidad 30S
ribosomal, y de esta forma se paraliza la incorporación de aminoácidos durante la
síntesis proteica.

Atraviesan la membrana externa de las bacterias a través de porinas mediante difusión

pasiva y llegan al citoplasma gracias a un mecanismo dependiente de energía. Las
glicilciclinas, entre las que se encuentra la tigeciclina, se fijan al mismo punto de unión
del ribosoma bacteriano, pero la última lo hace con una fuerza 5 veces superior a la de
la tetraciclina y la minociclina.

Probablemente esta fuerza de anclaje sea la que permite a la tigeciclina vencer el

mecanismo de resistencia ribosomal frente a las tetraciclinas clásicas. La fijación de
todas las tetraciclinas a la subunidad ribosomal es reversible, lo que explicaría su
efecto bacteriostático.

La resistencia se produce principalmente impidiendo la unión del antibiótico a la diana

(protección ribosomal) o mediante la expulsión del antibiótico al exterior de la célula
por medio de bombas (achique o efflux).

Los determinantes de resistencia se encuentran en genes que se localizan

normalmente en elementos móviles, como plásmidos, transposones conjugativos e
integrones.

Estos elementos móviles portadores de los genes de resistencia pueden transferirse a

bacterias de la misma especie o de especies diferentes mediante conjugación y
transformación bacteriana.

En los integrones, junto al gen que confiere la resistencia a tetraciclinas con frecuencia
se encuentran otros genes (gene cassettes) que confieren resistencia a otros
antibióticos, por lo que las tetraciclinas u otros antimicrobianos pueden seleccionar
estas cepas multirresistentes.

Los determinantes genéticos implicados en la resistencia a tetraciclinas son los

genes tet y otr. Existen genes tet que codifican resistencia tanto por bomba de achique
como por modificación ribosomal.

La disminución en la acumulación intracelular de tetraciclinas por bombeo activo

asociado a la membrana (achique o efflux) es el mecanismo habitual que les confiere
resistencia de forma natural o adquirida en bacterias gramnegativas.

La resistencia a las tetraciclinas clásicas principalmente está mediada por el gen tet(B)
y a la tigeciclina por una sobreexpresión de la bomba AcrAB. Las bombas de achique
de las bacterias grampositivas son un poco menos efectivas para expulsar las
tetraciclinas al exterior de la célula.

La protección ribosomal es el mecanismo más relevante en bacterias grampositivas,

aunque también existe en gramnegativas.

Tabla 2. Principales genes implicados en los mecanismos de resistencia a tetraciclinas

Bomba de achique (efflux) Protección ribosomal

Gramnegativos Grampositivos Grampositivos (gramnegativos)
tet(A) tet(K) Staphylococcus tet(O) Múltiples géneros
tet(B) tet(L) tet(S) Enterobacterias
tet(C) tet(Z) tet(M) Múltiples géneros
tet(D) tet(P) Clostridium tet(Q) Bacteroides
tet(E) tet(T) Streptococcus
tet(G)
tet(H)
tet(I) tet(V) Mycobacterium
tet(P) Clostridium
tet(J)
tet(L)
tet(Y)
Indicaciones clínicas y dosificación

La resistencia y la llegada de otros antibióticos, como quinolonas fluoradas, han

desbancado gran parte de las indicaciones iniciales de las tetraciclinas. Sin embargo,
siguen siendo eficaces en gran número de infecciones del adulto y han recuperado
algunas indicaciones previamente desechadas por la reversión de las elevadas tasas
de resistencia observadas en décadas anteriores.

Clásicamente, son de primera elección en el tratamiento de la brucelosis

(habitualmente asociadas a estreptomicina) y el cólera. Son útiles en el tratamiento de
infecciones por espiroquetas, en la fase inicial (eritema migrans) de la enfermedad de
Lyme, en la fiebre recurrente (Borrelia spp.) y en el tratamiento y la profilaxis del
paludismo causado por Plasmodium resistente a cloroquina.

Se recomiendan para una gran variedad de infecciones de transmisión sexual: uretritis

no gonocócica, cervicitis, linfogranuloma venéreo (Chlamydia trachomatis), sífilis en
casos de alergia penicilínica y granuloma inguinal (Calymmatobacterium
granulomatis).

Son útiles en el tratamiento de la gastritis y la úlcera péptica asociadas a H.

pylori (tratamiento combinado con otros antibióticos y un inhibidor de la bomba de
protones). Se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Whipple y son muy
eficaces en el acné.

Podrían usarse en la profilaxis y el tratamiento del ántrax. Aparte de otras aplicaciones

no antiinfecciosas (efecto neuroprotector de minociclina) que aquí no es lugar para
referir, las tetraciclinas de primera y segunda generación, especialmente la doxiciclina,
han recuperado su original papel en las infecciones del tracto respiratorio inferior
debido a la menor tasa de resistencia en neumococo y a su efecto sobre parte
importante de las bacterias implicadas en la neumonía atípica.

Debido al amplio espectro de actividad, la tigeciclina está indicada en el tratamiento de

las infecciones intraabdominales graves con factores de riesgo de mala evolución,
donde participan con frecuencia microorganismos multirresistentes, tanto en peritonitis
secundarias como en peritonitis terciarias.

También representa un tratamiento alternativo en infecciones complicadas de piel y

tejidos blandos, situaciones en las que con frecuencia se encuentran implicados
patógenos multirresistentes, como S. aureus resistente a meticilina, enterococo
multirresistente y enterobacterias portadoras de betalactamasas de espectro
ampliado.

Acinetobacter spp. frecuentemente muestra resistencia a un gran número de

antimicrobianos, y en ocasiones, tan sólo muestra actividad frente a colimicina y
tigeciclina. Por esto, el tratamiento con tigeciclina se promovió casi como el
tratamiento de elección en estas infecciones.

Desgraciadamente, la CMI90 de los Acinetobacter baumanii frecuentemente supera, o

está en el límite, de lo que su perfil farmacodinámico indica una actuación
antimicrobiana eficaz.

Actualmente, no sería razonable indicar tigeciclina para infecciones por A.

baumanii cuya CMI fuese superior a 1μg/ml en presencia de otros tratamientos
utilizables (p. ej. imipenem sensible).
Del mismo modo queda por dilucidar si las infecciones por Acinetobacter con CMI de
tigeciclina de 4μg/ml pueden beneficiarse de un tratamiento con tigeciclina solo o
combinado con otro antimicrobiano.

La tigeciclina puede ser una buena opción terapéutica para el tratamiento de

neumonías de aspiración y en un futuro próximo para infecciones complicadas por
otros microorganismos emergentes comoNocardia y micobacterias atípicas.

La mayoría de las tetraciclinas se deben administrar 4 veces al día para mantener

concentraciones terapéuticas, pero demeclociclina y minociclina se pueden dar en 2
dosis y doxiciclina en una.

La tigeciclina se administra únicamente por vía intravenosa en 2 dosis diarias.

No está indicada la administración de tetraciclinas en niños ni en mujeres

embarazadas.

Tabla 3. Semivida, dosificación y vías de administración de las principales tetraciclinas

Nombre Semivida (h) Dosis (mg) Intervalo (h) Vía Dosis/día

Tetraciclina 8 250–500 6–8 Oral 1–2g
Oxitetraciclina 9 250–500 6–8 Oral/i.v. 1–2g
Minociclina 16–18 50–100 12 Oral/i.v. 100–200mg
Doxiciclina 18–20 50–100 12–24 Oral/i.v. 100–200mg
Tigeciclina 30–40 50 12 i.v. 100mg

i.v.: intravenosa.

Efectos adversos y contraindicaciones

Las tetraciclinas son generalmente bien toleradas y actualmente tienen relativamente

pocos efectos secundarios. Antiguamente, las tetraciclinas tras dosis elevadas fueron
causa frecuente de insuficiencia renal y toxicidad hepática, especialmente en mujeres
embarazadas.

En la actualidad están contraindicadas en estos casos, por lo que son efectos

raramente observados. La doxiciclina es la tetraciclina mejor tolerada, los efectos
secundarios más habituales son gastrointestinales, pero se presentan menos
frecuentemente que en otras tetraciclinas.

La minociclina se ha asociado con toxicidad del sistema nervioso central,

especialmente trastornos vestibulares (ataxia, vértigo, tinnitus, etc.); son más comunes
en mujeres, por lo que en ellas debe administrarse con precaución. Oxitetraciclina y
tetraciclina presentan efectos secundarios comunes a otros compuestos de la familia.

La intolerancia gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarreas) es el efecto secundario

más importante y es dependiente de la dosis. Ésta es la reacción adversa más
frecuente acaecida tras la administración de tigeciclina.

Excepcionalmente, con las tetraciclinas orales se han notificado úlceras esofágicas.

Para evitar estas úlceras se aconseja que al tomar la medicación se ingiera agua en
abundancia y no tumbarse durante las 2h siguientes.
Todas las tetraciclinas pueden producir fotosensibilidad, por lo que no debe olvidarse
recomendar al paciente que limite su exposición solar. Las reacciones de
hipersensibilidad son diversas (urticaria, dermatitis exfoliativa, exantema fijo
medicamentoso) y suelen ser manifestaciones de fotosensibilidad; se presentan
menos frecuentemente asociadas a doxiciclina y minociclina que a otras tetraciclinas;
edema periorbitario y anafilaxia son raros.

No es infrecuente observar micosis (oral o vaginal en mujeres) y diarrea como

consecuencia de la alteración de la flora saprofita. Una consecuencia grave, aunque
rara, de esta alteración de la flora es la colitis seudomembranosa. Tras la
administración intravenosa pueden observarse localmente fenómenos de toxicidad
tisular.

No deben administrarse tetraciclinas (excepto doxiciclina, minociclina y tigeciclina) a

pacientes con insuficiencia renal previa, ya que pueden producir insuficiencia renal.
Debido a su alta afinidad por el tejido óseo y dental no se recomienda su
administración a embarazadas y niños menores de 8 años, ya que se depositan en
dientes y huesos en desarrollo.

Pueden producir decoloración de los dientes (un problema estético que no alteraría la
integridad del diente) u otras alteraciones, como displasia de encías, hipoplasia dental
o deformidades óseas.

Las tetraciclinas pueden interaccionar con otros fármacos: la eficacia de los

contraconceptivos hormonales puede verse disminuida; los anestésicos fluorados
pueden producir toxicidad renal; la fenitoína, la carbamazepina, la rifampicina y el
etanol reducen la semivida de la doxiciclina.

La digoxina, el metotrexato, la fenformina, las teofilinas y el litio aumentan la toxicidad

de los cumarínicos. La asociación con penicilinas puede resultar antagónica. La
tigeciclina puede prolongar el tiempo de coagulación, por lo que se debe monitorizar el
tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activado cuando este
fármaco se administra junto con anticoagulantes.

AMINOGLUCÓSIDOS

En la última década, la expansión de cepas de bacilos gramnegativos multirresistentes

ha suscitado un nuevo interés por antimicrobianos hasta ahora relegados a un
segundo plano por un peor perfil de seguridad, pero que aún conservaban su actividad
frente a estos microorganismos.

La administración de aminoglucósidos en monodosis ha permitido minimizar sus

efectos tóxicos y reintroducirlos en la práctica clínica. Por otra parte, estudios recientes
han puesto en entredicho la utilidad de asociar aminoglucósidos a los β-lactámicos de
que se dispone actualmente, y no en todas las indicaciones la evidencia disponible ha
apoyado el uso de la monodosis.

Las formas farmacéuticas actuales y los nuevos regímenes de dosificación

desarrollados para las polimixinas han permitido reducir la toxicidad atribuida a éstas
en las décadas pasadas.

Aunque son necesarios estudios que permitan definir con claridad su farmacocinética y
que establezcan su efectividad, los datos disponibles indican buenos resultados en
pacientes con infecciones por bacilos gramnegativos multirresistentes tratados con
colistina, tanto en asociación como en monoterapia.

Introducción

La historia de los aminoglucósidos (AG) comienza en 1944 con la estreptomicina. La

posterior comercialización de nuevas moléculas de AG producidas
de Streptomyces spp. (neomicina y tobramicina) y Micromonospora spp. (gentamicina)
permitió ampliar este grupo de antimicrobianos, que adquirió un lugar preeminente en
el tratamiento de las infecciones por bacilos gramnegativos (BGN).

El desarrollo de nuevos AG semisintéticos (dibekacina, amikacina y netilmicina) en los

años setenta permitiría superar las resistencias desarrolladas por diferentes cepas
bacterianas frente a los AG iniciales.

Sin embargo, la generalización de su uso puso de manifiesto un nuevo perfil de

toxicidad y nuevas resistencias bacterianas, comprobándose que la molécula no se
podía modificar para menguar su toxicidad sin reducir al mismo tiempo su actividad.

Por este motivo, a partir de los ochenta, las fluorquinolonas y β-lactámicos de amplio
espectro relegarían a un segundo plano a los AG en el escenario de las infecciones
por BGN.

En los últimos años, la expansión de bacterias resistentes a la mayor parte del arsenal
terapéutico disponible, como Acinetobacter baumannii,Pseudomonas aeruginosa o
enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), ha
determinado que antibióticos ya en desuso como los AG o las polimixinas cobren un
nuevo interés.

Una intensa actividad investigadora ha dado al uso de los AG una perspectiva muy
distinta a la del siglo pasado4, permitiendo aplicar nuevas estrategias de dosificación y
minimizar la toxicidad, que ha constituido el principal factor limitante para su utilización.

Clasificación y estructura química

La molécula de AG se compone de aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a

un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol). Según el componente
aminociclitol, los AG pueden clasificarse en 2 grandes grupos:

Los AG son sustancias de carácter básico, con un peso molecular de 445–600 daltons.
Son inhibidos por el pH ácido y por cationes divalentes, por lo que no actúan bien en
secreciones bronquiales, abscesos, necrosis tisular ni en localizaciones con
abundantes detritos orgánicos.

Los AG se inactivan químicamente por los β-lactámicos, y son más sensibles a este
fenómeno gentamicina y tobramicina que netilmicina, amikacina o isepamicina, y es
más intensa con las penicilinas antipseudomonas.

La inactivación requiere varias horas in vitro, y parece que la relevancia clínica de este
fenómeno es limitada; no obstante, se recomienda no mezclar AG y β-lactámicos en el
mismo frasco de perfusión ni administrar dosis sincrónicas.
 Tabla 1. Clasificación de los aminoglucósidos

Aminoglucósido con aminociclitol

Aminociclitol estreptidina Estreptomicina
Aminociclitol desoxiestreptamina
Disustituidos 4,6
Familia kanamicina Kanamicina
Amikacina*
Tobramicina*
Dibekacina
Familia gentamicina Gentamicina*
Sisomicina
Netilmicina
Isepamicina

Disustituidos 4,5
Neomicina*
Paromomicina*
Aminociclitol sin aminoglucósido
Espectinomicina

Con *se indican los AG comercializados actualmente en España

Farmacocinética y farmacodinamiaAdministración

Los AG no se absorben por vía oral, por lo que es necesario la administración

parenteral, salvo en los casos en que se persigue la descontaminación selectiva del
tubo digestivo.

La absorción por vía intramuscular es completa, alcanzándose la concentración

máxima (Cmáx) sérica entre los 30 y 90 min tras la administración. Por vía intravenosa
se alcanza en 30–60 min, y en este caso se recomienda perfundirlos durante al menos
15–30 min, tiempo que debe incrementarse hasta 30–60 min en caso de dosis
elevadas (como en las monodosis) para evitar la aparición de bloqueo neuromuscular.

No se recomienda su administración en las cavidades pleural y peritoneal por la

posibilidad de difusión a la circulación sistémica y toxicidad subsiguiente.

Distribución

Las moléculas de AG se distribuyen libremente en el espacio vascular y de forma

relativamente libre en el líquido intersticial de la mayoría de los tejidos, debido a su
escasa unión a proteínas y alto nivel de solubilidad.

El volumen de distribución es de 0,2–0,4 l/kg, aunque éste puede verse incrementado

en situación de ascitis, embarazo, grandes quemados o en la fibrosis quística, entre
otras circunstancias.
El paso de las moléculas de AG a través de las membranas biológicas es en general
pobre, de manera que su penetrancia al sistema nervioso central, el árbol biliar, las
secreciones bronquiales o el humor vítreo es muy baja. Por este motivo, será
necesaria la instilación directa del antibiótico cuando se requiera actividad
antimicrobiana a este nivel.

Es excepción a esta norma el epitelio del túbulo renal y del oído interno, donde la
difusión sí es buena, mostrando una cinética de captación saturable que justifica los
efectos indeseables en estos órganos.

Una hora tras la administración, la concentración urinaria es 25–100 veces superior a

la plasmática, y permanece elevada durante varios días. Difunden bien al líquido
sinovial, alcanzándose valores sólo algo menores que los plasmáticos.

Excreción

Todos los AG se excretan por filtración glomerular sin alteración metabólica previa.
Más del 90% de la dosis administrada se recupera sin modificar en la orina durante las
primeras 24 h; el resto es lentamente reciclado en la luz tubular y se puede detectar en
la orina durante un tiempo superior a 20 días.

Así, la vida media sérica de gentamicina, tobramicina y netilmicina es de 2 h con

función renal normal y la de amikacina entre 2 y 3 h. No obstante, en determinadas
situaciones clínicas, ésta puede variar, pudiendo acortarse en caso de enfermedad
febril y prolongarse si hay insuficiencia renal

Farmacodinamia

Los AG muestran un patrón de actividad bactericida que depende de la concentración

(ABDC) del antimicrobiano, pero no del tiempo de exposición de las bacterias al AG.
Por tanto, el objetivo debe ser incrementar al máximo la Cmáx administrando la dosis
más alta posible que permita el límite de toxicidad.

Los estudios clínicos han comprobado que hay una relación directa entre la Cmáx del
AG y la respuesta terapéutica en el tratamiento de la bacteriemia y la neumonía por
BGN, y que hay una graduación dosis-respuesta entre el cociente Cmáx/CMI
(concentración mínima inhibitoria) y la respuesta clínica. Un mejor cociente Cmáx/CMI
disminuye asimismo la selección de poblaciones resistentes.

Los AG muestran efecto postantibiótico (EPA) frente a bacterias grampositivas y

gramnegativas, habiendo correlación entre incremento de la dosis de AG y la duración
del EPA. Ésta es variable según el tipo de bacteria, oscilando en los AG entre 0,5 y 7,5
h. En general, la presencia de neutrófilos tiende a duplicar la duración del EPA frente a
BGN, mientras que la leucopenia puede disminuir su eficacia.

Por el contrario, las bacterias sometidas a concentraciones de antibiótico inferiores a la

CMI, son capaces de desarrollar resistencias adaptativas, dificultando la penetración
del AG al interior de la célula.

Por lo tanto, el tratamiento con dosis altas de AG permitiría, por una parte, una
inhibición del crecimiento bacteriano más efectiva a través de un EPA más prolongado
y, por otra, un coeficiente Cmáx/CMI en torno a 10, que evita las resistencias
adaptativas al lograr un mayor efecto bactericida inicial y suprimir la supervivencia de
mutantes con CMI elevada.
Espectro de actividad

Los AG muestran actividad bactericida frente a BGN aerobios, incluyendo

enterobacterias y los bacilos no fermentadores, como P. aeruginosa y A. baumannii.
La asociación con antimicrobianos que actúan sobre la pared bacteriana (penicilina,
cefalosporinas, monobactam, carbapenemas, glucopéptidos) confiere una actividad
sinérgica frente a diversos microorganismos, y permite su uso en el tratamiento de
algunas infecciones por cocos grampositivos.

Así, diversos estudios in vitro y en animales han demostrado sinergia antimicrobiana

frente a Enterococcus spp., estreptococos del grupo viridans,Streptococcus
pyogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia
coli,Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, Serratia marcescens y Listeria
monocytogenes. Son activos frente a S. aureus sensible a meticilina pero no frente a la
mayoría de cepas resistentes a meticilina.

Estreptomicina es activa contra Brucella spp. y muestra la mayor actividad in vitro

frente aMycobacterium tuberculosis, mientras que amikacina es más activa frente
a Mycobacterium aviumcomplex.

Los AG mantienen buena actividad in vitro frente a la mayoría de BGN no

fermentadores y cepas de enterobacterias productoras de BLEE. En cambio, no tienen
actividad frente a neumococo, Stenotrophomonas maltophilia, bacterias anaerobias,
rickettsias, hongos ni Mycoplasma spp..

Mecanismo de acción y resistencias

Los AG actúan mediante su fijación a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano e

inhibiendo la síntesis proteica, lo que conduce finalmente a la muerte del
microorganismo.

Algunas especies bacterianas, como los anaerobios y enterococos, presentan

resistencia intrínseca a los AG debida a un transporte deficitario a través de la
membrana bacteriana. En ocasiones, esta resistencia se puede soslayar asociando al
AG un antimicrobiano con actividad frente a la pared bacteriana (β-lactámicos o
glucopéptidos), permitiendo este sinergismo bactericida la difusión del AG al interior
celular.

Los mecanismos de resistencia adquiridas pueden sumarse a los anteriores, y son:

o modificación enzimática de la molécula de AG;

o disminución de la concentración intracelular de AG mediante alteración de la
difusión al interior de la bacteria, secuestro citoplasmático de las moléculas de
AG, o bombas de extracción activa de AG;
o mutación de la subunidad ribosómica 30S, y
o metilación del sitio de unión de los AG en el ribosoma (sitio A del ARNr 16S).
La modificación enzimática es la más frecuente, y hay diferentes tipos de
enzimas modificadoras de AG, fundamentalmente N-acetiltransferasas, O-
nucleotidiltransferasas y O-fosfotransferasas.

Estas enzimas pueden anular el sinergismo bactericida entre AG y β-lactámicos, y de

ahí su trascendencia clínica.
La metilación del sitio de unión de los AG es el mecanismo descrito más
recientemente. En el año 2003 comienzan a describirse estas enzimas como un
mecanismo de resistencia presente en diferentes cepas de BGN, que anulan la
capacidad de la molécula de AG de unirse a su lugar de acción, por tanto otorgan una
resistencia de alto nivel e impiden cualquier sinergismo con antimicrobianos activos
frente a la pared bacteriana.

Los estándares del Clinical and Laboratory Standards Instiute (CLSI) consideran
sensibles las cepas con CMI de gentamicina y tobramicina ≤4 μg/ml y de amikacina
≤16 μg/ml.

La resistencia de alto nivel para gentamicina viene definida por una CMI >500 μg/ml y
para estreptomicina por una CMI >1.000 μg/ml (microdilución) o >2.000 μg/ml (agar).
Los estudios más recientes sobre resistencias se resumen en las tablas 2 y 3.

Tabla 2. Actividad antimicrobiana de aminoglucósidos frente a cepas de bacilos gramnegativos

aisladas en muestras clínicas de Europa, América y Asia

% S/R
Enterobacteriaceae spp. (n=48.440)
Amikacina 97,3/1,5
Gentamicina 90,6/8,1
Tobramicina 89,8/7,9
Acinetobacter baumannii (n=3.468)
Amikacina 60/36
Gentamicina 48/48
Tobramicina 62/33
Pseudomonas aeruginosa (n=11.968)
Amikacina 89/8
Gentamicina 76/19
Tobramicina 82/17

n: número de cepas aisladas; S/R: porcentaje de cepas sensibles (S) y resistentes (R). Datos obtenidos de
SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, Sader et al 8 y Jones et al .

Indicaciones clínicas

Los AG siguen ocupando un lugar relevante en el tratamiento de las infecciones

graves por BGN, enterococos y estreptococos. El uso de AG en combinación con β-
lactámicos cumple un triple objetivo: ampliar el espectro de acción del tratamiento
empírico, mejorar la efectividad basándose en sinergismo observado in vitro y reducir
la incidencia de desarrollo de resistencias.

Sin embargo, la evidencia disponible para sustentar estas indicaciones es escasa, y

algunos estudios recientes han puesto en duda su validez.
 Tabla 3. Actividad antimicrobiana de aminoglucósidos frente a cepas de cocos grampositivos
aisladas en muestras clínicas de Europa

%R
Enterococcus faecalis SV (n=1.113)
Gentamicina alto grado 27,7
Estreptomicina alto grado 34,5
Enterococcus faecalis RV (n=34)
Gentamicina alto grado 72,4
Estreptomicina alto grado 72,4
Enterococcus faecium SV (n=322)
Gentamicina alto grado 28,2
Estreptomicina alto grado 47,4
Enterococcus faecium RV (n=69)
Gentamicina alto grado 45,5
Estreptomicina alto grado 47,3
Enterococcus spp. en España (n=144)
Gentamicina (% cepas sensibles) 89,4

n: número de cepas aisladas; R: cepas resistentes; RV: resistente a vancomicina; SV: sensible a vancomicina.
Datos obtenidos de Daptomycin Surveillance Programme, Sader et al .

Pielonefritis aguda

Los AG también han demostrado ser efectivos en monoterapia en el tratamiento de la

pielonefritis aguda sin inestabilidad hemodinámica que precisa de hospitalización, si
bien la prescripción de AG en este contexto ha sido desplazada por otros fármacos
con menos efectos adversos.

No obstante, la expansión de microorganismos multirresistentes entre las etiologías de

la infección urinaria podría reintroducir el uso de AG en el manejo clínico de este tipo
de infecciones2.

Infección respiratoria

Actualmente, los AG no son antimicrobianos de primera elección en el tratamiento de

la neumonía, debido a las bajas concentraciones y actividad en el líquido alveolar.

No obstante, las guías actuales aún contemplan como alternativa el uso de amikacina,
tobramicina o una quinolona, asociados a un β-lactámico de amplio espectro, en el
tratamiento de la neumonía del paciente sometido a ventilación mecánica con riesgo
de infección por microorganismos multirresistentes.

Asimismo, los AG conservan un lugar relevante en el tratamiento de las

reagudizaciones infecciosas de los pacientes con fibrosis quística, frecuentemente
colonizados por P. aeruginosa, donde han demostrado ser efectivos tanto por vía
intravenosa como nebulizados.
Infección intraabdominal

El uso de AG asociados a antibióticos anaerobicidas ha sido un régimen terapéutico

desplazado por los nuevos β-lactámicos, teniendo la misma eficacia pero mayor
toxicidad frente a la monoterapia con β-lactámicos.

Endocarditis infecciosa

Las guías de práctica clínica más recientes recomiendan el uso de AG en combinación

con β-lactámicos o glucopéptidos para las endocarditis por determinados cocos
grampositivos.

Sin embargo, estas recomendaciones se basan en estudios in vitro y escasos estudios

clínicos no comparativos. Un metaanálisis reciente no objetivó diferencias
estadísticamente significativas al comparar el uso de β-lactámicos en monoterapia con
el uso de la terapia combinada con AG, y en cambio sí hubo una mayor tasa de
efectos adversos, fundamentalmente relacionados con la nefrotoxicidad.

Aunque lo reducido de los estudios disponibles recomiendan prudencia en la

interpretación de estos resultados, es patente la necesidad de ensayos clínicos
aleatorizados que establezcan de manera definitiva el papel de los AG, y las guías de
práctica clínica continúan recomendando la terapia combinada para la mayoría de las
situaciones.

Actualmente, se dispone de la suficiente evidencia para recomendar el uso de los AG

en monodosis en la endocarditis estreptocócica, y aunque los estudios disponibles son
escasos para otras etiologías, algunos paneles de expertos abogan por hacer
extensible la monodosis también a las endocarditis estafilocócicas que lo requieran.

No ocurre así en la endocarditis enterocócica, para la que hay estudios in vitro que han
descrito una menor eficacia de la pauta de monodosis al compararla con multidosis, si
bien la trascendencia clínica de estos hallazgos no se ha definido.

Sepsis grave en pacientes inmunocompetentes

Aunque el uso de AG asociados a β-lactámicos en los pacientes con infecciones

graves por BGN estuvo muy extendido, actualmente hay evidencia de que frente a la
monoterapia con β-lactámicos no mejoran la supervivencia y sí aumentan la toxicidad.

Estos hallazgos son similares en pacientes con infección por P. aeruginosa, aunque
dado que los estudios disponibles son menos potentes, la terapia combinada con AG
podría ser una opción en casos seleccionados.

Neutropenia febril

Durante años, la terapia de elección ha consistido en un AG asociado a un β-lactámico

con actividad anti-Pseudomonas. Al igual que en otros cuadros clínicos, esta práctica
se apoya sobre datos de sinergia in vitro, aunque ningún estudio ha demostrado que la
asociación aporte ningún beneficio al compararla con la monoterapia con β-lactámicos
de amplio espectro, y sí una mayor tasa de efectos adversos en el grupo tratado con
terapia combinada, por lo que la asociación se indicaría en función de la epidemiología
local. Escasos estudios de baja potencia han sugerido la superioridad de la terapia
Tabla 4. Indicaciones más frecuentes de los aminoglucósidos (AG) y eficacia de la monodosis, con
especificación de la fortaleza de cada recomendación y calidad de la evidencia 25
Infección/microorganismo
Endocarditis Infecciosa
Staphylococcus aureus
Bacteriemia persistente (B-II)
Endocarditis infecciosa protésica (C-III)
Estreptococos grupo viridans
yStreptococcus bovis
CMI penicilina >0,1 y <0,5 μg/ml: AG 2
semanas más penicilina 4 semanas (A-II)
Enterococos
Bacilos gramnegativos
Neumonía nosocomial
Con factores de riesgo de bacteria
multirresistente o comienzo tardío
Sin factores de riesgo y comienzo precoz
Fibrosis quística
Pielonefritis aguda
Infección intraabdominal
Sepsis en inmunocompetente con
sospecha o confirmación de BGN
Neutropenia febril
BGN: bacilos gramengativos; CMI: concentración mínima inhibitoria; i.v.: intravenoso.Dosificación
Otros usos
Los AG se han empleado en la endoftalmitis, la otitis externa maligna, y en
osteomielitis y meningitis posquirúrgicas, aunque en el momento actual su uso es más
restringido al haber otras alternativas con índice terapéutico más amplio.
Recomendación de AG y calidad de la Eficacia de
evidencia monodosis
Uso rutinario: AG no añade eficacia al β-lactámico Monodosis no
(D-II) recomendada
CMI penicilina ≤0,1 μg/ml: AG más penicilina, Posible eficacia de
ambas 2 semanas (A-II) monodosis (C-III)
Añadir AG si hay sinergia con β-lactámico o Monodosis no
glucopéptido (A-II) recomendada
Monodosis no
AG más β-lactámico (B-II)
recomendada
AG como alternativa a quinolona, asociados
cualquiera de ellos a β-lactámico con actividad Monodosis eficaz (B-I)
anti-Pseudomonas (C-III).
AG no añade eficacia a β-lactámico de amplio
espectro (D-II para uso rutinario, C-III según –
contexto)
Monoterapia con AG i.v. (B-I) Monodosis eficaz (B-I)
Monoterapia con AG inhalado (B-I)
Puede utilizarse monoterapia con AG como
Monodosis eficaz (A-I)
alternativa (B-II)
Shock séptico: considerarlo asociado a un β-
lactámico de amplio espectro (C-III)
Sin inestabilidad hemodinámica: AG no añade
eficacia al β-lactámico (D-I para uso rutinario y C-
III según contexto)
AG no añade eficacia al β-lactámico de amplio
Monodosis eficaz (B-I)
espectro (D-I para uso rutinario)
AG no añade eficacia al β-lactámico de amplio
espectro (D-II para uso rutinario, C-III según Monodosis eficaz (B-I)
contexto o bacteriemia por P. aeruginosa)
AG asociado a β-lactámico con actividad anti-
Pseudomonas en función del perfil de resistencias Monodosis eficaz (B-I)
de cada centro (D-I para uso rutinario)
AG más β-lactámico de amplio espectro, si hay
neutropenia<100/μl (C-III)
En nuestro medio se sigue empleando gentamicina en las listeriosis graves;
estreptomicina (asociada a doxiciclina) constituye el tratamiento de primera línea para
la brucelosis, y pertenece a la segunda línea para la tuberculosis.

Asimismo, estudios recientes han sugerido un papel beneficioso del sellado con AG en
la profilaxis de infecciones de catéteres y en la prevención de la infección de prótesis
articulares mediante su inclusión en espaciadores en la cirugía de recambio protésico.

Finalmente, en un escenario en que no se prevé la comercialización de nuevos

antimicrobianos activos frente a los principales BGN multirresistentes durante el
próximo lustro, algunos autores han propuesto el uso de AG en estas infecciones,
aunque no hay ensayos clínicos que establezcan su efectividad.

En la tabla 4 se resumen las indicaciones de AG habituales y la validez de la

monodosis con la fortaleza de la recomendación y la calidad de la evidencia.

Dosificación

Los AG se administraron clásicamente mediante la pauta de multidosis a pacientes

con función renal normal. En las últimas décadas, diversos estudios han demostrado
que una pauta de monodosis diaria puede ser igualmente eficaz y presentar menor
toxicidad, aunque esto no se ha podido confirmar para todas las indicaciones (tabla 4).

Si bien el uso de la monodosis es una práctica actualmente generalizada, aún queda

por clarificar el papel que pueda desempeñar en situaciones de aumento del volumen
de distribución, reducción significativa del aclaramiento de AG y en la endocarditis.

Administración en multidosis

Se recomienda una dosis de carga inicial, seguida de dosis de mantenimiento. Es

independiente de la función renal, por lo que la Cmáx depende exclusivamente del
volumen de distribución.

Por ello, en situaciones con volumen de distribución elevado (sepsis, politraumatismos,

fibrosis quística, grandes quemados y anasarca) es necesaria una dosis de carga
mayor y se precisan controles frecuentes de los valores séricos. El volumen de
distribución estará disminuido en caso de obesidad, deshidratación y emaciación

Administración en monodosis

 Pacientes con función renal normal. Un método consiste en sumar la dosis

diaria recomendada en la pauta de multidosis. Con este método hay dificultad
para conseguir un valor pico adecuado en caso de aumento del volumen de
distribución, pero ofrece la ventaja de saber que el valor sérico será<1 μg/ml
entre 12–18 h tras la dosis. Algunos autores han propuesto elevar la dosis
diaria de gentamicina o tobramicina a 7 mg/kg/día para incrementar el valor
pico y favorecer así la ABDC del AG. Esta dosis tiene un claro beneficio en los
pacientes con volumen de distribución elevado, y puede reducirse en los días
sucesivos a la dosis convencional de 5 mg/kg.
 Pacientes con insuficiencia renal. La dosificación es más compleja. Un
método sugiere disminuir progresivamente la dosis diaria de manera
proporcionada al descenso del aclaramiento de creatinina y, además,
prolongando el intervalo si el aclaración de creatinina (ClCr) es ≤20 ml/min.
 Con este método, la posología es más cómoda y consigue que en insuficiencia
renal ligera o moderada el AG sea indetectable en suero durante un tiempo.

No obstante, cuando el aclaramiento es <40 ml/min la ventaja de la monodosis

desaparece, ya que el valor pico es sólo de 10 μg/ml y el AG se mantiene
detectable en suero durante las 24 h.Otro método consiste en alargar el
intervalo de administración sin alterar la dosis total.

El objetivo es conseguir picos séricos elevados, pero eventualmente la

posología puede ser más incómoda, y pueden haber períodos con un elevado
valor sérico de AG, con el subsiguiente riesgo de toxicidad.

Las estrategias para la dosificación en monodosis en pacientes con función

renal alterada se detallan en la tabla 5.

 Tabla 5. Métodos de dosificación inicial para la administración en monodosis de

gentamicina y tobramicina en personas con función renal alterada

Dosis
Intervalo alargado
reducida
ClCr Dosis sugerida cada ClCr Intervalo de dosificación (h) (con
(ml/min) 24 h (mg/kg) (ml/min) dosis fija de 7 mg/kg)
>80 4 >60 24
50–80 3,25 40–60 36
30–49 2,5 20–39 48
<30 2 <20 Nueva dosis cuando valor<1 mg/l

ClCr: aclaramiento de creatinina. Datos de Fisman et al .

Monitorización en los valores de aminoglucósidos

La monitorización de los valores de AG tiene el triple objetivo de optimizar la

efectividad (mediante el ajuste de valores pico), minimizar la toxicidad (ajustando
valores valle) y reducir la selección de subpoblaciones resistentes.

Está especialmente indicada en pacientes críticos en situación de shock séptico o

sepsis grave, fracaso hepático o renal, o con variaciones importantes del volumen de
distribución (por hipoalbuminemia, fluidoterapia agresiva, nutrición parenteral, terapia
con fármacos vasoactivos o ventilación mecánica), así como los pacientes con mala
evolución clínica o aparición de efectos adversos.

La determinación de los valores plasmáticos debe realizarse en las primeras 24–48 h

de tratamiento en la pauta de multidosis, o tras la primera dosis cuando se emplea el
régimen de monodosis diaria, momento en que se alcanza la fase de equilibrio
estacionario.
Siempre que se realicen modificaciones en la posología deben determinarse
nuevamente los valores en las siguientes 24–48 h al cambio. Además, en los
pacientes críticos es conveniente realizar determinaciones periódicas cada 3–4 días,
incluso con los valores dentro del rango objetivo.

La creatinina sérica debe controlarse cada 3–5 días, y si la función renal cambia debe
reajustarse la dosis, repitiendo los controles tras el nuevo ajuste. Los valores
plasmáticos deseables para cada AG se detallan en la tabla 6. Otros detalles técnicos
respecto a la correcta praxis en la monitorización pueden ser consultados en
bibliografía específica.

Tabla 6. Recomendaciones de las concentraciones óptimas para aminoglucósidos según el

régimen de administración

Antibiótico Concentraciones séricas recomendadas

Régimen multidosis
Infección grave Compromiso vital
Gentamicina, tobramicina Cmín=0,15–1,5 mg/l Cmín=1–2 mg/l
Cmáx=6–8 mg/l Cmáx=8–10 mg/l
Amikacina Cmín=1–4 mg/l Cmín=1–4 mg/l
Cmáx=20–25 mg/l Cmáx=25–30 mg/l
Régimen monodosis
Gentamicina, tobramicina Cmín≤0,5 mg/l
Cmáx=15–20 mg/l
Amikacina Cmín≤1 mg/l
Cmáx=45–60 mg/l

C máx: concentración máxima en situación de equilibrio estacionario; C mín: concentración mínima en

situación de equilibrio estacionario. Datos obtenidos de Álvarez-Lerma et al; Grupo de Estudio de
Infección en el paciente crítico (GEIPC-SEIMC) .

Efectos adversos

Todos los AG, excepto espectinomicina, comparten una capacidad potencial para
provocar toxicidad renal y ótica y raramente bloqueo neuromuscular.

Nefrotoxicidad

Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la nefrotoxicidad se define como
una elevación en los valores de creatinina sérica de 0,5 mg/dl, y se debe a la difusión
de los AG por las células del epitelio del túbulo proximal.

Habitualmente se manifiesta como una insuficiencia renal no oligúrica y reversible, la

necesidad de diálisis es rara, y en algunos pacientes se recupera la función renal
incluso a pesar de continuar la administración de AG.

Aumentan el riesgo de nefrotoxicidad la edad avanzada, hipovolemia, nefropatía

preexistente, hepatopatía asociada, dosis elevadas, administración en multidosis,
tratamiento prolongado y uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos.
La administración en monodosis parece ser útil para reducir la nefrotoxicidad, y ésta
aparece más frecuentemente cuando los AG se administran durante las horas de
reposo nocturno, quizá en relación con la menor ingesta alimentaria.

Ototoxicidad

Los AG pueden causar toxicidad ótica, que es independiente del daño renal y en
ocasiones irreversible. Son consecuencia de la destrucción de las células ciliadas
externas de la base del órgano de Corti y de las células ciliadas de los conductos
semicirculares.

El daño auditivo afecta inicialmente a los niveles más altos de frecuencia (4.000–8.000
Hz) de manera reversible, y no deteriora la audición conversacional, aunque puede
haber sensación de ruido o embotamiento auditivo.

Si la toxicidad progresa, se lesionan las células ciliadas internas del ápex coclear,
afectándose los niveles más bajos de frecuencia y la audición conversacional,
entonces el déficit es permanente o sólo parcialmente reversible.

La toxicidad vestibular suele seguir un curso paralelo a la auditiva, aunque

generalmente es transitoria. Se manifiesta por vértigo, náuseas, mareo y nistagmo,
aunque es frecuente que quede encubierta por los mecanismos compensatorios
visuales y propioceptivos.

Se relacionan con mayor riesgo los tratamientos de más de 8 días, la dosis

acumulativa y diaria total, los valores séricos valle elevados, los diuréticos, el uso
previo de AG y la edad avanzada.

Bloqueo neuromuscular

Puede ser provocado por todos los AG y, aunque infrecuente, suele ser grave e
incluso fatal. Cursa con debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y
midriasis. Ocurre asociado a enfermedades o fármacos que interfieren con la
transmisión neuromuscular y se relaciona con la perfusión intravenosa rápida.

Aumentan el riesgo, la hipomagnesemia, hipocalcemia, relajantes musculares y

bloqueadores de canales del calcio. El tratamiento incluye medidas de soporte y
gluconato cálcico intravenoso.

ANFENICOLES
CLORANFENICOL
El cloranfenicol es un antibiótico. Fue obtenido por primera vez de una bacteria del
suelo de la familia de los actinomicetales,Streptomyces venezuelae, más tarde se
elaboraría a partir de otras especies de Streptomyces1 y en la actualidad se produce
por síntesis.
ANTECEDENTES
El cloranfenicol es un aerofármaco térmicamente estable, efectivo frente a un amplio
espectro de microorganismos, en especialestafilococos, pero debido a sus serios
efectos secundarios (daño a la médula ósea, incluyendo anemia aplásica) en
humanos, su uso se limita a infecciones muy graves, como la fiebre tifoidea. Pese a
sus efectos secundarios, la OMS aboga por su uso en muchos países en vías de
desarrollo en ausencia de tratamientos más baratos.
HISTORIA
El Streptomyces venezuelae fue aislado en 1947 de una muestra de tierra obtenida
en Venezuela por el científico y médico venezolano Enrique Tejera Guevara. A fines
del mismo año se utilizó la escasa reserva del fármaco que se disponía para tratar un
brote de tifus endémico en Bolivia y se obtuvieron resultados impresionantes.
En 1950 se observó que podría ocasionardiscrasias sanguíneas graves y letales. Por
ello, se ha reservado su uso para pacientes con infecciones graves
como meningitis, tifus y fiebre tifoidea. También es eficaz en lafiebre de las Montañas
Rocosas.
DESCRIPCION
El cloranfenicol es una sustancia blanca y cristalina, neutra con un sabor muy amargo.
Para eliminar la característica de sabor se creó una técnica de esterificación con ácido
palmítico para producir palmitato de cloranfenicol que es una sustancia sin sabor sin
perder la eficacia terapéutica.
El cloranfenicol es estable en soluciones neutras y ácidas, pero al llegar al pH 10 el
fármaco es inactivado. Es moderadamente soluble en agua, más soluble
en alcohol y éter. Las soluciones a 37 °C se deterioran paulatinamente con una vida
media de 6 meses.
Existe una versión del antibiótico que en vez de ser pelmitato es succinato sódico de
cloranfenicol. Es resistente a temperaturas de esterilización lo cual es muy común en
laboratorios microbiológicos.
FARMACOLOGIA
Tanto el palmitato como el succinato de cloranfenicol deben ser hidrolizados a
cloranfenicol en el organismo antes que pueda ejercer su acción antibacteriana.
El antibiótico inhibe la síntesis de proteínas bloqueando la actividad de
la enzima peptidil transferasa al unirse a la subunidad 50S del ribosoma evitando la
formación del enlace peptídico.
Farmacocinética
Distribución
El cloranfenicol se distribuye en la mayor parte de los tejidos y líquidos del cuerpo,
incluyendo el líquido cefalorraquídeo, hígado y riñones. Cerca del 60% del fármaco se
une a proteínas plasmáticas.
Metabolismo
El compuesto de origen se metaboliza principalmente por la
glucuronil trasferasa hepática en metabolitos inactivos.
Excreción
Cerca del 10-12% de la dosis se excreta por los riñones como fármaco sin cambio. El
resto se elimina en forma de metabolitos sin actividad farmacológica.
PRECAUSIONES Y ADVERTENCIAS
El cloranfenicol debe ser evitado por personas con infecciones menores o
con hipersensibilidad al fármaco. No debe emplearse en pacientes con insuficiencia
renal o hepática.
Como casos especiales se cuentan las personas con porfiria aguda y con deficiencia
de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (DG6F). El fármaco puede excretarse activo a
través de la leche materna.
El cloranfenicol está fuertemente relacionado con anemia aplásica. Además, no debe
asociarse al antihelmíntico Levamisol, del grupo de los Imidazotiazoles.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
El cloranfenicol inhibe el metabolismo de la fenitoína, el dicumarol, la ciclofosfamida y
el fenobarbital lo que produce que estos fármacos prolonguen su vida media y se
incremente su potencial toxicidad.
REACCIONES ADVERSAS
La depresión de la médula ósea es el efecto adverso más serio y peligroso del
cloranfenicol.
Existen dos tipos de depresión de la médula ósea:
- Una que no depende de la dosis administrada ni del tiempo de uso. Puede
conducir a anemia aplásica y es irreversible.
- El otro tipo de depresión medular si depende de la dosis y se relaciona con
concentraciones plasmáticas del fármaco que exceden los 25 mg/mL. La
diferencia con el tipo de depresión mencionada anteriormente es que ésta
puede revertirse espontáneamente al suspender la medicación.

 Hemáticas: anemia aplásica, anemia

hipoplástica, granulocitopenia y trombocitopenia.
 Sistema Nervioso Central: Cefalea, depresión leve, confusión,
delirio, neuropatía periférica.
 Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis.
 Dérmicas: Comezón, edema angioneurótico
 Puede producir el "síndrome del niño gris":
Síndrome gris del recién nacido
El Síndrome gris del recién nacido o intoxicación neonatal por cloranfenicol es una
afección peligrosa, descrita en 1959, que se presenta en neonatos, especialmente en
bebés prematuros.
Mecanismo que lo origina
Se produce como consecuencia de la acumulación de cloranfenicol activo, debido a la
escasa capacidad de los recién nacidos para metabolizarlo y excretarlo. La capacidad
biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la vida intrauterina.
En el momento del parto, la capacidad de biotransformación es todavía claramente
inferior a la del adulto, y en el prematuro la inmadurez es todavía mayor.
Concretamente el déficit de glucuroniltransferasa es el causante de este síndrome.
El tripéptido glutation (glutamil-cisteinil-glicina) intracelular, que está en su mayor parte
en su forma tiol, es un fuerte nucleófilo capaz de inactivar fármacos electrófilos
mediante reacciones catalizadas por las glutation-transferasas.
Existen muchas formas de glutation-transferasas, y cada una activa un espectro
diferente de sustancias.La conjugación con glutation no es una vía de transformación
cuantitativamente importante, pero contribuye a la inactivación de intermediarios
epóxidos tóxicos producidos por reacciones de hidroxilación.
Causas
Se objetiva en niños menores de 3 meses que reciben más de 15-50 mg/kg durante
más de tres días o que presentan niveles superiores a 30 µg/ml. También se ha
descrito en niños mayores y en adultos por sobredosis o excreción renal insuficiente
del fármaco.
Generalmente, no se administra el cloranfenicol a los bebés recién nacidos o
prematuros. Se les puede administrar en dosis más bajas ajustadas de forma
adecuada.
Las gestantes tampoco deben tomarlo durante el último trimestre del embarazo ni
durante la lactancia, ya que puede pasar al lactante a través de la leche materna. Sin
embargo, la necesidad de utilizar este antibacteriano ha disminuido notoriamente con
la aparición de nuevos medicamentos disponibles para tratar infecciones bacterianas.
Sintomatología
Generalmente se manifiesta a los dos a nueve días después del tratamiento. Se inicia
con cuadro gastrointestinal (vómitos, diarreas, heces laxas y verdosas), seguido por
coloración de la piel gris ceniciento, hipotermia, hipotensión, cianosis (color azulado en
los labios, en los lechos ungueales y en la piel por falta de oxígeno en la sangre),
depresión respiratoria, arritmias y muerte.
En sobredosificación aguda, a las 5-12 horas aparecen náuseas, vómitos, acidosis
metabólica (fenómeno más común en la intoxicación crónica), hipotensión, hipotermia,
distensión abdominal, colapso cardiovascular y coma.
Otros síntomas característicos serían: distensión abdominal, flacidez, neuritis óptica
reversible, hipersensibilidad o disminución de la síntesis de vitamina K con
hemorragias tras la administración prolongada.
Tratamiento
La diálisis peritoneal y la hemodiálisis, dada la corta vida media sérica del
cloranfenicol, no son técnicas de aplicación suficientemente rápidas. El procedimiento
de elección parece ser la hemoperfusión con columnas de carbón activo que mejora, si
no existe daño hepático, el shock cardiocirculatorio.

También es común el tratamiento medianteexanguinotransfusión, que consiste en

extraer porciones de la sangre del bebé y reemplazarlas por sangre de un donante.
En el 40% de los enfermos se produce muerte y entre quienes se recuperan, por lo
general, no quedan secuelas.
RESISTENCIA
La resistencia al cloranfenicol se debe al gen cat. Este gen codifica una enzima
llamada "cloranfenicol acetiltransferasa" que desactiva el cloranfenicol enlazando uno
o dos grupos acetilo derivados del acetil-S-coenzima A, a los grupos hidroxilo del
cloranfenicol. Esta acetilación impide la unión del cloranfenicol al ribosoma bacteriano.
PRESENTACIONES FARMACEUTICAS

 Cápsulas de 250 mg y 500 mg.

 Suspensión: Presentaciones conteniendo 125 o 250 mg por cada 5 mL.
 Solución (farmacéutica): que contiene cloranfenicol al 0.5%
 Ungüento oftálmico: con cloranfenicol en concentraciones del 1%.
 Solución ótica: Presentación para instilación en el oído con 0.5% de fármaco.
PEPTIDICOS
POLIPEPTIDICOS
BACITRACINA
La bacitracina es el nombre de un antibiótico producido por una mezcla
de polipéptidos cíclicos de síntesis no ribosomalrelacionados unos con los otros y
producidos por cepas de la variedad Tracy de la bacteria Bacillus subtilis aislado
en 1945.
El nombre del fármaco proviene del nombre de una niña llamada Tracy de
cuya tibia se extrajo el microorganismo.1 El antibiótico se indica en contra de bacterias
Gram positivas, especialmente en heridas y mucosas, porque inhibe la formación de
la pared celular de estos microorganismos.
El extendido uso de bacitracina, incluso para heridas menores cuando no es útil
contribuye a crear resistencia a este antibiótico. El extendido uso de este antibiótico ha
contribuido a la aparición de la bacteria SARM (Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina), específicamente en la altamente mortal variedad de ST8:USA300.
HISTORIA
Fue aislada en 1943 de tejido dañado y polvo callejero desbridado de una fractura
compuesta en una niña llamada Margaret Tracy. La niña presentaba una fractura
abierta de tibia, ocasionada por ser atropellada en un accidente vial; se halló en la
herida una cepa de Staphylococcus aureus. Poco tiempo después, un segundo cultivo,
el estafilococo había desaparecido, en su lugar se halló una bacteria previamente
desconocida, que producía un poderoso antibiótico.
FARMACOLOGIA
No se ha reportado resistencia cruzada entre organismos resistentes a
otros antimicrobianos y la bacitracina. Por ser tóxico para los riñones, la bacitracina no
se indica por vía oral ni sistémica.
Se ha reportado proteinuria, hematuria y retención de nitrógeno con la administración
de bacitracina. Las reacciones de hipersensibilidad en la piel son muy raras, por lo que
se limita sus indicaciones para el uso tópico.
La bacitracina se absorbe pobremente, la aplicación tópica causa actividad
antibacteriana sin toxicidad sistémica de importancia. Las mínimas concentraciones
absorbidas con el uso tópico se excretan por los riñones.
MECANISMO DE ACCION
La bacitracina interfiere con la desfosforilación del C55-fosfato de isoprenil,
una molécula que transporta los elementos estructurales del peptidoglicano en la
membrana celular bacteriana.
USO CLINICO
La bacitracina se emplea en medicina humana como antibiótico polipeptídico y su uso
también se ha extendido a varias aves, incluyendo gallinas y pavos.3 En preparados
conzinc y otros antibióticos, se usa como ungüentos para el tratamiento tópico de una
variedad de infecciones de la piel y los ojos y la prevención de infecciones en heridas.
A menudo se usa como cuidado preventivo después de la aplicación de tatuajes.
EFECTOS ADVERSOS
El empleo parenteral de la bacitracina ocasiona nefrotoxicidad grave. También la
aplicación local genera a veces reacciones de hipersensibilidad aunque son
infrecuentes.
GRAMICIDINA

Gramicidina es una mezcla heterogénea de tres compuestos antibióticos, gramicidinas

A, B y C, lo que representa 80%, 6%, y 14%, respectivamente, todos los cuales se
obtienen a partir del suelo bacteriana Bacillus brevis y especies llamados
colectivamente gramicidina D. gramicidina D contiene pentadecapéptidos lineales, es
decir cadenas de compuestos de ácido 15 amino. Esto está en contraste con
gramicidina S, que es una cadena de péptido cíclico.

USOS

La Gramicidina es activa frente a bacterias Gram-positivas, a excepción de los bacilos

Gram-positivas, y contra seleccione organismos Gram-negativas, tales como bacterias
Neisseria.

Su uso terapéutico se limita a la aplicación tópica, ya que induce la hemólisis en

concentraciones más bajas que la muerte celular bacterias, por lo que no se puede
administrar internamente.

Desde la epidermis exterior está compuesta de células muertas, aplicándolo a la

superficie de la piel no causará daño.

Se utiliza principalmente como un antibiótico tópico y es uno de los tres componentes

de polisporina antibiótico consumidor solución oftálmica.

HISTORIA

En 1939, el microbiólogo francés René Dubos aisló el tirotricina sustancia y más tarde
mostró que estaba compuesto de dos sustancias, gramicidina (20%) y tyrocidine
(80%). Estos fueron los primeros antibióticos para ser fabricados comercialmente.

COMPOSICIÓN Y ESTRUCTURA

La Gramicidina es un polipéptido con la alternancia de ácidos L- y D-aminoácidos,

compartiendo la fórmula general: formyl-L-X-Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-
L-Trp-D-Leu-L-Y-D-Leu-L-Trp-D-Leu-L-Trp-ethanolamine

X e Y dependen de la molécula de gramicidina. Existen valina y isoleucina variantes de

las tres especies Gramicidina, y 'X' pueden ser. Y determina que es la que; Y como
gramicidina A contiene triptófano, fenilalanina B, C y tirosina. También tenga en cuenta
las configuraciones estereoquímicas alterna (en forma de D y L) de los aminoácidos;
esto es vital para la formación de la β-hélice.

La cadena ensambla dentro del interior hidrófoba de la bicapa lipídica celular para
formar un β-hélice. La hélice en sí no es lo suficientemente largo para atravesar la
membrana, pero dimeriza para formar el canal alargado necesaria para abarcar toda la
membrana.

La estructura del dímero gramicidina de cabeza a cabeza en micelas y las bicapas de

lípidos se determinó mediante la solución y en estado sólido RMN. [3] La estructura
fue propuesta por primera vez por DW Urry en 1971. [4] En disolventes orgánicos y
cristales, este péptido forma diferentes tipos de dobles hélices no nativos.

EFECTOS FARMACOLOGICOS

Actividad bactericida de la Gramicidina es un resultado del aumento de la

permeabilidad de la membrana de la célula bacteriana, permitiendo cationes
monovalentes inorgánicos (por ejemplo, Na +) para viajar a través de restricciones y
de ese modo destruir el gradiente de iones entre el citoplasma y el entorno
extracelular.

Que las funciones gramicidina D como un canal se demostró por Hladky y Haydon,
que investigó la conductancia unitaria del canal. En general, los canales de
gramicidina son completamente selectivos para cationes monovalentes y las
conductancias de un solo canal para los cationes alcalinos son clasificados en el
mismo orden que las movilidades acuosas de estos iones.

Los cationes divalentes como Ca2 + bloquear el canal mediante la unión cerca de su
boca lo que es esencialmente impermeable a los cationes divalentes y también
excluye aniones. Cl- en particular, se excluye de la canal porque su capa de
hidratación es termodinámicamente más fuerte que la de la mayoría de los cationes
monovalentes.

El canal es permeable a la mayoría de los cationes monovalentes, que se mueven a

través del canal en una sola fila. El canal se llena con aproximadamente seis
moléculas de agua, casi todos los cuales deben ser desplazadas cuando se transporta
un ion. Por lo tanto, los iones de movimiento a través del acarreo de poro gramicidina
a lo largo de un único archivo de moléculas de agua.

Tal un flujo de iones y de moléculas de agua se conoce como acoplamiento de flujo.

En presencia de un segundo tipo de ion permeable, los dos iones par su flujo, también.
Como valinomicina y nonactina, el canal de gramicidina es selectivo para el potasio
sobre sodio, pero sólo ligeramente.
Tiene una relación de permeabilidad de 2,9. A pesar de que es impermeable a los
aniones, existen condiciones bajo las cuales se puede observar cierta permeabilidad
de aniones. Su capacidad para unirse a cationes y el transporte es debido a la
presencia de sitios de unión de cationes fuertes, uno y el otro débil, en el canal.

GLUCOPEPTIDOS

Los antibióticos glucopéptidos o glicopéptidos son una clase de péptidos que

contienen azúcares ligados a aminoácidos, como en la pared celular bacteriana.

Se los utiliza como antibióticos: actúan inhibiendo la síntesis de peptidoglucano en un

paso metabólico diferente y anterior a los agentes betalactámicos. Alteran la
permeabilidad de membrana e inhiben la síntesis de ARN.

Se incluyen en este grupo:

 vancomicina
 teicoplanina
 ramoplanina
 daptomicina

VANCOMICINA
La vancomicina es un glicopéptido de estructura compleja que se sintetiza de modo
natural por Nocardia orientalis. Su efecto bactericida se ejerce inhibiendo la síntesis de
la pared celular bacteriana, ya que posee una gran afinidad a los precursores de esta
estructura. Su modo de acción se basa en alterar la acción de la transpeptidasa por
impedimento estérico.
Es sumamente efectivo frente a bacterias como
el S.aureus, S.pyogenes, S.viridans, S.pneumoniae, Cl.difficile y en general
conbacterias Gram-positivas, no así con Gram-negativas, dado que el gran volumen
de la molécula le impide atravesar la primera de las membranas de estos.
FARMACOCINETICA
Su administración debe ser por vía endovenosa, por no ser absorbido bien por vía oral.
Se distribuye bien por la mayoría de los líquidos corporales y un 90% se excreta por
los riñones, pudiendo acumularse en caso de insuficiencia renal, alcanzando niveles
tóxicos.
MECANISMO DE ACCIÓN
La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose con alta
afinidad a los terminales D-alanil-D-alanina de las unidades precursoras de la pared
celular.
Estas unidades están compuestas por ácido N-acetilmurámico, N-acetilglucosaminay
un pentapéptido, y forman parte de la estructura del peptidoglucano de la pared
celular.
La vancomicina -al igual que lateicoplanina- inhibe el proceso de
la transglicosilación de estos precursores, impidiendo su unión a las capas de
peptidoglucano, afectando la estabilidad de la pared bacteriana al igual que un
betalactámico, pero en un sitio de acción distintos a estos. También inhibe la siguiente
etapa de formación de la pared celular, la transpeptidación, por un efecto estérico.
EFECTOS ADVERSOS
La nefrotoxicidad es poco frecuente a las dosis adecuadas. Puede presentarse, sin
embargo, ototoxicidad (sordera) que en la mayoría de los casos tiende a regresar con
la suspensión del fármaco.
Para evitar estos efectos, es preferible no usarlo asociado a otros que produzcan este
efecto (ácido etacrínico, aminoglucósidos y furosemida).
Por esta toxicidad, y su gran potencia, es preferible su uso en forma restringida a
infecciones severas y resistentes a otros antibacterianos de menos toxicidad, como es
el caso de las infecciones de estafilococo resistente a penicilinas
antiestafilocócicas(cloxacilina, por ejemplo), endocarditis por S. viridans o S.aureus, y
en casos de colitis por toxinas del Cl. difficile y S. aureus, siendo en este último caso
preferente la vía oral para su administración.
Su administración va asociada con frecuencia a un rash intenso y pruriginoso que cesa
al suspender su administración, este síndrome se conoce con el nombre de síndrome
del cuello rojo o escaldado, en similitud al síndrome relacionado con la toxina
estafilococica.
El tratamiento de este síndrome es la simple disminución de la velocidad de infusión
del fármaco. La administración de vancomicina va asociada también a una alta
prevalencia de flebitis (hasta el 90%) en la administración por vías periféricas.

RESISTENCIA ANTIBIOTICA
Hay algunas bacterias Gram-positivas que son intrínsecamente resistentes a la
vancomicina, como las especies Leuconostoc y Pediococcus, aunque estos
organismos son poco comunes como patógenos que provoquen enfermedades en los
seres humanos.
La mayoría de las especies de Lactobacillus también son intrínsecamente resistentes
a la vancomicina (la excepción es el hallazgo de unas pocas cepas (pero no todas)
de Lactobacillus acidophilus). Otras bacterias Gram-positivas con resistencia
intrínseca a la vancomicina incluyen Erysipelothrix rhusiopathiae, Weissella confusa,
y Clostridium innocuum.
Todas estas bacterias resistentes a la vancomicina se denominan bacterias
vancomicina-resistentes.
La mayoría de las bacterias Gram-negativas son intrínsecamente resistentes a la
vancomicina porque su membrana externa es impermeable a las grandes moléculas
de glicopéptidos (con la excepción de algunas especies de Neisseria no gonocócica).9

TEICOPLANINA
Teicoplanina es un antibiótico glicopeptídico usado en la profilaxis y tratamiento de
infecciones serias causadas por bacterias Gram positivas. Es un antibiótico
glicopeptídico con similar espectro de acción que la Vancomicina.
MECANISMO DE ACCIÓN
Al igual que la vancomicina, inhibe la síntesis de la pared celular y es activa
únicamente contra bacterias grampositivas. Tiene una acción bactericida fiable contra
cepas sensibles, excepto los enterococos.
Presenta la misma potencia y eficacia que la vancomicina pero menor ototoxicidad que
ésta. Teicoplanin es comercializado por Aventis bajo el nombreTargocid®.
La teicoplanina es junto a la vancomicina el único antibiotico comercializado con
actividad a los gérmenes meticilin resistentes, que en los últimos años han aumentado
su prevalencia en más del 60% en algunos casos, como causa de infección grave de
piel y tejidos blandos.
Sin embargo estos clones cutáneos son distintos a los clásicos meticilin resistentes y
pueden responder también a otros antibióticos (ciprofloxacino, trimetoprim /
sulfametoxazol....)
LIPOPEPTIDOS

DAPTOMICINA

Daptomicina es un anti-infeccioso de reciente introducción en Chile, miembro exclusivo

de una nueva familia de antimicrobianos conocida como lipopéptidos cíclicos.

Tiene un mecanismo de acción único que le confiere un potente efecto bactericida

sobre los microorganismos susceptibles. Su especto antimicrobiano comprende
cocáceas grampositivas de importancia clínica como Staphylococcus
aureus y Enterococcus spp., incluyendo cepas resistentes a antimicrobianos
habituales.

Está aprobada para el uso clínico en infecciones de piel y tejidos blandos y

bacteriemia complicada y no complicada por S. aureus, en adultos.

Estudios en curso sugieren que será una alternativa útil en otras infecciones
frecuentes como osteomielitis, infecciones asociadas a dispositivos ortopédicos,
infecciones asociadas a biopelículas e infecciones en hospederos inmunosuprimidos,
en particular en pacientes onco-hematológicos.

El principal efecto adverso asociado al uso de daptomicina es la toxicidad muscular,

observándose miopatía reversible, la mayoría de las veces asintomática, en
aproximadamente 3% de los pacientes que utilizan el fármaco.

Introducción

La importancia de las infecciones por cocáceas grampositivas ha aumentado en los

últimos años, tanto aquellas de origen comunitario como las que se asocian a la
atención de salud.

Esta relevancia está dada en parte por un aumento en su incidencia, por el hecho que
se asocian a una morbi-mortalidad considerable y porque determinan elevados costos
económicos.

Muchas de las infecciones causadas por cocáceas grampositivas son producidas por
microorganismos resistentes a los antibacterianos tradicionales, como es el caso
de Staphylococcus aureus resistente a meticilina-(SARM),Staphylococcus
aureus resistente intermedio a vancomicina-(VISA, por las siglas en
inglés "vancomycin intermediate Staphylococcus aureus"), Staphylococcus coagulasa
negativa y Enterococcus spp. resistente a vanco-micina (ERV), por lo que su
tratamiento es un desafío para el médico clínico.

Dentro de las nuevas alternativas terapéuticas con las que contamos para combatir
infecciones por cocáceas grampositivas, daptomicina es el primer miembro de una
nueva familia de antimicrobianos conocida como lipopéptidos, cuyo mecanismo de
acción es único y confiere una gran potencia antimicrobiana. Esta revisión abarcará
aspectos farmacológicos y clínicos de daptomicina.

Historia

Daptomicina es un producto natural derivado del metabolismo de Streptomyces

roseosporus y fue desarrollada en 1985 por la compañía Eli Lilly. Los estudios clínicos
iniciales de seguridad, que utilizaron daptomicina en dosis fraccionada dos veces al
día, mostraron una incidencia elevada de miopatía asociada al uso del fármaco, razón
por la que se detuvo el proceso de desarrollo.

Posteriormente, en 1997, y en respuesta a la emergencia de infecciones por cocáceas

grampositivas difíciles de tratar, Cubist Pharmaceuticals retomó los estudios iniciales y
demostró que la toxicidad muscular antes descrita se relacionaba con el
fraccionamiento de la dosis y que, cuando daptomicina era utilizada una vez al día, era
segura y efectiva.

Este fue el punto de partida para estudios ulteriores que permitieron la aprobación de
la molécula para su uso clínico, tanto en E.U.A. como en Europa (años 2003 y 2006,
respectivamente).

Estructura química y mecanismo de acción

Daptomicina es el primer miembro de una nueva familia de antimicrobianos conocida

como lipopéptidos cíclicos. Su estructura consiste en una molécula cíclica de 13
aminoácidos, que conforman un compuesto con un centro hidrofílico y un extremo
hidrofóbico (Figura 1). Su fórmula química es C72H101N17026 y tiene un peso
molecular de 1620.67.

Figura 1. Daptomicina es un antimicrobiano lipopéptido cíclico derivado de la fermentación de Streptomyces

róseos-porus.Su nombre químico es: N-decanoil-L-troptofil-D-aspa-raginil-L-aspartil-L-treonilglicil-L-ornitil-L-
aspartil-D-alanil-L-aspartilglicil-D-seril-treo-3-metil-L-glutamil-3-antraniloil-L-alanina ∋1-lactona.

El mecanismo de acción postulado para daptomicina es único: en presencia de

concentraciones fisiológicas de iones calcio (50 µg/ml), mediante el extremo
hidrofóbico, las moléculas de daptomicina se insertan en la membrana citoplasmática
bacteriana, donde se polimerizan y se disponen en la superficie formando canales
iónicos.

Estos canales permiten el transporte pasivo de potasio desde el medio intracelular al

extracelular, alterando el potencial de membrana. Una vez ocurrido el cambio en el
potencial, la célula es incapaz de seguir generando energía en forma de ATP, con la
consiguiente detención de los procesos vitales de la bacteria, lo que induce la muerte
celular sin lisis.

El hecho de tener actividad bactericida sin destrucción celular diferencia a daptomicina

de otros antimicrobianos bactericidas y pudiera asociarse a un efecto positivo,
modulando la respuesta inflamatoria asociada a la liberación de productos bacterianos
que ocurre durante la lisis inducida por otros antimicrobianos.

Por último, en algunos reportes iniciales se mencionó que daptomicina pudiera

además interferir en la síntesis de ácido lipoteicoico, pero estudios recientes han
puesto en duda esta capacidad.

Farmacocinética

La dosis aprobada de daptomicina en adultos es 4-6 mg/kg/día por vía intravenosa. No

obstante lo anterior, hay series de casos que reportan el uso de dosis altas de
daptomicina (8-10 mg/kg/día) sin mayor toxicidad. Daptomicina tiene una
farmacocinética lineal, no se acumula de manera significativa en voluntarios sanos y
su vida media es 8-9 h. Alcanza concentraciones en estado de equilibrio luego de la
tercera dosis.

El volumen de distribución del fármaco es bajo (0,1 L/kg), lo que implica que se
concentra principalmente en el plasma y líquido intersticial. Tiene una alta unión a
proteínas plasmáticas pero esta unión es reversible, por lo que la medición de la
fracción libre de la molécula como índice de actividad puede subestimar su efecto
real in vivo.

Daptomicina no interactúa con el citocromo P450 y su eliminación es principalmente

por vía renal (78%). Debido a esto la dosis debe ajustarse cuando se administra en
individuos con clearence de creatinina < 30 mL/min (4-6 mg/kg cada 48 h).

Daptomicina no cruza en forma efectiva la barrera hemato-encefálica y es inactivada

por el surfactante pulmonar, razón por la cual no esté indicada en el tratamiento de
neumonías.

Por último, se ha descrito que daptomicina tiene buena penetración a tejidos blandos,
vegetaciones valvulares y en las bio-películas.

(Nota del Editor: la farmacocinética de daptomicina en personas bajo 18 años de edad

no ha sido cabalmente establecida. U.S. Food and Drug Administration. 3 de octubre
2011).

Farmacodinámica

Daptomicina tiene actividad bactericida potente, rápida y concentración dependiente.

Esta actividad la ejerce tanto sobre bacterias en fase activa de desarrollo como sobre
aquellas que están en fase estacionaria. Además, daptomicina ha demostrado
mantener su actividad contra cocáceas grampositivas resistentes a otros
antimicrobianos como vancomicina, linezolid, quinupristina / dalfopristina y tigeciclina.

Se ha descrito un efecto post-antibiótico considerable, que varía según la especie

bacteriana sobre la cual está actuando y puede ser hasta 6,8 h.

Los mejores parámetros farmacológicos para predecir la actividad in vivo son la

relación entre área bajo la curva y la concentración inhibitoria mínima (ABC/CIM) en 24
h y la relación entre la concentración máxima y la CIM (Cmax/CIM).

La probabilidad de alcanzar la relación óptima es mayor a 0,8 con la menor dosis

recomendada, es decir, usando 4 mg/kg/día, en 80% de las veces se alcanzará la
relación que predice la máxima actividad bactericida del fármaco.

Finalmente, se ha descrito sinergia in vitro entre daptomicina y otros antimicrobianos.

En el caso de S. aureus, se ha observado sinergia entre daptomicina, rifampicina y
algunos β-lactámicos; para el caso de Enterococcus spp., se ha reportado sinergia con
rifampicina y ampicilina.

Espectro de acción

Daptomicina es activa contra una gran variedad de cocáceas grampositivas,

incluyendo todas las especies clínicamente relevantes de Staphylococcus,
Streptococcus y Enterococcus. Además tiene acción in vitro contra algunos bacilos
grampositivos, como Listeria spp., Cory-nebacterium spp., y contra algunas especies
anaeróbicas.

Daptomicina no es capaz de penetrar la membrana externa de agentes gramnegativos

por lo que no es activa frente a éstos.

Es importante destacar que daptomicina no comparte mecanismo de acción alguno

con otra molécula conocida; por lo tanto, especies resistentes como SARM, VISA y
ERV se mantienen susceptibles a daptomicina.

Como se ha comentado anteriormente, daptomicina tiene una excelente potencia

bactericida, lo que se ve muy bien reflejado en el hecho que la gran mayoría de
numerosas cepas estudiadas en E.U.A., Europa y en algunos países en Sudamérica
han demostrado CIMs consistentemente bajas a daptomicina, incluyendo un elevado
número de SARM, VISA y ERV.

En Chile, un estudio multicéntrico reciente, aún no publicado, encontró que la CIM50 y

CIM90 para 338 cepas de SARM era 0,25 y 0,5 μg/mL, respectivamente y para 164
cepas de ERV era 2 μg/mL en ambos casos. Considerando los puntos de corte
recomendados por entidades internacionales, 99,7% de las cepas de SARM y 100%
de las cepas de ERV estuvieron en el rango de susceptibilidad.

Experiencia clínica

Las indicaciones para las cuales daptomicina ha sido aprobada en E.U.A. y Europa, en
adultos*, son: tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos;
tratamiento de bacteriemia y endocarditis derecha por S. aureus sensible a meticilina-
(SASM) y SARM (Tabla 1). Actualmente existe gran experiencia en el uso de este
fármaco para las indicaciones mencionadas y se han publicado numerosas series
clínicas que reportan el uso de daptomicina en otras patologías infecciosas.
A continuación se describirán los ensayos clínicos fundamentales que permitieron la
aprobación de daptomicina en adultos y se comentarán resultados de vigilancia
post marketing relacionados al uso de daptomicina en las indicaciones clásicas y en
otras situaciones clínicas seleccionadas.

Infecciones complicadas y no complicadas de piel y tejidos blandos

En el año 2004, Arbeit y cols., publicaron los resultados de dos ensayos clínicos de no
inferioridad, que compararon daptomicina (4 mg/kg/día) versus penicilinas
"penicilinasa-resistentes" (4-12 g/día) o vancomicina (1 g cada 12 h), para el
tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos.

La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio tenía infección del sitio quirúrgico,
abscesos o úlceras infectadas. Se excluyeron infecciones leves y poli-microbianas. Se
analizaron los resultados de 902 pacientes.

La eficacia clínica de daptomicina fue 83,4%, comparado con 84,2% del grupo
comparador, cumpliendo criterios de no inferioridad. Tampoco hubo diferencias
estadísticamente significativas cuando se analizaron subgrupos, como por ejemplo
pacientes con pie diabético complicado (66% éxito en el grupo de
daptomicina versus 70% en el grupo comparador).

Cabe destacar, que el grupo de daptomicina requirió significativamente menor tiempo

de tratamiento comparado con el grupo de tratamiento estándar, lo que pudiera tener
un impacto económico relevante5.

El análisis retrospectivo CORE (Cubicin® Outcomes Registry and Experience) y EU-

CORE (E.U.A. y Europa, respectivamente) es un registro de fármaco-vigilancia
financiado por la industria farmacéutica que busca comunicar datos relacionados al
uso de daptomicina en la práctica diaria.

En el reporte de CORE 2004 se incluyeron 522 pacientes con infecciones de piel y

tejidos blandos, 64% con infecciones complicadas. El porcentaje de éxito clínico fue
97% (considerando "cura" y "mejoría") sin diferencias según tipo de infección ni según
tipo de microorganismo asociado.

Así mismo, datos recientes de 484 pacientes con infección de piel y tejidos blandos
provenientes del EU-CORE 2008-2009, mostraron una tasa de éxito clínico de 84%.

Bacteriemia y endocarditis

Fowler y cols., en el año 2006 comunicaron los resultados de un ensayo clínico de no

inferioridad que comparó daptomicina (6 mg/kg/día) contra vancomicina o una
penicilina anti-estafilocóccica (dosis según indicación)-ambas acompañadas
inicialmente con una dosis baja de gentamicina- para el tratamiento de bacteriemia
por S. aureus, con o sin endocarditis.
El end point primario fue éxito clínico a las seis semanas después de haber
completado el tratamiento. Se incluyeron pacientes con al menos un hemocultivo
positivo para S. aureus.

Al analizar un universo de 235 pacientes en total, tanto en el análisis por protocolo

como por intención de tratar e intención de tratar modificada, daptomicina fue no
inferior a sus comparadores.

Los resultados fueron comparables entre los subgrupos de pacientes con bacteriemia
complicada, endocarditis derecha e infección por SARM.

A partir de los registros CORE y EU-CORE también se han obtenido datos acerca del
uso de daptomicina en bacteriemia y endocarditis. Sakoulas presentó datos de 126
pacientes con bacteriemia, en su mayoría por SARM, ERV
y Staphylococcus coagulasa negativa. En general, daptomicina no fue el
antimicrobiano de primera línea y el porcentaje de éxito clínico fue 89%.

Levine reportó los resultados de 49 pacientes con endocarditis infecciosa, en su

mayoría con compromiso izquierdo. Staphylococcus aureus resistente a meticilina y
ERV fueron los agentes más frecuentemente aislados, la dosis utilizada fue siempre
mayor a 6 mg/kg/día y el porcentaje de éxito clínico fue 63%.

Por último, datos recientes obtenidos del EU-CORE mostraron el resultado de 308
pacientes tratados por bacteriemia en distintos centro europeos entre los años 2008 y
2009. La mitad de los casos se relacionó a dispositivos intravasculares y los agentes
más frecuentemente aislados fueron S. coagulasa negativa, S. aureus (con una
proporción significativa de SARM) y finalmente Enterococcus spp. Para los pacientes
con bacteriemia relacionada a catéter el porcentaje de éxito terapéutico fue 76% y
para aquellos con bacteriemia no relacionada a catéter, el éxito fue 72%.

Otras situaciones clínicas

En datos del registro CORE publicados en el año 2007, se describen los resultados del
tratamiento con daptomicina de 148 casos de pacientes con osteomielitis. Diez y seis
pacientes tuvieron bacteriemia asociada y 17 pacientes tenían alojado material
protésico.

En el grupo que logró seguirse después del alta (67 pacientes), el porcentaje de éxito
fue 82%. La cirugía concomitante y el uso de dosis > 6 mg/kg/día se asociaron a un
menor riesgo de fracaso.

Por otra parte, ya se ha comentado la capacidad de daptomicina para actuar en forma

efectiva, al menos in vitro, sobre infecciones asociadas a bio-película, como es el caso
de infección de prótesis ortopédicas y de dispositivos intravasculares.

A la fecha existen algunos estudios en modelos animales que confirman estos

hallazgos.

Esta propiedad convierte a daptomicina en una alterativa interesante para investigar su

utilidad clínica en este tipo de infecciones difíciles de tratar.

Por último, es importante destacar que existe evidencia creciente a favor del uso de
daptomicina en unidades onco-hematológicas, incluyendo pacientes con neutropenia
febril.
Infecciones por Enterococcus spp

Se ha descrito en revisiones recientes que daptomicina mantiene su actividad

bactericida concentración dependiente sobre cepas de enterococo, incluyendo cepas
de E. faecium resistente a vancomicina.

Debido al hallazgo de CIMs relativamente altas para Enterococcus spp. en relación a

lo descrito para cepas deStaphylococcus spp y a reportes de fracaso terapéutico al
usar daptomicina como antimicrobiano único en dosis estándar (6 mg/kg/ día), parece
razonable que en los casos de infecciones graves por E. faecium, en los cuales se
decida indicar daptomicina, se utilicen dosis altas (> 8 mg/kg/día) y se combine junto a
otros antimicrobianos como ampicilina, rifampicina, gentamicina y tigeciclina.

(Nota del Editor: la indicación de daptomicina en personas bajo 18 años de edad no ha

sido establecida aún. U.S. Food and Drug Administration. 3 de octubre 2011).

Resistencia

Al día de hoy, la resistencia a daptomicina es un hecho muy poco frecuente, aunque

se han descrito algunas cepas de S. aureus resistentes y el mecanismo sugerido se ha
relacionado a la acumulación de mutaciones puntuales de genes que codifican
productos implicados en distintas funciones del metabolismo bacteriano.

Otras alteraciones mencionadas se asocian a alteraciones en la unión de daptomicina

a la membrana celular. En el caso de Ente-rococcus spp., la resistencia es también un
fenómeno poco común; sin embargo, las CIMs para daptomicina tienden a ser más
elevadas que lo encontrado en Staphylococcus spp., y por otra parte, existe evidencia
que advierte acerca del posible desarrollo de resistencia intra-tratamiento con
daptomicina28. Estos hallazgos, sugieren que se debe implementar una vigilancia de la
susceptibilidad a daptomicina de cepas de cocáceas grampositivas.

Toxicidad

La principal toxicidad asociada al uso de daptomicina es muscular, pudiendo ir desde

una elevación asintomática de los niveles séricos de creatin-fosfoquinasa (CPK) hasta
miopatía clínicamente relevante. La alteración de CPK es reversible, en la mayoría de
los casos, con la suspensión del medicamento. Como ya se ha mencionado, el uso de
daptomicina una vez al día disminuyó significativamente la incidencia de este efecto
adverso.

La incidencia estimada para elevación asintomática de CPK varía entre 3 y 7% y para

miopatía grave ~0,2%5,7. Si bien el uso de dosis altas de daptomicina (10-12
mg/kg/día) en voluntarios sanos y series de casos no han observado mayor incidencia
de alteraciones musculares, un estudio encontró una relación directa entre la
concentración plasmática mínima y el riesgo de miopatía, lo que sugiere que la dosis
máxima diaria pudiera tener relación con el riesgo de miopatía.

En este mismo estudio, la toxicidad muscular también se relacionó en forma directa

con el tiempo de uso del fármaco. Dado el riesgo potencial de daño muscular asociado
al uso de daptomicina, deben medirse periódicamente niveles de CPK, especialmente
en aquellos pacientes con un riesgo basal aumentado (insuficiencia renal, CPK basal
elevada y uso concomitante de estatinas, fibratos y ciclosporina). Daptomicina debe
suspenderse cuando hay mialgias o elevación de CPK > 5 veces el valor normal.
Efectos adversos infrecuentes asociados al uso de daptomicina incluyen casos
aislados de alteraciones neurológicas (parestesias, disestesias) y de neumonía
eosinofílica30.

Conclusión

Daptomicina es un nuevo antibacteriano con excelente actividad contra infecciones por

cocáceas grampositivas, incluyendo cepas resistentes a los antimicrobianos de
prescripción habitual.

Las indicaciones en adultos para las cuales daptomicina ha sido aprobada son:
infecciones de piel y tejidos blandos y bacteriemia y endocarditis derecha por S.
aureus, tanto susceptible como resistente a meticilina.

Su perfil de escasos efectos adversos lo convierte en un medicamento seguro y que

puede ser monitorizado. Esperamos en un futuro próximo poder disponer de datos de
estudios clínicos de buena calidad acerca del comportamiento de daptomicina en
infecciones causadas por Enterococcus spp y aquellas relacionadas con la producción
de bio-película, como las asociadas a prótesis ósteo-articulares.

Polimixinas

Las polimixinas se descubrieron a finales de los años cuarenta como productos de

síntesis de diversas especies de Paenibacillus (Bacillus) polymyxa, y se
comercializaron a lo largo de las décadas de los cincuenta y sesenta. El desarrollo de
nuevos antimicrobianos de amplio espectro en los setenta y ochenta motivó el
abandono de las polimixinas en la práctica habitual, al presentar éstas un perfil de
seguridad inferior.

Sin embargo, y al igual que ha ocurrido con los AG, la elevada prevalencia actual de
BGN resistentes a la mayoría de armas terapéuticas de que disponíamos hasta la
fecha, ha obligado a recurrir de nuevo a antibióticos en desuso, como las polimixinas,
que aún mantienen su actividad frente a la mayoría de cepas de BGN
multirresistentes.

Clasificación y estructura química

Hay 5 tipos diferentes de polimixinas (A-E), de las cuales sólo la polimixina B y la

colistina (polimixina E) tienen uso en la práctica clínica.

Son compuestos de peso molecular elevado constituidos por un decapéptido cíclico

catiónico unido a un ácido graso. La única diferencia estructural entre la polimixina B y
la colistina radica en la porción peptídica, que difiere en un único aminoácido (D-
leucina en la colistina o D-fenilalanina en la polimixina B).

El tipo de ácido graso, en cambio, define 2 tipos de colistina (colistina A y B),

encontrándose en diferentes proporciones en las distintas formulaciones
farmacéuticas.

Hay 2 formas comerciales de colistina: el sulfato de colistina, más potente y tóxico,

restringido al uso tópico y oral (por no ser absorbible), y el colistimetato sódico
(también denominado metanosulfato de colistina, pentasodio colistimetanosulfato o
sulfonilmetato de colistina), de menor toxicidad, para administración parenteral y
nebulizada. La polimixina B está disponible en forma de sulfato, que en nuestro país
está restringido al uso tópico.

Mecanismo de acción y resistencias

Las polimixinas aumentan la permeabilidad de la membrana externa fijando su porción

catiónica (polipéptido) a la porción aniónica (lipopolisacárido) de la membrana de los
BGN.

Esta capacidad para fijar el lipopolisacárido pudiera traducirse en un efecto protector

frente al shock inducido por endotoxina, aunque la relevancia in vivo no se ha
establecido.

La resistencia puede ser genética o adaptativa, la primera es independiente de la

exposición previa a polimixinas. Los mecanismos subyacentes implican cambios en la
composición de los fosfolípidos del lipopolisacárido que los hace menos afines al
antibiótico. La resistencia cruzada entre colistina y polmixina B es casi completa.

Los criterios más recientes del CLSI establecen los puntos de corte para P.
aeruginosa en ≤2 μg/ml para las cepas sensibles, 4 μg/ml para las intermedias, y ≥8
μg/ml para las resistentes. Los puntos de corte para A. baumannii son ≤2 μg/ml para
cepas sensibles y ≥4 μg/ml para las resistentes. No están establecidos los umbrales
para enterobacterias.

La resistencia a polimixinas es infrecuente, probablemente por su escaso uso en las

últimas décadas. Los datos más recientes sobre resistencias se describen en la tabla
7.

Tabla 7. Actividad antimicrobiana de polimixina B frente a cepas de bacilos gramnegativos

aisladas en muestras clínicas de Europa, América y Asia

Microorganismos % S/R
Pseudomonas aeruginosa (n=8.705) 98,7/1,3
Acinetobacter spp. (n=2.621) 97,9/2,1
Stenotrophomonas maltophilia (n=1.256) 72,4/27,6
Aeromonas spp. (n=368) 71,7/28,3
Burkholderia cepacia (n=153) 11,8/88,2
Alcaligenes spp. (n=121) 63,6/36,4

n: número de cepas aisladas; S/R: porcentaje de cepas sensibles (S) y resistentes (R). Datos obtenidos
de SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, Gales et al 35.

Por otra parte, recientemente se ha observado un fenómeno de heterorresistencia a

colistina en cepas de A. baumannii y K. pneumoniae multirresistentes, independiente
de la exposición previa a polimixinas.

De este modo, cepas teóricamente sensibles según la CMI incluyen subpoblaciones

resistentes no detectables por métodos dilucionales, lo que teóricamente podría
condicionar el fracaso terapéutico.
Este fenómeno parece tener una frecuencia preocupante; se han objetivado
prevalencias que oscilan entre el 23 y el 100% de los aislamientos de A. baumanii38,
aunque su repercusión clínica no se ha establecido.

Espectro de actividad

Las polimixinas mantienen actividad bactericida frente a la mayoría de BGN aerobios,

incluyendo la mayoría de cepas de no fermentadores multirresistentes. Proteus spp.
constituye la principal excepción, y la mayoría es altamente resistente.

Su actividad es baja frente a Providencia spp.,Morganella morganii, Serratia

marcescens y Burkholderia spp. Son resistentes los microorganismos
grampositivos, Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Helycobacter
pylori, Vibrio spp., Brucella spp. y la mayor parte de anaerobios.

Sinergia

Los datos descritos in vitro han suscitado un gran interés por encontrar antibióticos
sinérgicos con las polimixinas, que permitirían teóricamente mejorar la eficacia y
erradicar subpoblaciones resistentes sin necesidad de elevar las dosis de polimixina, y
por tanto su toxicidad.

Numerosos antibióticos han demostrado actividad sinérgica con colistina in vitro, y los
más estudiados son rifampicina e imipenem, aunque también ceftazidima,
cotrimoxazol, ciprofloxacino, gentamicina, azitromicina o minociclina.

Estos hallazgos han llevado a numerosos clínicos ha incorporar a la práctica habitual

la terapia combinada con colistina y rifampicina o carbapenemas para el tratamiento
de las infecciones graves por A. baumannii o P. aeruginosa, si bien actualmente no
hay ensayos clínicos que avalen esta pauta, y ninguno de los estudios comparativos
realizados en humanos hasta la fecha ha demostrado diferencias significativas a favor
de uno u otro régimen. por tanto, la relevancia clínica de las sinergias y de la
heterorresistencia queda por determinar.

Farmacocinética y farmacodinamia

Hay pocos datos fiables respecto a la farmacocinética de colistina, la mayoría

fundamentados en estudios microbiológicos antiguos, cuya validez ha sido
cuestionada.

La forma química de colistina empleada en la práctica clínica para la administración

parenteral, el colistimetato, tiene escasa actividad antimicrobiana, pero al entrar en
contacto con medios acuosos (in vitro o en plasma humano), se hidroliza en derivados
sulfometilados y en colistina, en la cual reside el auténtico poder bactericida.

Esta hidrólisis ocurre en mayor o menor medida según diferentes condiciones

ambientales, como el pH o la temperatura, lo que podría restar validez a los estudios
microbiológicos empleados para definir la farmacocinética de colistina.

Por otra parte, los porcentajes de colistina A y B en las formas farmacéuticas varía
entre distintos fabricantes, e incluso entre lotes diferentes de un mismo fabricante, lo
que se suma a las dificultades previas para establecer la farmacocinética del
compuesto.
La polimixina B, en cambio, se emplea en forma de sulfato de polimixina B, por lo que
los datos de los estudios microbiológicos podrían ser más fiables.

Aunque en nuestro país está autorizada exclusivamente para uso tópico, en otras
localizaciones geográficas tiene uso como alternativa terapéutica parenteral para el
tratamiento de las infecciones por BGN multirresistentes.

No obstante, hay datos limitados en lo que respecta a la farmacocinética del producto,

y sus principales diferencias con colistimetato se describen en la tabla 8.

Tabla 8. Principales características farmacocinéticas de las polimixinas según los principales

estudios publicados en humanos

Colistimetatoa Polimixina Bb
Intravenosa (no autorizada en
Administración Intravenosa
España)
Volumen de distribución (ml/kg) 340 718
Fijación a proteínas plasmáticas
55 98,4
(%)
Vía de eliminación Renal No renal (no conocida)
Vida media (h) 2 13,6
Aclaramiento corporal (ml/min/kg) 2 0,6
a Farmacociética de colistimetato tras administración intravenosa en 12 pacientes con fibrosis quística (Li

et al 42).
b Farmacocinética de polimixina B tras administración intravenosa en 9 pacientes sin insuficiencia renal ni

condiciones fisiopatológicas modificadoras del volumen de distribución (Kwa et al 41).

Administración

El sulfato de colistina se puede administrar por vía tópica u oral para

descontaminación selectiva del tubo digestivo, y su biodisponibilidad es despreciable.

El colistimetato sódico se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular o

nebulizado. Aunque los datos farmacocinéticos se deben relativizar por la problemática
ya descrita, estudios antiguos han descrito un porcentaje de hidrólisis de un 31,2% a
temperatura de 37 °C. Por vía intramuscular los valores pico se alcanzan de manera
algo más tardía, pero descienden más lentamente.

La administración por vía inhalada en nebulización permite alcanzar valores elevados

del fármaco en la vía aérea con escaso paso a la circulación sistémica, por lo que se
plantea como una opción adecuada para las reagudizaciones de los pacientes con
fibrosis quística crónicamente colonizados por P. aeruginosa.

Distribución

Estudios en pacientes con fibrosis quística han definido un volumen de distribución de

340 ml/kg para colistimetato42, y modelos animales han descrito un coeficiente de
fijación a las proteínas plasmáticas para colistina del 55%, aunque son precisos
estudios que permitan extrapolar estos datos a otras poblaciones de pacientes.

La penetración al líquido cefalorraquídeo es baja, y habitualmente es preciso recurrir a

la administración intratecal para tratar infecciones a este nivel. Se han publicado
valores de colistina en líquido cefalorraquídeo del 25% de los valores plasmáticos en
pacientes con meningitis. La distribución de colistina a la pleura, pulmón y hueso es
también pobre

Excreción

Colistina presenta una elevada afinidad por las membranas de las células de múltiples
tejidos (encéfalo, hígado, riñón, pulmón, corazón o músculo esquelético), de modo que
el aclaramiento de las moléculas ligadas a tejidos ocurre lentamente, y no es completo
hasta 5 días tras la última dosis. Esta afinidad es menor para el colistimetato sódico.

El colistimetato se elimina intacto por vía renal (aproximadamente el 60% en las

primeras 24 h), mientras que colistina (tanto la exógena como la producida por
hidrólisis endógena) se elimina por vías diferentes no totalmente conocidas. No se ha
descrito excreción biliar.

Estudios en pacientes con fibrosis quística registraron una vida media tras
administración intravenosa de colistimetato de 2 h, y de más de 4 h para el sulfato de
colistina.

La vida media probablemente es más prolongada en pacientes con insuficiencia renal,

y en anuria puede prolongarse hasta 48–72 h, aunque actualmente no se dispone de
estudios farmacocinéticos fiables en pacientes con insuficiencia renal.

Los datos disponibles en pacientes sometidos a terapia sustitutiva renal son muy
escasos, aunque se ha sugerido que el efecto de ésta en los valores del fármaco
probablemente sea mínimo.

Farmacodinámica

Las polimixinas tienen un efecto bactericida precoz y dependiente de la concentración.

Estudios in vitro en aislamientos de P. aeruginosa de pacientes con fibrosis quística
confirmaron un efecto bactericida y EPA adecuados para colistina y colistimetato, más
marcados y precoces para colistina.

Los estudios desarrollados para A. baumannii muestran también un efecto bactericida

precoz in vitro para colistina, pero no existe EPA a las concentraciones del fármaco
asequibles in vivo. Asimismo, se ha observado un recrecimiento a las 24 h de
administración del antibiótico que se ha relacionado con la presencia de cepas
heterorresistentes.

Por tanto, estos datos parecerían desaconsejar el uso de colistina en monoterapia, así
como el régimen de monodosis diaria para el tratamiento de las infecciones por A.
baumannii multirresistente, incluso en cepas aparentemente sensibles a polimixinas
según criterios dilucionales.

Estos mismos hallazgos se han publicado recientemente para cepas de K.

pneumoniae multirresistente. No obstante, estudios in vivo posteriores no han podido
establecer una correlación clínica con los fenómenos de heterorresistencia.
Un único estudio ha descrito la farmacodinámica de polimixina B frente a P.
aeruginosa. Describió una acción bactericida precoz, dependiente del cociente del
área bajo la curva/CMI. La eficacia se vio disminuida por el efecto inóculo.

Se observó recrecimiento en los 4 primeros días, que se relacionó con la amplificación

de subpoblaciones que desarrollaron resistencias adaptativas, aunque las causas del
recrecimiento no se analizaron específicamente en este estudio.

Estos hallazgos desaconsejarían la monoterapia con polimixina B y sugerirían mayor

eficacia para dosis más elevadas que las estándares.

Indicaciones clínicas

La mayor parte de estudios han evaluado la eficacia de colistimetato, siendo muy

escasa la bibliografía disponible para polimixina B. En cualquier caso, la evidencia al
respecto es limitada para ambos fármacos, y se basa fundamentalmente en series de
casos y casos aislados.

El sulfato de colistina y la polimixina B han tenido un amplio uso como agente tópicos
para el tratamiento de infecciones dermatológicas, óticas y oftálmicas. En España no
está autorizado su uso por vía parenteral para el tratamiento de infecciones
sistémicas.

El colistimetato sódico, con un mejor perfil de seguridad, se ha empleado en la última

década como terapia de rescate para las infecciones por BGN multirresistentes, la
mayoría de los cuales siguen siendo sensibles a polimixinas.

En su forma intravenosa, se ha empleado en monoterapia o asociado a otros

antimicrobianos, fundamentalmente en el tratamiento de la neumonía y
traqueobronquitis nosocomial, pero también en meningitis, infecciones
intraabdominales, infecciones del tracto urinario, bacteriemias, e infecciones de piel y
partes blandas y de la herida quirúrgica, describiéndose tasas de mortalidad global
que oscilan entre el 20–40%, según las series. No obstante, no hay ensayos clínicos
que hayan establecido la efectividad o la superioridad frente a otros regímenes.

Aunque se han descrito casos de meningitis tratadas exitosamente con colistimetato

intravenoso, generalmente es necesario recurrir a la administración intratecal o
intraventricular del fármaco para obtener valores licuorales adecuados.

El tratamiento con colistina nebulizada se ha utilizado ampliamente en pacientes con

fibrosis quística colonizados por P. aeruginosa. Las formas nebulizadas se han
empleado recientemente como tratamiento coadyuvante e incluso en monoterapia en
el tratamiento de la infección respiratoria nosocomial por BGN multirresistentes
(incluyendo neumonías) con buenos resultados, aunque la evidencia al respecto aún
es limitada.

El uso de polimixinas nebulizadas como profilaxis primaria en pacientes ingresados en

unidades de cuidados intensivos con ventilación mecánica, con riesgo elevado de
desarrollar neumonía, se ha analizado recientemente. Aunque la mayoría de estudios
ha descrito una menor incidencia de neumonías, no ha podido probar ningún beneficio
en la supervivencia, y se ha descrito una mayor tasa de desarrollo de resistencias.
Algunos autores han propuesto incluir a las polimixinas en el tratamiento empírico de
las infecciones del paciente crítico, por la peor supervivencia descrita para las
bacteriemias por A. baumannii o P. aeruginosa incorrectamente tratadas.

Esta decisión debería tomarse según la incidencia local de BGN sensibles sólo a
colistina. Serían candidatos los pacientes ingresados en unidades de cuidados
intensivos o bien aquellos con riesgo elevado de infección por estos patógenos
(ingreso prolongado, aislamiento previo de bacterias sensibles sólo a colistina, o uso
previo de antimicrobianos de amplio espectro, especialmente carbapenemas).

Dosificación

La escasa información disponible acerca de la farmacocinética y la farmacodinámica

limita, a su vez, la evidencia sobre regímenes de dosificación apropiados,
especialmente en situaciones de insuficiencia renal o terapia renal sustitutiva.

El modo más correcto de expresar la dosis de colistina son las unidades

internacionales, dada la heterogeneidad en la composición de las distintas
presentaciones. Las dosis recomendadas en España se resumen en la tabla 9.

Hay pocos datos acerca de la dosificación de pacientes sometidos a terapia renal

sustitutiva. La elevada fijación a membranas celulares y el elevado peso molecular de
las polimixinas hace improbable que su repercusión en los valores plasmáticos sea
relevante, y se han sugerido dosis de 2,5 mg/kg/48 h en pacientes sometidos a terapia
de sustitución renal continua.

Efectos adversos

Los estudios más recientes sobre toxicidad han registrado tasas de efectos
indeseables muy inferiores a las descritas en los setenta.

Esta discordancia probablemente se puede atribuir a unas mejores formas

farmacéuticas y a los regímenes posológicos actuales, que contemplan dosis inferiores
a las que venían utilizándose previamente.

Tabla 9. Posología recomendada para las formas de polimixinas comercializadas en España según
datos de ficha técnica

Unidades/vial (mg de Función renal normal Cr 1,20–1,46 Cr 1,4–2,42 Cr 2,43–3,85

CS) (Cr<1,2 mg/dl) mg/dl mg/dl mg/dl
Peso ≤60 kg Peso >60 kg
1–2 MUI/8 h
50.000 UI/kg/día (4 1–1,5 0,8–2 1–1,5
(80–160 mg/8 h)
Colistimetato de mg/kg/día) Máximo MUI/12 h MUI/12–24 h MUI/36 h
1 MUI (80 mg) Máximo 2
sodio GES® (i.v.) 75.000 UI/kg/día (6 (80–20 (64–160 80–120
MUI/8 h (160
mg/kg/día) mg/12 h) mg/12–24 h) mg/36 h)
mg/8 h)
Promixin®, 1–2 MUI/8–12 h (80–160 1–1,5
1–1,5 MUI/12 h 1 MUI/12–
colistimetato de mg/8–12 h); Colonización MUI/36 h
1 MUI (80 mg) (80–120 mg/12 24 h (80
sodio inicial: 2 MUI/12 h+AB (80–120
h) mg/12–24 h)
(nebulizado) sistémicos 3 semanas mg/36 h)
Infecciones recurrentes: 2
MUI/8 h+AB sistémicos
3 meses
Colonización crónica: 1–
2 MUI a largo
plazo+ATB sistémicos
para reagudizaciones
AB: antibiótico; Cr: creatinina; CS: colistimetato de sodio; MUI: millones de unidades internacionales.
Ello ha permitido volver a incluir a las polimixinas en el tratamiento habitual de las
infecciones por BGN multirresistentes.

Nefrotoxicidad

Se ha descrito una incidencia de nefrotoxicidad que oscila en torno al 10–27%, según

la definición de deterioro en la función renal que contemple el estudio.

Habitualmente, es poco relevante en pacientes con función renal normal y suele

revertir al suspender el tratamiento.

El mecanismo propuesto es dependiente de la dosis, y consiste en un aumento de la

permeabilidad de la membrana celular que induce una mayor flujo de iones y agua
hacia el interior de la célula, que conduce a la lisis de ésta.

El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos se ha relacionado con una mayor

incidencia de toxicidad.

Neurotoxicidad

Puede cursar con polineuropatía, parestesias, alteraciones visuales, hipoacusia,

vértigo o ataxia. La manifestación más grave es el bloqueo neuromuscular, que oscila
entre la debilidad y la apnea por afectación de la musculatura respiratoria, aunque no
hay casos de apnea descritos desde hace más de 15 años, probablemente por las
nuevas formas farmacéuticas y de dosificación.

Los estudios recientes describen una baja incidencia de neurotoxicidad (0–7%), si

bien, al haberse desarrollado en pacientes críticos, pueden haber infraestimado la
incidencia de efectos adversos menores.

La neurotoxicidad es dependiente de la dosis y habitualmente reversible tras retirar el

fármaco. Son especialmente sensibles al bloqueo neuromuscular los pacientes con
insuficiencia renal, enfermedades neuromusculares o tratamiento concomitante con
AG, sedantes, relajantes musculares o curarizantes.

El bloqueo neuromuscular grave puede requerir soporte ventilatorio mientras

desaparecen los efectos; la diálisis no es eficaz dada su escasa capacidad para
aclarar el fármaco.

La administración intratecal se ha relacionado hasta en un 20% de casos con irritación

meníngea (meningismo y pleocitosis licuoral con cultivos negativos) y eventualmente
convulsiones.

Otras reacciones adversas

Las reacciones de hipersensibilidad como prurito, exantema o fiebre son infrecuentes,

pero pueden ocurrir en pacientes alérgicos a bacitracina. La administración nebulizada
puede inducir broncospasmo, incluso en pacientes sin broncopatía previa, aunque
éstos presentan un riesgo superior. Se ha propuesto tratamiento profiláctico con
broncodilatadores en pacientes tratados con polimixinas nebulizadas.
QUINOLONAS
Las quinolonas actúan inhibiendo enzimas (topoisomerasas) indispensables en la
síntesis del ADN y probablemente por fragmentación del ADN cromosómico. Tienen
una actividad bactericida que depende de la concentración.

Su espectro se ha ido ampliando, sobre todo desde la introducción de un átomo de

flúor en la posición 6 (fluoroquinolonas).

Se usan en una gran variedad de infecciones como tratamiento de elección o

alternativo, tanto en el ámbito hospitalario como extrahospitalario.

Según el compuesto, se emplean en infecciones del tracto urinario, enfermedades de

transmisión sexual, osteomielitis crónica, infecciones del tracto respiratorio e
infecciones sistémicas graves, entre otras.

El surgimiento y la extensión de resistencia a quinolonas han limitado su uso en

algunos casos y puede condicionarlo en el futuro en otros. Existen estrategias para
minimizar la extensión de la resistencia. Son bien toleradas y seguras; los efectos
adversos más frecuentes se dan a nivel gastrointestinal y del sistema nervioso central.

Introducción

En los años sesenta del siglo pasado se introdujo en clínica el ácido nalidíxico, la
primera quinolona usada como antiinfeccioso. Sin embargo, la importancia de este
grupo radica en las modificaciones estructurales que, a partir de finales de los años
setenta, se introdujeron en el núcleo de la molécula de la 4-quinolona y que han dado
lugar a un gran número de agentes antibacterianos. Aunque se pretende hacer una
revisión general de las quinolonas, me referiré sobre todo a las fluoroquinolonas más
usadas en España.

Estructura química y clasificación

Las quinolonas de uso clínico tienen una estructura formada por dos anillos, con un
nitrógeno en la posición 1, un grupo carbonilo en la posición 4 y un grupo carboxilo en
la posición 3 (fig. 1). La potencia y el espectro aumentan de manera significativa
cuando llevan un átomo de flúor en la posición 6, posiblemente porque mejora la
penetración en tejidos y la unión a las topoisomerasas bacterianas.

Frente a bacterias gramnegativas también aumenta la potencia si en la posición 7 hay

un grupo piperacínico (norfloxacino, ciprofloxacino) o un grupo metil-piperacínico
(ofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino).

Además, sustituyentes metilo en el grupo piperacínico mejoran la biodisponibilidad

oral. Los compuestos que llevan en la posición 7 un doble anillo derivado del anillo
pirrolidónico aumentan su actividad sobre bacterias grampositivas (moxifloxacino). Un
grupo metoxi en la posición 8 mejora la actividad frente a anaerobios (moxifloxacino,
gatifloxacino)1,2.
Figura 1. Estructura de la 4-quinolona, molécula de donde derivan muchas de las quinolonas
usadas en clínica.

Al igual que las cefalosporinas, las quinolonas pueden clasificarse por su espectro de
actividad en generaciones.

Las de primera generación (ácido nalidíxico, ácido pipemídico), poco usadas

actualmente, tienen actividad frente a enterobacterias y algún otro gramnegativo y son
prácticamente inactivas frente a grampositivos, patógenos atípicos y anaerobios.
Alcanzan valores bajos en suero, su distribución sistémica es baja y sólo se pueden
usar para tratamiento de algunas infecciones urinarias. A partir de aquí ya incorporan
un átomo de flúor en la posición 6 y se llaman fluoroquinolonas.

Las de segunda generación (norfloxacino) presentan una mucho mayor actividad

frente a gramnegativos, incluida Pseudomonas aeruginosa, son activas frente a
algunos patógenos atípicos, pero tienen moderada actividad frente a grampositivos y
prácticamente nula frente a anaerobios. Las concentraciones en suero y muchos
tejidos son bajas, por lo que no se suelen usar en infecciones sistémicas.

Las de tercera generación (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino) mantienen las

características de las de segunda pero además tienen una mejor absorción por vía oral
y mejor actividad frente a P. aeruginosa, grampositivos y patógenos atípicos. Por sus
propiedades farmacocinéticas éstas y las de la siguiente generación pueden usarse
para el tratamiento de infecciones sistémicas.

Las de cuarta generación (moxifloxacino) aportan una mejora en la actividad frente a

grampositivos y además una actividad buena frente a anaerobios, aunque disminuye
su actividad frente a P. aeruginosa.

Levofloxacino, incluido entre las de tercera generación, es más activo que otras de su
grupo frente a grampositivos y su pico sérico, principalmente con dosis diarias de 750–
1.000 mg, es lo suficientemente alto como para obtener un buen índice terapéutico
frente a estos microorganismos.

Farmacocinética y farmacodinámica

Se absorben rápido y bien tras administración oral, su biodisponibilidad es de buena a

excelente, en casi todos los casos superior al 50% y en algunos cercana al 100%.
En las de administración por vía oral e intravenosa los valores en suero tras la
administración oral son parecidos a los que se alcanzan tras la administración por vía
intravenosa, lo que tiene como ventaja la posibilidad de uso en terapia secuencial.

Alcanzan sus valores máximos en 1–2 h. Las concentraciones máximas en suero son
bajas en el caso del ácido pipemídico y norfloxacino, y de 2–7 mg/l para las de tercera
y cuarta generación.

La unión a proteínas plasmáticas es baja, en general entre un 20–50%, y se unen

principalmente a albúmina.

La vida media plasmática varía de 1,5 a 17 h.

Las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente por el organismo. El volumen de

distribución es alto, de 1 a más de 4 l/kg, en muchos casos superior al volumen total
de agua del cuerpo, lo que supone que alcanzan concentraciones intracelulares altas.

Su concentración en tejido prostático, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos es

superior a la sérica. Sus valores en saliva, secreciones bronquiales y fluido prostático
son menores que en suero. La concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es,
en general, inferior a la mitad de la concentración sérica.

Varias se eliminan mayoritariamente por vía renal (ácido pipemídico, ofloxacino,

levofloxacino), otras por vías no renales (moxifloxacino) y otras por ambas vías
(norfloxacino, ciprofloxacino). Las fluoroquinolonas se excretan en parte por la pared
intestinal, lo que explica su eficacia en procesos diarreicos.

Dependiendo del porcentaje de eliminación renal de cada compuesto, deberá o no

ajustarse la dosis en caso de insuficiencia renal. Cuando el filtrado glomerular está por
debajo de 50 se recomienda reducir la dosis de ofloxacino y levofloxacino, y cuando
está por debajo de 30, de norfloxacino y ciprofloxacino.

En la tabla 1 pueden observarse algunos parámetros farmacocinéticos de las

quinolonas más usadas en España4.

Tabla 1. Algunos parámetros farmacocinéticos de las quinolonas más usadas en España

Dosis oral Cmáx(mg/l) Biodisponibilidad Vd Excreción renal

Compuesto t1/2(%) Metabolismo
(mg) (h) (l/kg) (%) * (%)
Ácido 1,4–
400 4,0 3,0 93 75 –
pipemídico 2,0
Norfloxacino 400 1,6 3–4 40–60 0,6 30–50 20
2,0–
Ciprofloxacino 500 2,5 4 70–75 60–70 20
3,0
1,2–
Ofloxacino 400 4,0 5,0 95 90 –
2,4
Levofloxacino 500 5,0 7,0 >95 1,4 80 5
Moxifloxacino 400 3,5 12,0 90 3,0 40 50

C máx: concentración máxima en suero; t 1/2: semivida plasmática; Vd: volumen de distribución.
* Porcentaje de la dosis acumulado en orina a las 24 h.
Las quinolonas tienen una actividad bactericida rápida que depende de la
concentración.

En los antibióticos cuya actividad depende de la concentración se consideran

parámetros importantes para predecir la respuesta antimicrobiana y en último caso el
éxito clínico, y posiblemente también la capacidad de selección de resistencias, el
cociente de la concentración máxima en suero (Cmáx) y la concentración inhibitoria
mínima (CIM).

La eficacia frente a gramnegativos es óptima si el cociente Cmáx/CIM es al menos 125.

Otro parámetro farmacodinámico usado es el cociente del área bajo la curva de
concentración sérica-tiempo y la CIM (AUC/CIM), que debe ser mayor de 125 para
gramnegativos, aunque para neumococo se han propuesto valores >30.

Por tanto, deben dosificarse para optimizar los parámetros Cmáx/CIM y AUC/CIM,
ambos ligados a eficacia clínica.

En general, en las fluoroquinolonas la concentración mínima bactericida (CMB) es

similar a la CIM y hay pocas diferencias de CIM al aumentar el inóculo, con la
excepción de Pseudomonas.

Las fluoroquinolonas tienen un efecto postantibiótico (EPA) de 3-6 h en estafilococos,

algunas enterobacterias y P. aeruginosa.

En microorganismos a los que matan muy rápidamente, como las especies

de Haemophilus o E. coli, prácticamente no tienen EPA.

Interacciones con otros fármacos

Las quinolonas presentan interacciones con otros fármacos. Cuando entre las 2–4 h
de su administración oral se ingieren productos que contienen cationes del tipo de
calcio, aluminio, magnesio, hierro o zinc, como pueden ser antiácidos, suplementos
nutricionales, suplementos minerales o multivitamínicos o sucralfato, la concentración
sérica de las quinolonas puede reducirse entre un 25–90%.

Las quinolonas pueden incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina y los

valores de cafeína, ciclosporina y teofilina.

También pueden aumentar el riesgo de convulsiones y de estimulación del sistema

nervioso central al usarse concomitantemente con antiinflamatorios no esteroideos.

Además, pueden provocar hipoglucemia o hiperglucemia al usarse con antidiabéticos

orales o con insulina.

Espectro de actividad

En la tabla 2 se puede observar una recopilación sobre la actividad antibacteriana de

las quinolonas más frecuentemente usadas en nuestro país.

Se han tomado datos propios y de varias referencias, por lo que los aislados
representan una población heterogénea y en algún caso puede haber diferencias
metodológicas entre los estudios.
 Tabla 2. Actividad in vitro de las principales quinolonas usadas en España frente a varios de los
patógenos más importantes en la clínica

CMI90(mg/l)
Ácido
Norfloxacino Ciprofloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino
nalidíxico
Escherichia coli >32 >16 >4 >8 >8 >4
Klebsiella pneumoniae >32 >16 >4 >8 >8 >4
Proteus mirabilis >32 >16 >4 >8 >8 >4
Proteus vulgaris 8 0,12 0,06 0,25 0,12 0,25
Enterobacter cloacae 8 0,25 0,12 0,25 0,25 0,25
Citrobacter freundii 8 0,5 0,12 0,5 0,25 0,5
Morganella morganii >32 >16 >4 >8 >8 >4
Serratia marcescens >32 2 0,5 1 1 2
Pseudomonas
>32 >16 >4 >8 >8 >4
aeruginosa
Haemophilus influenzae 2 0,06 0,03 0,03 0,03 0,03
Campylobacter jejuni >32 >16 >4 >8 >8 >4
Moraxella catarrhalis 4 0,5 0,12 0,25 0,12 0,12
Neisseria gonorrhoeae >32 >16 >1 >2 >2 >4
Neisseria meningitides 1 0,03 0,015 0,03 0,03 0,06
Staphylococcus aureus >32 >16 >4 >4 >4 >2
Streptococcus
>32 16 2 2 1 0,12
pneumoniae
Enterococcus faecalis >32 >16 >4 >8 >8 >4
Chlamydia trachomatis >16 16 2 1 0,5 0,25
Chlamydophila
– – 1 1 0,5 0,25
pneumoniae
Mycoplasma
– 8 2 1 1 0,25
pneumoniae
Legionella 1 0,5 0,12 0,12 0,06 0,06
Bacteroides fragilis >16 >16 16 8 8 1

Las fluoroquinolonas son claramente más activas frente a bacterias gramnegativas

(enterobacterias,Haemophilus influenzae, Neisseria spp. y Moraxella catarrhalis) que
las primeras quinolonas, como el ácido nalidíxico o el ácido pipemídico.

Además, presentan actividad frente a P. aeruginosa y frente a bacterias grampositivas,

aunque en diferentes grados (tabla 2). Frente a gramnegativos, la más potente, en
general, es ciprofloxacino. Frente a P. aeruginosa las más activas son ciprofloxacino y
levofloxacino, que son las que se deben emplear en esta especie.

Algunas fluoroquinolonas son activas in vitro frente a Stenotrophomonas maltophilia.

Las más activas son levofloxacino y moxifloxacino.

Frente a especies de Acinetobacter su actividad es mediocre, aproximadamente son

activas frente a la mitad de las cepas, con tendencia a incrementarse la resistencia en
el tiempo, sobre todo en cepas multirresistentes.

Tienen una actividad marginal, con CMI altas, frente a Burkholderia cepacia.

Las de tercera generación, como ciprofloxacino y ofloxacino, tienen una actividad

regular frente a grampositivos. No se recomiendan en monoterapia para las
infecciones causadas por estos gérmenes, por la posibilidad de un rápido surgimiento
de resistencia. Levofloxacino y, sobre todo, moxifloxacino tienen claramente
aumentada su actividad frente a grampositivos (estafilococos, estreptococos y otros).

Los estafilococos resistentes a la meticilina suelen ser resistentes a todas las

quinolonas, e incluso si alguno es sensible la utilidad clínica de estos compuestos es
más que dudosa. Frente a neumococo la más activa es moxifloxacino. Moxifloxacino
es además activo frente a anaerobios, mientras que otras quinolonas tienen una
limitada actividad.

La actividad de las fluoroquinolonas frente a enterococos es regular o pobre, con

mayores porcentajes de sensibilidad en Enterococcus faecalis que en Enterococcus
faecium.

Frente a Listeria monocytogenes levofloxacino y moxifloxacino son más activos que

ciprofloxacino.

Existen fluoroquinolonas activas frente a algunas micobacterias, entre las que se

incluyeMycobacterium tuberculosis. Frente a esta especie, moxifloxacino es más
activo que levofloxacino y ciprofloxacino.

Las fluoroquinolonas no son activas frente a Treponema pallidum, pero sí frente

a Legionella pneumophila (similar actividad de ciprofloxacino, levofloxacino y
moxifloxacino), Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae (moxifloxacino
algo más activo que ciprofloxacino y levofloxacino).

Mecanismos de acción y resistencia

Como en otros antibióticos, el mecanismo de acción es complejo. Actúan en el ADN

cromosómico bacteriano, uniéndose a algunas de las topoisomerasas e inhibiendo su
acción.

Las topoisomerasas son enzimas que participan en el proceso de síntesis del ADN,
por desenrollamientos y enrollamientos del ADN cromosómico.

En gramnegativos la topoisomerasa que inhiben principalmente es la ADN-girasa, que

tiene una subunidad A y una subunidad B. La función más importante de la ADN-
girasa es mantener un nivel de enrollamiento del ADN que facilite el movimiento hacia
los complejos que se forman en la replicación y la transcripción.

También libera enrollamientos negativos en un proceso dependiente de ATP. En la

girasa las quinolonas interaccionan con aminoácidos de las alfa-hélices cercanas a la
tirosina del centro activo, que está implicado en la rotura del ADN.

En grampositivos la principal diana es la topoisomerasa IV, que tiene 2 subunidades:

ParC y ParE. La topoisomerasa IV separa las hebras de ADN tras cada replicación.
También tiene una actividad relajante sobre la cadena de ADN.

Un paso importante en el mecanismo de acción de las quinolonas es la formación de

un complejo quinolona-enzima-ADN que contiene ADN roto. La unión de una
quinolona a la ADN-girasa provoca un cambio conformacional en el complejo girasa-
ADN causante de la inhibición del enzima. La topoisomerasa IV formaría complejos
similares a los que se forman con la girasa.
Su acción sobre las topoisomerasas, aunque necesaria, no explica por sí sola su
acción bactericida rápida. Deben tener lugar acontecimientos posteriores, pero su
mecanismo íntimo se desconoce. Recientemente se ha propuesto la fragmentación del
cromosoma como responsable de su acción letal rápida.

El mecanismo más importante de resistencia es por alteración de su diana.

Alteraciones en alguna de las subunidades de la ADN-girasa o de la topoisomerasa IV
son los mecanismos más prevalentes.

Mutaciones en gyrA, el gen que codifica la subunidad A de la ADN girasa, es el

mecanismo más común en gramnegativos, mientras que mutaciones en parC, el gen
que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV, es el mecanismo más frecuente
en grampositivos.

Sin embargo, en el caso específico de algunas quinolonas (gemifloxacino, por

ejemplo) mutaciones en gyrA de grampositivos parecen ser el principal mecanismo de
resistencia.

Mutaciones que afectan a la subunidad B de la ADN girasa y a la subunidad E de la

topoisomerasa IV también se han observado, pero mucho menos, y con frecuencia
secundarias a mutaciones en las otras 2 subunidades.

Las mutaciones suelen darse en una región concreta de esos genes que se denomina
QRDR (región determinante de la resistencia a quinolonas, del inglés quinolone
resistance-determining region) y que en GyrA está entre los aminoácidos 67 y 106.

Cambios en los aminoácidos en la QRDR alteran la estructura del sitio al que se unen
las quinolonas en el complejo girasa-ADN y la resistencia se debe a disminución de la
afinidad de la quinolona por dicho complejo.

Recientemente, se han descrito mecanismos de resistencia mediados por plásmidos,

como las proteínas Qnr, pertenecientes a la familia de los pentapéptidos repetidos,
que se caracterizan por la presencia de repeticiones en tándem de una serie
semiconservada de 5 aminoácidos.

Hasta la fecha se han descrito varios tipos de Qnr codificados por genes de origen
plasmídico: qnrA, qnrB, qnrC yqnrS. Su mecanismo de acción, basado en la protección
de la ADN-girasa y de la topoisomerasa IV, se ha estudiado con mucho detalle en
cepas que poseen el gen qnrA1, y aunque se presume un modo de acción similar para
el resto de las proteínas Qnr, aún se requieren estudios que expliquen con detalle esta
acción.

Otro mecanismo plasmídico es la enzima AAC(6’)-Ib-cr, variante de una acetil-

transferasa, capaz de modificar al ciprofloxacino y otras quinolonas con un
sustituyente piperacinilo, reduciendo su actividad. Ambos mecanismos mediados por
plásmidos proporcionan un bajo nivel de resistencia que facilita el surgimiento y
selección de niveles mayores de resistencia en presencia de quinolonas

En grampositivos la resistencia se produce por pasos. En general, una primera

mutación ocurre en el gen de la topoisomerasa IV produciéndose como consecuencia
ligeros aumentos de las CIM.

Una segunda mutación, preferentemente en gyrA, resultará en un mayor aumento de

las CIM, que haría que la bacteria fuese resistente a todas las quinolonas.
El uso de fluoroquinolonas que actúan en ambas topoisomerasas, la II y la IV, tales
como moxifloxacino, puede tener ventajas sobre otras en la prevención de la
resistencia por disminuir la posibilidad de selección de mutantes con algún grado de
resistencia.

Se ha descrito en bacterias gramnegativas resistencia de bajo nivel por alteraciones

en la permeabilidad, en concreto debido a pérdidas o alteraciones de porinas que hay
en la membrana externa.

Se ha constatado que la sobreexpresión de bombas de expulsión activa puede llevar a

resistencia a quinolonas, tanto en grampositivos como en gramnegativos.

La magnitud de los aumentos de CIM que resultan de la sobreexpresión de genes que

codifican proteínas de bombas de expulsión depende de cada quinolona y de cada
sistema de expulsión.

Varios mecanismos pueden coexistir en la misma cepa.

Indicaciones clínicas y dosificación

Por su espectro de actividad y potencia, las fluoroquinolonas se usan para el

tratamiento de una gran variedad de infecciones, tanto en el medio hospitalario como
en el ámbito extrahospitalario. A continuación, se exponen las principales.

La terapia por vía intravenosa se prefiere para pacientes con infecciones graves o
malabsorción intestinal.

Fuera de estos casos, se prefiere la vía oral por la facilidad de administración, el

menor riesgo de efectos adversos y el menor coste.

Infecciones del tracto urinario

Por su actividad frente a enterobacterias, las principales causantes de infecciones

urinarias, y porque varias se eliminan de forma significativa por vía renal, norfloxacino,
ciprofloxacino, ofloxacino y levofloxacino se han usado y mostrado eficaces en estas
infecciones.

En pacientes con infecciones agudas no complicada o complicadas se han mostrado

al menos tan eficaces como cotrimoxazol y más eficaces que algunos betalactámicos.

En España, hace años que las quinolonas se han usado con profusión para tratar
infecciones urinarias, observándose un aumento de la resistencia con el tiempo (véase
apartado «Problemas de resistencia»). Por los problemas de resistencia, se debería, a
mi juicio, dejar de usarse en la mayoría de las cistitis no complicadas y reservarse para
infecciones complicadas.

En mujeres con pielonefritis no complicada, tratamientos de 7 a 10 días con

fluoroquinolonas han demostrado eficacia similar a la de cotrimoxazol.

También se han usado en profilaxis de infecciones recurrentes y han sido muy

eficaces.
En infecciones urinarias complicadas, con frecuencia causadas por bacilos
gramnegativos resistentes a antibióticos, incluida P. aeruginosa, se consideran uno de
los tratamientos de primera elección, especialmente ciprofloxacino. En este ámbito, el
problema ha sido el surgimiento de resistencias.

Son muy útiles en pacientes hospitalizados por infecciones urinarias por la posibilidad
de reemplazar la terapia por vía intravenosa por la oral (reducción de hospitalización y
de costes).

Las fluoroquinolonas penetran bien y se concentran en tejido prostático, con valores

inferiores en líquido prostático. La prostatitis es una infección difícil de tratar, ya que
muchos antibióticos no penetran bien en tejido prostático.

Con las quinolonas usadas durante 4–6 semanas se han obtenido porcentajes de
curación del 65–90%, iguales o superiores a los obtenidos con otros compuestos. Los
fracasos del tratamiento se han asociado sobre todo al aislamiento de bacterias
como P. aeruginosa o enterococo.

Infecciones de transmisión sexual

El tratamiento de estas infecciones suele ser empírico y ambulatorio. La mayoría de la

fluoroquinolonas son activas frente a gonococo, C. trachomatis y micoplasmas y
ureaplasmas genitales.

Dosis única de varias fluoroquinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino y otras) son muy

eficaces para tratar uretritis y cervicitis gonocócica no complicada y como tal se han
usado como uno de los tratamientos de elección, otros son ceftriaxona y cefixima.

También se han mostrado eficaces en infecciones gonocócicas rectales y algo menos

(<90%) en faringitis gonocócica. El surgimiento y la extensión de resistencia a
fluoroquinolonas del gonococo han limitado su uso en algunas áreas, de hecho los
Centers for Disease Control (CDC) desde 2007 ya no recomienda en EE. UU. su uso
empírico para el tratamiento de la gonorrea.

La alta prevalencia de resistencia en España desaconseja también su uso para

tratamiento empírico de gonorrea.

Ofloxacino o levofloxacino durante 7 días se consideran el tratamiento alternativo de

uretritis no gonocócica.

En infecciones por C. trachomatis, las dosis únicas han fracasado y se han usado
tratamientos a las dosis estándar durante 7 días con ofloxacino o levofloxacino, con
resultados semejantes a los antibióticos con que se comparaban. Se consideran un
tratamiento alternativo.

También se han usado para tratamiento de la enfermedad inflamatoria pélvica, un

síndrome producido por microorganismos entre los que pueden incluirse algunos
patógenos de transmisión sexual, como gonococo o clamidia.

Los CDC recomiendan actualmente como tratamiento parenteral alternativo y oral de

elección la combinación de levofloxacino u ofloxacino con metronidazol, aunque
debería revisarse esta indicación por la resistencia del gonococo.
Infecciones gastrointestinales

En principio, tenían una excelente actividad in vitro frente a los principales patógenos
causantes de gastroenteritis (Salmonella, Shigella, E. coli, Campylobacter y otros) por
lo que se han usado profusamente en esta afección.

Algunas quinolonas alcanzan en el intestino concentraciones muy superiores a los

séricos y una parte se elimina por bilis.

Por las anteriores razones, se han usado con eficacia para tratar la minoría de casos
de gastroenteritis que requieren tratamiento antibiótico, así como para eliminar
portadores de Salmonella.

Sin embargo, han surgido problemas de resistencia, sobre todo en Campylobacter.

Se han usado en prevención de diarrea del viajero con buenos resultados; aunque
esta práctica no se recomienda, se prefiere tratar al comienzo de la diarrea.

Infecciones intraabdominales

Infecciones hepatobiliares e intraabdominales se han tratado con ciprofloxacino u

ofloxacino, generalmente en asociación con un anaerobicida como metronidazol o
clindamicina.

La terapia secuencial (por vía intravenosa u oral) de ciprofloxacino y metronidazol es

una alternativa equivalente y más barata que piperacilina/tazobactam por vía
intravenosa para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas.

Una de las recomendaciones de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas

para tratar infecciones intraabdominales leves a moderadas incluye ciprofloxacino,
levofloxacino o moxifloxacino en combinación con metronidazol, mientras que sólo
ciprofloxacino combinado con metronidazol está recomendado para las infecciones
graves.

En pacientes con cirrosis, el uso de norfloxacino o de ciprofloxacino se ha mostrado

eficaz para prevenir la peritonitis bacteriana espontánea.

nfecciones óseas y de prótesis osteoarticulares

Las fluoroquinolonas, por su amplio espectro de acción y sus propiedades

farmacocinéticas, permiten realizar terapias extrahospitalarias que conllevan la
reducción de costes y mejoran la calidad de vida de los pacientes.

La experiencia clínica acumulada, sobre todo con ciprofloxacino, y su seguridad las

convierte en uno de los mejores antibióticos para tratamiento de osteomielitis crónica.

En las producidas por enterobacterias hay quien las considera de primera elección,
mientras que son alternativa en las producidas por P. aeruginosa y Staphylococcus
aureus, por los problemas de surgimiento de resistencia durante el tratamiento que
implican persistencia de la infección.

Combinadas con rifampicina se han usado para el tratamiento de prótesis

osteoarticulares infectadas.
Infecciones de piel y tejidos blandos

Aunque empleadas en varios tipos de estas infecciones, en muchos casos con

resultados aceptables, actualmente no son el tratamiento de elección en la mayoría, ni
siquiera alternativa en el caso de infecciones producidas por estafilococos resistentes
a meticilina, por resistencia o surgimiento de resistencia durante el tratamiento.

En general, la monoterapia con uno de estos agentes no es adecuada, pero pueden

ser útiles en combinación con otros antibióticos.

En infecciones en el pie del diabético, las fluoroquinolonas figuran entre las

alternativas, solas o en combinación.

Infecciones del tracto respiratorio

En el tratamiento de la neumonía nosocomial, causada frecuentemente por bacilos

gramnegativos, se han obtenido buenos resultados clínicos, mejores en las producidas
por enterobacterias que en las causadas por P. aeruginosa.

Ante la sospecha de P. aeruginosa se recomiendan a dosis altas y asociadas a otro

antibiótico antipseudomónico. Por su activad frente a P. aeruginosa, ciprofloxacino ha
sido la más usada en neumonía nosocomial, así como en las complicaciones
infecciosas de la fibrosis quística, pero levofoxacino a dosis de 750 mg también se ha
mostrado eficaz.

Ciprofloxacino, ofloxacino y otras quinolonas de tercera generación presentan una

moderada actividad intrínseca frente a neumococo. Aunque se han usado en el
tratamiento de infecciones respiratorias extrahospitalarias, no se deberían aconsejar
por la posibilidad de surgimiento de resistencias o de sobreinfecciones.

Sin embargo, existen actualmente quinolonas como levofloxacino, y sobre todo

moxifloxacino, que cubren la gran mayoría de los posibles causantes de neumonía
adquirida en la comunidad (NAC) (neumococo, tanto sensible como resistente a
betalactámicos y macrólidos, H. influenzae, M. catarrhalis y microorganismos atípicos,
como especies de Legionella, M. pneumoniae y C. pneumoniae).

Tienen una excelente penetración en tejidos del aparato respiratorio y alcanzan

concentraciones altas tanto en el líquido de revestimiento epitelial como en
macrófagos alveolares.

Ambos lugares son importantes para tratar patógenos extracelulares e intracelulares.

Por ello, se han usado en tratamiento de NAC y de exacerbación aguda de
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), entre otras infecciones
respiratorias.

Se han obtenido buenos resultados en NAC, similares a antibióticos clásicos en

estudios clínicos comparativos. Actualmente se incluyen como uno de los antibióticos
de elección en algunos supuestos de NAC en varias guías.

En general, se usan de 7–10 días en el tratamiento de la NAC pero en un estudio

reciente levofloxacino 750 mg/24 h durante 5 días se mostró tan eficaz como
levofloxacino 500 mg/24 h durante 10 días para tratar NAC de leve a grave.
Para Legionella las fluoroquinolonas serían el tratamiento dirigido de elección, mejor
que eritromicina o claritromicina.

En las exacerbaciones de la EPOC, con las de mayor actividad frente a neumococo

(levofloxacino y moxifloxacino) se han obtenido en ensayos clínicos al menos tan
buenos resultados como con los antibióticos con que se comparaban.

En España, en una guía reciente de consenso figuran como tratamiento de elección en

pacientes con exacerbación leve-moderada con comorbilidad y sin factores de riesgo
de P. aeruginosa (moxifloxacino y levofloxacino) y en exacerbación grave o muy grave
con sospecha de P. aeruginosa (levofloxacino y ciprofloxacino).

En rinosinusitis aguda bacteriana las nuevas fluoroquinolonas con actividad superior

frente a neumococo también han demostrado ser eficaces, aunque sin aportar
importantes ventajas a los antibióticos betalactámicos.

En un reciente consenso español figuran como tratamiento de elección (moxifloxacino

y levofloxacino) en la rinosinusitis moderada, así como en la leve tratada previamente
con antibióticos.

En otitis externa maligna, causada por P. aeruginosa, ciprofloxacino es uno de los

tratamientos de elección.

Infecciones por micobacterias

Varias fluoroquinolonas presentan buena actividad frente a M. tuberculosis, sobre todo

levofloxacino y moxifloxacino. Los resultados de tratamiento con ellas han sido
buenos. Se consideran fármacos de segunda línea. Cuando se han administrado en
monoterapia se han dado casos de resistencia.

También se han empleado con éxito en infecciones producidas por algunas

micobacterias no tuberculosas.

Portadores nasales de meningococo

En la mucosa nasal ciprofloxacino alcanza concentraciones muy por encima de la CIM

frente a meningococo. Dosis única de 750 mg o dosis de 500 mg 2 veces en un único
día son muy eficaces en la erradicación del estado de portador.

Infecciones oculares

Varias fluoroquinolonas en soluciones oftálmicas de alta concentración se han usado

con éxito en el tratamiento de conjuntivitis y queratitis causadas por bacterias
sensibles.

Infecciones sistémicas graves. Fiebre en pacientes neutropénicos

Ciprofloxacino y ofloxacino son tratamiento de elección en la fiebre tifoidea, donde se

han mostrado al menos tan eficaces como otros tratamientos estándar, aunque se han
informado aislados deSalmonella typhi resistentes al ácido nalidíxico y a
fluoroquinolonas.
En esta especie y, en general, en el género Salmonella en el caso de resistencia al
ácido nalidíxico, se deben informar como resistentes a todas las fluoroquinolonas por
la alta probabilidad de fracaso terapéutico cuando se usan estos agentes.

En pacientes con bacteriemia, el tratamiento con ciprofloxacino y ofloxacino ha sido

eficaz, sobre todo en las causadas por enterobacterias y menos en las causadas
por P. aeruginosa.

No se considera actualmente un tratamiento empírico recomendado de la bacteriemia,

entre otros, por problemas de resistencia.

Las fluoroquinolonas más antiguas (ciprofloxacino, norfloxacino y ofloxacino), por su

excelente actividad frente a gramnegativos y su pobre acción frente a anaerobios, son
eficaces en eliminar los gramnegativos facultativos de la flora intestinal sin eliminar las
bacterias anaerobias que previene de la colonización por bacterias nuevas.

Se han usado con éxito en la profilaxis de infección en pacientes neutropénicos.

En estos pacientes la profilaxis antibiótica reduce la mortalidad, los episodios febriles y

las infecciones bacterianas.

Indicaciones pediátricas

Por sus posibles efectos adversos sobre huesos y cartílagos, las fluoroquinolonas no
se han usado en niños. Sin embargo, por su actividad frente a P. aeruginosa y S.
maltophilia, se usan cada vez más, sobre todo ciprofloxacino, en infecciones
respiratorias en pacientes con fibrosis quística.

Ciprofloxacino fue aprobado hace poco por la Food and Drug Administration para uso
en pacientes de 1–18 años de edad para tratamiento de infecciones urinarias
complicadas por E. coli.

La dosificación habitual de algunas de las quinolonas de uso frecuente en nuestro país

puede observarse en la tabla 3.

Tabla 3. Dosificación habitual de algunas quinolonas de uso frecuente en España

Compuesto Administración Dosis diaria

Ácido pipemídico Oral 400 mg/12 h
Norfloxacino Oral 400 mg/12 h
Ciprofloxacino IV Oral 250–750 mg/12 h
200–400 mg/8–12 h
Ofloxacino IV Oral 200–400 mg/12 h
200–400 mg/12 h
Levofloxacino IV Oral 500 mg/24 h
500 mg/24 h
Moxifloxacino Oral 400 mg/24 h

IV: vía intravenosa.

Problemas de resistencia

El surgimiento y la extensión de resistencia a las quinolonas dependerán del patógeno

(que sea más o menos sensible de principio), del antibiótico (que sea más o menos
activo), del lugar de la infección y la carga bacteriana (a mayor carga bacteriana,
mayor probabilidad de surgimiento y posterior selección de mutantes resistentes), de
la integridad de los mecanismos de defensa del hospedador y de la dosis usada
(adecuada o baja), entre otros factores.

Hay una relación inversa entre concentración de quinolona y selección de mutantes

resistentes, por lo que no se deberían infradosificar para evitar la selección de
mutantes resistentes50. En general, cuanto más actividad tiene una quinolona más
tarda en aparecer la resistencia clínica.

La resistencia se da por pasos, y esto es importante. La primera mutación espontánea

ocurre a una frecuencia baja, aunque depende de cada especie. Por tanto, puede
predecirse que las resistencias surgirán en tratamiento de infecciones por bacterias
que no sean al principio muy sensibles a la quinolona usada (S. aureus, P. aeruginosa,
por ejemplo) o que se den en lugares de más difícil acceso del antibiótico. Esto se
confirma en un estudio multicéntrico de sensibilidad de P. aeruginosa de toda España,
donde el 23% de los aislados eran resistentes a ciprofloxacino51. Otro estudio de casi
12.000 aislados clínicos de P. aeruginosa informaba del 27 y el 29% de cepas no
sensibles a ciprofloxacino y levofloxacino, respectivamente52. Si sigue aumentando la
resistencia, disminuirá su papel en la terapia empírica de infecciones potencialmente
causadas por P. aeruginosa.

En E. coli aislados de orina de pacientes extrahospitalarios de España la resistencia

global a ácido nalidíxico es del 20-30% y a las fluoroquinolonas del 10-20%, y se ha
incrementado significativamente en los últimos años. Sin embargo, es muy probable
que estos datos estén sesgados, ya que los laboratorios de microbiología no reciben
muchas muestras de orina de infecciones urinarias no complicadas (se tratan de forma
empírica y, en general, evolucionan bien), pero sí reciben un porcentaje importante de
muestras de orina de recurrencias y de infecciones complicadas, en las que se aíslan
las bacterias más resistentes53.

En aislados de E. coli de sangre y otras muestras invasivas, la resistencia a

fluoroquinolonas en España en 2007 fue del 30,9%54, por lo que las fluoroquinolonas
no estarían indicadas en el tratamiento empírico de bacteriemias en las que pueda
estar implicado este patógeno.

Para evitar la extensión de la resistencia en E. coli sería aconsejable no utilizar, en

general, quinolonas en aquellas cepas resistentes al ácido nalidíxico (ya tienen la
primera mutación) para evitar que se seleccione más fácilmente una segunda
mutación que las haría resistentes a todas las quinolonas55.

En otras enterobacterias aisladas frecuentemente en muestras clínicas,

como Klebsiella pneumoniae oProteus mirabilis, la prevalencia de resistencia supera el
10%.

Actualmente, más de la mitad de las cepas de Campylobacter que se aíslan en

España son resistentes a quinolonas.

Su uso en animales por motivos terapéuticos o profilácticos, o como promotores del

crecimiento, causa una presión selectiva en bacterias de origen animal que
posteriormente pueden afectar a los humanos, bien por transmisión directa, bien a
través de los alimentos.

Efectos adversos

Los efectos adversos más frecuentes que se dan en pacientes tratados con quinolonas
son náuseas, trastornos del tracto gastrointestinal superior y efectos sobre el sistema
nervioso central, tales como dolor de cabeza, insomnio y mareos. Estos efectos son
leves, autolimitados y sólo raramente requieren la suspensión del tratamiento.

Cada quinolona tiende a producir un perfil característico de efectos adversos.

Varias quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino, levofloxacino) se han asociado a

daños en tendones, principalmente en el tendón de Aquiles, por un mecanismo no bien
conocido.

Se pueden manifestar como tendinitis o rotura del tendón. La duración media de la

terapia previa al comienzo de los síntomas era de 6 días.

Otra manifestación de toxicidad al tejido conectivo es su acción sobre los cartílagos de

conjunción, por lo que están contraindicadas en niños y embarazadas, salvo raras
excepciones (infecciones pulmonares en niños con fibrosis quística, infecciones
complicadas del tracto urinario o exposición aBacillus anthracis).

Efectos neurotóxicos graves como alucinaciones, depresión y reacciones psicóticas

son infrecuentes, pero se han informado en la terapia con varias quinolonas.

Hay datos sugerentes pero no concluyentes de que las fluoroquinolonas predisponen a

los pacientes que las toman a enfermedad asociada a Clostridium difficile.

Otros efectos adversos son alargamiento del intervalo QTc en el electrocardiograma,

que puede precipitar arritmias ventriculares fatales, y rotura de tendones.

Se han retirado del mercado, o ni siquiera han llegado, algunas quinolonas a causa de
problemas de fototoxicidad (clinafloxacino), toxicidad hepática (trovafloxacino) o
cardíaca (grapafloxacino).

SULFAMIDAS

Las sulfamidas fueron los primeros agentes antibacterianos eficaces empleados en el

tratamiento de las infecciones en el hombre. Su descubrimiento durante la década de
1930 es el punto de partida del tratamiento antiinfeccioso. Son antimicrobianos
sintéticos, bacteriostáticos, de amplio espectro, inicialmente con actividad frente a una
gran variedad de microorganismos grampositivos y gramnegativos pero con posterior
desarrollo de amplia resistencia.

Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos

bacterianos. Dentro de las sulfamidas existen numerosos compuestos con diferentes
propiedades farmacocinéticas y efectos secundarios. Sin embargo, todos comparten el
mismo modo de acción y es frecuente la resistencia cruzada entre ellos.
Actúan sinérgicamente con algunos componentes de la familia de las
diaminopirimidinas, como la pirimetamina y el trimetoprima, contra bacterias y algunos
protozoos.

El cotrimoxazol (TMP-SXT), una asociación de trimetoprima y sulfametoxazol en

proporción 1/5, es la combinación empleada más frecuentemente. En la actualidad, el
uso de sulfamidas solas es excepcional, debido a su relativa baja actividad comparada
con otros antimicrobianos, al problema de la resistencia adquirida y su perfil de
toxicidad.

Las únicas sulfamidas de uso sistémico comercializadas en España, excluyendo

alguna asociación múltiple de dudosa utilidad, son la sulfadiazina y la combinación de
sulfametoxazol con trimetoprima. La combinación sulfadoxina con pirimetamina
(Fansidar®) no está comercializada en España, aunque puede obtenerse a través de
medicamentos extranjeros. Estos 3 preparados se encuentran en la lista de
medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

Estructura química y farmacocinética

Derivan de la sulfanilamida. Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico, un

factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico (figura 2, figura 3).

Figura 2. Ácido paraaminobenzoico. Las figuras siguientes se editaron previamente en el capítulo de formación
continuada: Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol.

Figura 3. Sulfanilamida. Las figuras siguientes se editaron previamente en el capítulo de formación continuada:
Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol.

Habitualmente, las sulfamidas se administran por vía oral y ocasionalmente por vía
intravenosa (sulfadiazina, TMP-SXT) y tópica como la sulfadiazina argéntica. Las
sulfamidas que se absorben por vía digestiva lo hacen con rapidez en el estómago e
intestino delgado.
En general se distribuyen bien por todo el organismo y alcanzan concentraciones
cercanas al 80% de los niveles séricos en el líquido sinovial, pleural o peritoneal. La
concentración en el LCR de sulfadiacina es del 40–60% de las correspondientes
concentraciones plasmáticas, y la concentración del sulfametoxazol es del 80%.

Se unen de modo variable y reversible a las proteínas, y los niveles alcanzados en los
líquidos orgánicos están inversamente relacionados con el grado de unión a ellas.
Atraviesan la barrera placentaria y alcanzan la sangre fetal y el líquido amniótico, y
pueden producir efectos tóxicos.

Se metabolizan en el hígado principalmente por acetilación, aunque también por

glucuronoconjugación y oxidación. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana.
La semivida de las de eliminación media (sulfametoxazol, sulfadiazina) es de 11–24h.
Las sulfamidas de eliminación lenta, como sulfametoxipiridazina, tienen una semivida
de 24–60h, y las sulfamidas de eliminación muy lenta, como sulfadoxina, tienen una
semivida mayor de 60h.

Se eliminan principalmente por la orina, parte sin metabolizar y parte en forma de

conjugados. La sulfadiacina se excreta en la orina en forma inalterada hasta un 30–
44% y un 15–40% como metabolito acetilado.

La excreción renal depende del pH urinario. Se une a proteínas en un 38–48%. La

sulfadoxina mantiene niveles plasmáticos durante largos períodos y su concentración
en la orina es muy baja. En caso de deterioro renal la dosis de las sulfamidas debe
ajustarse al grado de ésta.

Espectro de actividad

Está limitado debido a la cada vez más extendida resistencia adquirida. De no

considerar esta resistencia adquirida, las sulfamidas son inicialmente activas frente a
un amplio grupo de bacterias grampositivas, incluyendo cepas de estreptococos,
estafilococos y neumococos, aunque son naturalmente inactivas frente
a Enterococcus spp.

Otros microorganismos frente a los que presenta sensibilidad

son Actinomyces spp., Nocardia spp., B. anthracis y Corynebacterium diphteriae.

Dentro de las bacterias gramnegativas son activas a numerosas especies de

enterobacterias, Neisseria spp. y patógenos respiratorios como H.
influenzae, Bordetella pertussis o L. pneumophila.

También son inicialmente activas frente a Yersinia pestis, Brucella spp. y algunos
microorganismos involucrados en infecciones de transmisión sexual como C.
trachomatis, Haemophilus ducreyi y Calymmatobacterium granulomatis. P.
aeruginosa suele ser naturalmente resistente pero no S. maltophilia.

Las micobacterias son resistentes, excepto algunos compuestos de larga duración con
moderada actividad frente a Mycobacterium leprae. Con compuestos de la familia de
las diaminopirimidinas, como pirimetamina y trimetoprima, se produce un efecto
sinérgico y la combinación las hace activas frente aToxoplasma
gondii, Plasmodium spp. y Pneumocystis jirovecii.

Mecanismo de acción y resistencias

Están estructuralmente relacionadas con ácido paraaminobenzoico y compiten con él
por la enzima dihidropteroato sintasa que interviene en el metabolismo del ácido fólico.
El ácido fólico es imprescindible para la síntesis de precursores de los ácidos
nucleicos bacterianos.

Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado, ya que no pueden
sintetizarlo y, por tanto, no se ven afectadas por la acción de las sulfamidas. La
trimetoprima, además, inhibe otra enzima integral de las bacterias, la dihidrofolato
reductasa.

La actividad antibacteriana se inhibe en presencia de pus o restos de tejido necrótico

(reducen la necesidad de la bacteria de sintetizar ácido fólico). Las diaminopirimidinas
(como la trimetoprima), al igual que las sulfamidas, interfieren en el metabolismo del
ácido fólico, por lo que combinadas tienen efecto sinérgico.

La resistencia a sulfamidas es un fenómeno creciente y generalizado, y cuando se

presenta afecta a todos los componentes del grupo. Diferentes mecanismos
determinan la resistencia bacteriana a las sulfamidas: disminución de la permeabilidad,
expulsión activa (achique o eflujo) o alteraciones enzimáticas que por una vía
alternativa o por hiperproducción permiten la síntesis del ácido fólico.

La resistencia unas veces se debe a mutaciones, y otras, más frecuentemente, a la

adquisición de plásmidos u otros elementos géneticos móviles que además de la
resistencia a sulfamidas portan genes de resistencia a otros antibióticos. En la mayoría
de las bacterias gramnegativas la resistencia a sulfamidas se debe a la adquisición de
plásmidos portadores de variantes mutadas del genDHPS.

A veces esta resistencia se debe a mutaciones cromosómicas. Alteraciones en este

mismo gen están implicadas en la resistencia observada en cepas de Neisseria
meningitidis,Plasmodium spp., S. pyogenes y S. pneumoniae, y también se han
relacionado con la aparición de resistencia a TMP-SXT en cepas de P. jirovecii.

Hasta el momento se conocen 2 tipos de genes plasmídicos, sul i y sul ii , que

determinan resistencia a las sulfamidas y al menos a 27 clases de plásmidos que
producen 6 tipos de enzimas diferentes que confieren resistencia a trimetoprima.

Con frecuencia, estos genes son elementos constantes en los integrones tipo i , el
integrón encontrado con más frecuencia en cepas de casos clínicos con resistencia a
múltiples antibióticos.

La presencia de varios genes en un mismo elemento móvil favorece la selección de

microorganismos multirresistentes, como se ha observado tras tratamientos
prolongados con TMP-SXT en la profilaxis de la neumonía por P. jirovecii.

Indicaciones clínicas y dosificación

El uso de sulfamidas ha disminuido según han ido apareciendo nuevos

antimicrobianos más eficaces y mejor tolerados o según se ha ido incrementando el
número de cepas resistentes.

Su interés casi se concentra en las asociaciones con trimetoprima o pirimetamina. El

TMP-SXT es primera línea de tratamiento en la infección por Nocardia spp., en la
prevención y el tratamiento de la neumonía por P. jirovecii y en las enteritis
por Shigella spp.
Mantiene una excelente actividad frente a S. aureus, tanto sensible como resistente a
meticilina, con una tasa de resistencia inferior al 5%. Este hecho junto con su
comodidad de administración y el bajo coste económico hacen que represente una
alternativa eficaz en el tratamiento de infecciones estafilocócicas, especialmente en el
prolongado tratamiento de las infecciones óseas.

Para infecciones respiratorias bacterianas actualmente es poco útil en nuestro medio,

ya que el porcentaje de cepas resistentes, M. catarrhalis (>90%), H. influenzae (20–
30%) o neumococo (30–50%) es muy elevado.

Tampoco es una buena alternativa en la profilaxis de la infección urinaria debido a la

resistencia adquirida (el 20–35% en E. coli y resistencia natural enEnterococcus spp.),
aunque constituye una excelente opción terapéutica para el tratamiento en presencia
de un antibiograma que muestre sensibilidad a su agente causal.

El TMP-SXT también está indicado en el tratamiento de algunos parásitos

intracelulares de hábitat intestinal como Isospora bellio Cyclospora cayetanensis.

La sulfadiazina asociada a pirimetamina es el tratamiento de elección en la

toxoplasmosis del niño y del adulto, incluido los infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana. La sulfadiazina argéntica es útil en quemaduras y úlceras
por decúbito en segundo y tercer grado.

Efectos adversos y contraindicaciones

Una de las principales desventajas de las sulfamidas en comparación con otros

antimicrobianos más recientemente comercializados es la elevada frecuencia de
efectos secundarios.

Las reacciones de hipersensibilidad son frecuentes: exantema, fiebre, anafilaxia,

eritema multiforme, dermatitis necrosante, síndrome de Stevens-Johnson (raro pero a
menudo grave).

Pueden producir trastornos digestivos como náuseas, vómitos y diarrea. Los trastornos
hepáticos son raros. También pueden producir alteraciones hematológicas (anemia
hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, anemia
megaloblástica, por su acción antifólica, etc.).

Están contraindicadas en el último trimestre de embarazo porque pueden

desencadenar kernicterus. No se recomiendan durante la lactancia ni en los primeros
meses de vida.

Pueden producir interacciones medicamentosas: potencian a anticoagulantes e

hipoglucemiantes orales, metotrexato, diuréticos tiazídicos, fenitoína y uricosúricos.
Son potenciadas por indometacina, fenilbutazona, salicilatos y probenecid.

DIAMINOPIRIMIDINAS (TRIMETOPRIM)

Las diaminopirimidinas, al igual que las sulfamidas, interfieren en el metabolismo del

ácido fólico, pero lo hacen en un paso posterior, impidiendo la transformación de
dihidrofolato en tetrahidrofolato, por inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa.
A diferencia de lo que ocurre con la dihidropteroato sintetasa, la enzima dihidrofolato
reductasa sí está presente en los mamíferos, pero la afinidad del trimetoprim por la
forma bacteriana supera en 3-5 órdenes de magnitud a la que demuestra por la
enzima humana.

Aparte del trimetoprim, existen otras drogas con el mismo mecanismo de acción, como
el tetroxoprim y la pirimetamina.

Farmacocinética

El trimetoprim presenta una buena absorción oral (cercana al 100 %), presentando una
muy amplia distribución, pasando incluso la barrera hematoencefálica y placentaria. Su
eliminación es básicamente por metabolismo y su vida media es de unas diez horas.
Espectro Antibacteriano

El espectro antimicrobiano del trimetoprim es amplio y es prácticamente el mismo que

el que se ha descrito para las sulfas, con buena acción contra bacterias gram positivas
(Staphylococcus sp, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diptheriae) y ciertas
bacterias gram negativas (Haemophilus influenzae; Brucella; Yersinia enterocolitica;
Escherichia coli; Vibrio cholerae; especies de Klebsiella, Salmonella, Shigella y
Proteus).

Reacciones Adversas

Las manifestaciones de toxicidad más frecuentemente reportadas para el trimetoprim

son de tipo dermatológico, como por ejemplo la dermatitis exfoliativa. Son también
frecuentes los trastornos gastrointestinales (malestar epigástrico, náuseas, vómitos).

Las alteraciones hematológicas (trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, etc.)

son raras a menos que el paciente presente factores de riesgo previos, como la
deficiencia de folatos.

El trimetoprim puede ocasionar un aumento moderado y transitorio de los niveles de

enzimas hepáticas y de bilirrubina., así como también de los niveles séricos de
creatinina. Aunque se reporta neurotoxicidad (cefaleas, depresión, alucinaciones, etc.),
estas manifestaciones podrían depender más de la sulfamida asociada.

TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL (COTRIMOXAZOL)

Esta combinación bloquea la formación de ácido fólico en el microorganismo en dos

pasos secuenciales, lográndose así un efecto sinérgico de inhibición de la síntesis de
ADN. Aunque en teoría podría usarse casi cualquier sulfa, el sulfametoxazol es el
representante óptimo para la combinación con el trimetoprim, toda vez que sus
características farmacocinéticas (incluyendo la vida media) son muy similares.

Esta identidad farmacocinética no solo es útil para lograr la administración simultánea

de los dos agentes, sino que también permite aporta su presentación en el mismo
preparado farmacéutico (asociación de trimetoprim y sulfametoxazol en una relación
que va de 1:5 a 1:20).

Tanto la toxicidad como el espectro antimicrobiano son el resultado de la adición de

las características de cada agente individual, pero el riesgo de resistencia es menor.
Los usos básicos de esta combinación están dados por el tratamiento de infecciones
urinarias (de elección), ciertas infecciones del tracto respiratorio (neumonía, otitis
media, bronquitis) u las infecciones por Pneumocystis carinii.

PIRIMETAMINA

Se trata de un fármaco cuyo mecanismo de acción es el mismo del trimetorpim, esto

es, la inhibición altamente selectiva de la dihidrofolato-reductasa, impidiendo la
síntesis ulterior de tetrahidrofolato. La pirimetamina tiene una acción lenta, por lo que
debe administrarse conjuntamente con otros agentes, como la sulfadoxina,
(combinación de elección para el tratamiento de la malaria cloroquina-resistente).

METRONIDAZOL

El metronidazol es un compuesto 5-nitro-imidazol introducido en el año 1959 para el

tratamiento de infecciones producidas por Trichomonas vaginalis. Su potente actividad
anaerobicida lo ha convertido en un referente y el comparador obligado (gold
standard) para estimar la actividad relativa de cualquier fármaco con actividad frente a
anaerobios.

Es útil en muchas infecciones parasitarias, aunque nuevos compuestos (p. ej.:

tinidazol, nitazoxanida, etc.) lo han desbancado parcialmente.

Estructura química y farmacocinética

Además del metronidazol, se han desarrollado otros 5-nitroimidazoles de

características farmacocinéticas y antimicrobianas similares (figura 4) (tinidazol,
ornidazol. benznidazol, etc.).

De todos estos compuestos, tan sólo metronidazol, tinidazol y ornidazol están

comercializados en España. Ornidazol sólo se encuentra en solución alcohólica para
tratamiento parenteral y se utiliza poco, y tinidazol, comercializado en comprimidos,
suele utilizarse en tratamientos con dosis única.

Figura 4. Metronidazol.

El metronidazol, el ornidazol y el tinidazol tienen propiedades farmacocinéticas

similares. Se absorben muy bien por vía oral y su biodisponibilidad es superior al 90%.
Las concentraciones máximas se observan entre 1 y 2h después de su administración
y son proporcionales a la dosis (250 o 500mg o 2g vía oral de metronidazol producen
concentraciones séricas máximas de 6, 12 y 40μg/ml, respectivamente); en pacientes
con tratamiento intravenoso, tras una dosis inicial de 15mg/kg seguidos de 7,5mg/kg
cada 6h, las concentraciones pico-valle son de 25–18μg/ml.

Los alimentos no disminuyen su absorción pero pueden retrasarla. La biodisponibilidad

del metronidazol en supositorios es del 60–80%, y tras su administración vaginal es
del 20%. La semivida del metronidazol es de 6–12h y algo mayor en el caso del
tinidazol y el ornidazol.

El metronidazol se distribuye ampliamente y alcanza todos los tejidos y líquidos por vía
oral o intravenosa (saliva, bilis, huesos, hígado, pulmón, líquido peritoneal, semen y
secreciones vaginales).

Se une escasamente a proteínas (menos del 20%). Atraviesa la placenta y la barrera

hematoencefálica. En el LCR alcanza niveles terapéuticos incluso sin inflamación
meníngea.

Se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda en madres lactantes. Se

metaboliza en el hígado en un 30–60% de la dosis. El metabolito principal es el 2-
hidroximetil metronidazol, que tiene cierta actividad antibacteriana y antiprotozoaria.

La eliminación es fundamentalmente a través de la vía renal. Cerca del 60–80% se

excreta en la orina (el 20% como fármaco sin cambios) y el 6–15% en las heces sin
metabolizar.

Se elimina rápidamente por hemodiálisis, pero no por diálisis peritoneal. La

disminución en la función renal no altera la eliminación, pero si el paciente está anúrico
es preferible evitar dosis elevadas debido a la posibilidad de la acumulación de sus
metabolitos. En pacientes con deterioro de la función hepática puede disminuir su
eliminación, por lo que si la insuficiencia es grave será preciso modificar la dosis o la
frecuencia de administración.

Espectro de actividad, mecanismo de acción y resistencias

El espectro de actividad incluye protozoos, bacterias anaerobias y algunas

microaerófilas (no activo frente a Actinomyces). Es muy activo frente a prácticamente
todo tipo de bacilos gramnegativos anaerobios, frente a Gardnerella vaginalis y H.
pylori. Su espectro antiprotozoario incluye E. histolytica,Giardia lamblia, T.
vaginalis y B. coli.

Ejerce su acción antibacteriana y antiprotozoaria por desestructuración del ADN. Tras

ingresar en la célula mediante difusión pasiva, proteínas del metabolismo anaerobio
(proteínas de transporte de electrones de bajo potencial redox) reducen químicamente
al metronidazol.

Estas proteínas son exclusivas de algunos parásitos y de bacterias anaerobias y

algunas microaerófilas. El metronidazol reducido produce pérdida de la estructura
helicoidal del ADN, rotura de la cadena e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y
muerte celular, y genera compuestos que son tóxicos para la célula.
El metronidazol es mucho más activo cuando actúa en lugares donde existe
anaerobiosis. Además de sus propiedades antimicrobianas, se le atribuye un efecto
antiinflamatorio, antioxidante e inmunomodulador.

El principal mecanismo de resistencia es por alteración de las enzimas implicadas en

la activación intracelular del fármaco, necesaria para la producción de sus metabolitos
activos.

La resistencia adquirida en bacilos gramnegativos anaerobios es infrecuente y no se

ha detectado aumento en los últimos años (<1% de cepas
de Bacteroides grupo fragilis son resistentes en nuestro medio.

El metronidazol es muy activo frente a Clostridium difficile, aunque su utilidad para

tratar las diarreas u otro tipo de afecciones por este microorganismo se cuestiona
actualmente debido a la facilidad con que se seleccionan subpoblaciones resistentes,
especialmente al no utilizar dosis elevadas. La resistencia en H. pylori se sitúa entre el
25–50%.

Indicaciones clínicas y dosificación

Es eficaz en el tratamiento de la mayoría de las infecciones por anaerobios. Es útil en

combinación con aminoglucósidos en el tratamiento de infecciones polimicrobianas de
tejidos blandos e infecciones mixtas aerobias-anaerobias intraabdominales y pélvicas.

Está indicado en asociación con otros antibióticos en el tratamiento de los abscesos

cerebrales de origen sinusal, dental, ótico, pulmonar o criptogenético, en los que hay
que sospechar la presencia de bacterias anaerobias.

También está indicado en endocarditis infecciosas por gérmenes anaerobios.

Anteriormente se ha mencionado su limitación en el tratamiento de la colitis
postantibiótica por C. difficile.

En infecciones mixtas en donde se presuponga la presencia de estreptococos

anaerobios o facultativos se aconseja incluir una penicilina o clindamicina, ya que es
poco o nada activo frente a ellos.

Es uno de los antibióticos más activos de los utilizados en el tratamiento de la

infección por H. pylori; su única desventaja es el elevado porcentaje de cepas
resistentes. Se lo sigue considerando de primera línea en el tratamiento de vaginosis
por G. vaginalis, tricomoniasis y giardiasis.

La dosis de metronidazol más habitual en el adulto es de 500mg/8h, sea oral o

intravenoso, pero hay variaciones en sus indicaciones. Para la tricomoniasis fuera y
dentro del embarazo y como profilaxis ante un caso de violación se recomienda una
dosis única de 2g; para la vaginosis, 500mg/12h oral×7 días; para giardiasis,
250mg/8h oral×5–7 días. En el niño, las dosis oscilan entre 15–50mg/kg/día (sin
superar los 750mg/día), oral o intravenosa, y se recomienda administrarlo en 3 dosis.

Efectos adversos

Por lo general, el metronidazol y los otros 2 5-nitroimidazoles comercializados son bien

tolerados. Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y diarrea. Algo
menos frecuentes son mareos, dolor de cabeza, pérdida del apetito, vómitos, dolor o
calambres abdominales.

Aunque mucho más raro, también pueden presentarse cambios en la sensación del
gusto, estreñimiento, sequedad bucal, glositis, estomatitis, cefalea, pigmentación
oscura de la orina, flebitis en el sitio de la inyección venosa, leucocitopenia leve y
reversible, trombocitopenia, prurito, erupción, insomnio, artralgias, fiebre.

Otras reacciones graves del metronidazol y el ornidazol se pueden ver en enfermos

que reciben altas dosis o tratamientos prolongados; entre ellas, destaca la polineuritis
sensitiva y algunos efectos sobre el sistema nervioso central: incoordinación, ataxia,
confusión, irritabilidad, depresión, abatimiento o insomnio.

La presentación de estos signos obliga a interrumpir su administración.

El metronidazol y el tinidazol pueden producir reacciones tipo disulfiram cuando se

administra a pacientes que ingieran alcohol.

El metronidazol inhibe el metabolismo y aumenta el nivel sérico de la fenitoína y

anticoagulantes orales, carbamacepina y ciclosporina. Aumenta la toxicidad del litio, el
fluorouracilo y la cloroquina.

Puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Los barbitúricos y los

corticoides aumentan el metabolismo hepático y la cimetidina lo reduce.

ASPECTOS BÁSICOS DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia bacteriana en contra de los antibióticos se ha convertido en un problema

de salud a nivel mundial.

El desarrollo de nuevos fármacos antibacterianos además de su uso indiscriminado e

irracional, ha ido incrementando esta resistencia, sin mencionar la presión evolutiva
ejercida por el uso terapéutico.

Tal parece que el descubrimiento de nuevos antibióticos resuelven el problema, sin

embargo, aparecen nuevos mecanismos de resistencia difíciles de controlar.

El presente trabajo es una revisión bibliográfica en donde se describe de forma breve

los mecanismos de resistencia bacteriana que se presentan de manera natural y
adquirida.

Introducción

El uso de compuestos orgánicos (extracto de algunas plantas) para el tratamiento de

enfermedades infecciosas se conoce desde la antigüedad, sin embargo, el inicio de la
historia de los antibióticos puede ser considerado a inicios del siglo XX con el hallazgo
de Rudolf von Emmerich, bacteriólogo alemán que logró aislar una sustancia capaz de
destruir a los microorganismos causantes del cólera y la difteria, aunque sin éxito en
su aplicación en el ser humano; o bien, la aportación de Paul Erlich con el salvarsán
para el tratamiento de la sífilis.
Las esperanzas para erradicar las enfermedades infecciosas aumentaron, sobre todo
con el descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928, pero solo fue de
manera transitoria.

Actualmente las enfermedades infecciosas siguen siendo un problema serio de salud

con una tendencia hacia el aumento debido a la aparición de cepas resistentes a los
antibióticos convencionales.

Es por esta razón que se hace necesario el estudio de los factores de resistencia
bacteriana.

La resistencia que presentan las bacterias contra los antibióticos se ha convertido en

un problema de salud a nivel mundial.

El desarrollo de nuevos fármacos antibacterianos, su uso indiscriminado e irracional y

la presión evolutiva ejercida por el uso terapéutico ha favorecido el incremento de
cepas resistentes.

Desde el principio de la era antibiótica se han descrito los fenómenos de resistencia y

actualmente se han identificado las cepas resistentes, tal es el caso de la aparición de
Staphylococcus aureus resistente a la penicilina por su capacidad de degradar a este
antibiótico, posteriormente resurge esta misma cepa presentando resistencia a otro
antibiótico conocido como meticilina.

Se pensaba que el descubrimiento o el diseño de nuevos antibióticos podría resolver

el problema, es entonces cuando aparecen medicamentos tales como los macrólidos,
glicopéptidos, aminoglucósidos entre otros, con los cuáles se observa una respuesta
favorable contra las enfermedades infecciosas.

Sin embargo, también aparecen nuevos mecanismos de resistencia difíciles de

controlar y entonces surgen las bacterias que sobreviven a la presencia de más de un
antibiótico, conocidas como multirresistentes.

Las infecciones causadas por bacterias multirresistentes, causan una amplia

morbilidad y mortalidad sin mencionar el costo por estancia hospitalaria y
complicaciones.

Entre los diversos factores que han contribuido al incremento significativo de la

aparición de resistencia bacteriana podemos mencionar la presión selectiva ejercida al
prescribir formal o libremente medicamentos para uso terapéutico.

La utilización generalizada de antimicrobianos en pacientes inmunocomprometidos y

en la unidad de cuidados intensivos, el uso de dosis o duración inadecuada y el
desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de los microorganismos aislados.

La resistencia bacteriana tiene una base genética intrínseca y una adquirida.

A continuación se describirá de manera breve los tipos de resistencia bacteriana que

se presentan.
 Representación de proliferación bacteriana por presión selectiva, las bacterias resistentes sobreviven y proliferan.

Resistencia natural

La resistencia natural es un carácter constante de cepas de una misma especie

bacteriana y es un mecanismo permanente, determinado genéticamente y sin
correlación con la dosis de antibiótico.

Algunos ejemplos de esto podemos mencionar a la resistencia que presenta Proteus

mirabilis a las tetraciclinas por un proceso natural de expulsión del antibiótico y a la
colistina, debido a la presencia de un lipopolisacárido que disminuye la afinidad de los
antibióticos polipeptídicos a su sitio blanco; Klebsiella pneumoniae que por su
producción natural de beta lactamasas es resistente a las penicilinas (ampicilina y
amoxicilina) y también podemos mencionar a los bacilos Gram negativos aeróbios
resistentes a la clindamicina debido a que no cuentan con un sitio blanco para este
antibiótico.

Resistencia adquirida

La resistencia adquirida es una característica propia de una especie bacteriana, que

por naturaleza es sensible a un antibiótico pero que ha sido modificada genéticamente
ya sea por mutación o por adquisición de genes de resistencia (plásmidos,
transposones e integrones).

Son evolutivas y su frecuencia depende de la utilización de los antibióticos. En

referencia a la mutación de un gen implicado en el mecanismo de acción de un
antibiótico, podemos mencionar el ejemplo de la resistencia a las quinolonas por
modificación de la DNA girasa en las enterobacterias, o las mutaciones generadas en
los genes que codifican a las porinas que trae como consecuencia el bloqueo del
ingreso del antibiótico al interior del microorganismo.

Por otro lado, la adquisición de genes de resistencia a partir de una cepa

perteneciente a una especie idéntica o diferente, esto está dado por plásmidos,
transposones e integrones.

Los plásmidos y transposones son elementos genéticos móviles donde se transportan

los genes de resistencia. Los plásmidos son fragmentos de DNA bacteriano con
longitud variable, algunos con capacidad para replicarse independientemente de la
maquinaria genética que dispone la célula.

Los transposones son secuencias de DNA (doble cadena) que pueden ser traslocados
entre cromosomas o de un cromosoma a un plásmido o entre plásmidos, esto gracias
a un sistema de recombinación propio que, sumado a la capacidad de los plásmidos
de trasladarse de una célula a otra durante la conjugación, permite la adquisición de
genes de resistencia entre bacterias de la misma especie o especies distintas,
facilitando la expansión de la resistencia.

Algunos plásmidos y transposones poseen elementos génicos denominados

integrones que les permite capturar varios genes exógenos determinando la aparición
de una cepa multirresistente.

Plásmido, transposón e integrón que confieren resistencia bacteriana.

Los antibióticos afectados particularmente por este mecanismo son los beta
lactámicos, aminoglicósidos, tetraciclinas, cloranfenicol y sulfamidas; un ejemplo es la
resistencia que presenta Escherichia coli y P. mirabilis a la ampicilina.

Mecanismos de resistencia

La resistencia bacteriana tanto natural como adquirida se puede abordar desde el

punto de vista molecular y bioquímico de tal forma que se pueden clasificar en tres
mecanismos básicos, por medio de los cuales las cepas bacterianas pueden adquirir
resistencia a los antibióticos de acuerdo al mecanismo expresado y el mecanismo de
acción del antibiótico.

Los mecanismos de resistencia son: inactivación del antibiótico, alteración del sitio
blanco del antibiótico y alteración de barreras de permeabilidad.

Cabe resaltar que los tres mecanismos pueden ocurrir simultáneamente. Inactivación
del antibiótico por destrucción o modificación de la estructura química

El fenotipo de resistencia antibiótica por destrucción o modificación de la estructura

química es un proceso molecular caracterizado por la producción de enzimas que van
a llevar a cabo esta función.

Las enzimas que destruyen la estructura química, más conocidas, son las beta-
lactamasas que se caracterizan por hidrolizar el núcleo beta-lactámico rompiendo el
enlace amida, otra enzima es la eritromicina esterasa que cataliza la hidrólisis del
anillo de lactona del antibiótico.

Entre las enzimas que se encargan de la modificación de la estructura podemos

mencionar a la cloranfenicol acetiltransferasa y también a las enzimas que modifican a
los aminoglucósidos, lincosamidas y estreptograminas (acetilasas, adenilasas y
fosfatasas).
Alteración del sitio blanco del antibiótico

La resistencia bacteriana conferida por la alteración del sitio en donde actúa el

antibiótico consiste en la modificación de algunos sitios específicos de la célula
bacteriana como la pared celular, la membrana celular, la subunidad 50S o 30S
ribosomales, entre otras.

Por ejemplo, la modificación por mutación de los genes GyrA y GyrB que codifican
para las topoisomerasas II y IV respectivamente, ofrecen resistencia bacteriana a S.
aureus, S. epidermidis, Pseudomonas aeruginosa y E. coli frente a las quinolonas.

En cuanto a las modificaciones a nivel ribosomal podemos mencionar los cambios que
ocurren en las subunidades 30S y 50S los cuales son los sitios de acción de
aminoglucósidos, macrólidos, tetraciclinas y lincosamidas.

Por ejemplo, la metilación del RNA ribosomal de la subunidad 50S confiere resistencia
a S. aureus y S. epidermidis frente a tetraciclinas, cloranfenicol y macrólidos.

La resistencia bacteriana contra gentamicina, tobramicina y amikacina consiste en una

mutación de la subunidad ribosomal 30S.

Alteración en las barreras de permeabilidad

Este mecanismo se debe a los cambios que se dan en los receptores bacterianos
específicos para los antimicrobianos o por alteraciones estructurales en los
componentes de envoltura de la célula bacteriana (membrana o pared celular) que
influyen en la permeabilidad, así como a la pérdida de la capacidad de transporte
activo a través de la membrana celular o la expresión de bombas de eflujo las cuales
se activan en el momento en que el antibiótico se introduce a la célula bacteriana.

La membrana celular de las bacterias Gram negativas contiene un alto contenido de

lípidos con respecto a las Gram positivas, presenta una membrana externa con un
40% de lipopolisacárido lo cuál le proporciona una barrera efectiva contra la entrada
de antibióticos, dependiendo de la composición química de estos.

La internalización de compuestos hidrófilicos se lleva a cabo por canales denominados

porinas, que se encuentran en la membrana interna, estos canales están llenos de
agua por lo que la penetración de los antibacterianos en este caso dependerá del
tamaño de la molécula, hidrofobicidad y carga eléctrica.

Bombas de eflujo

En la membrana celular se encuentran las llamadas bombas de eflujo que

llevan a cabo la internalización y expulsión de los antimicrobianos.

Una amplia variedad de bombas de eflujo proveen resistencia antimicrobiana

tanto en bacterias Gram positivas como en Gram negativas.

El eflujo activo de antibióticos es mediado por proteínas transmembranales. En

el caso de las bacterias Gram negativas involucra también componentes en la
membrana externa y citoplasma.
Estas proteínas forman canales que exportan activamente a un agente
antimicrobiano fuera de la célula tan rápido como entra.

Bomba de eflujo expulsando al antimicrobiano confiriendo resistencia bacteriana.

Este mecanismo confiere resistencia a tetraciclinas, quinolonas, cloranfenicol,

beta lactámicos, así como a los antisépticos y desinfectantes de tipo amonio
cuaternario utilizado para la limpieza de superficies.

Medidas de prevención para evitar la resistencia bacteriana

Actualmente se buscan estrategias que sean adecuadas para minimizar el efecto de la

resistencia bacteriana.

Dentro de las medidas que se deben cumplir para contrarrestar la aparición de cepas
resistentes están el uso racional de los antibióticos, el incremento en los planes de
educación médica de pregrado y posgrado sobre el estudio de las enfermedades
infecciosas, el uso de los agentes antimicrobianos y su prescripción basada en
evidencia, el establecimiento de programas de vigilancia para detectar la aparición de
cepas resistentes y mejoramiento de la calidad de los métodos para determinar
susceptibilidad antimicrobiana para guiar la terapéutica empírica contra los patógenos
que producen las enfermedades infecciosas más comunes, cumplimiento estricto de
las medidas de prevención y control de las infecciones intrahospitalarias.

Otro factor importante que causa la aparición de cepas resistentes es el consumo de

carne proveniente de animales multitratados o alimentados con productos que
contienen antibióticos, esto es un claro ejemplo del uso indiscriminado de
antibacterianos, lo cual hace necesario tomar medidas para la racionalización de
antibióticos, no solo en el área médica humana sino también en la medicina
veterinaria, sobre todo para la encargada de la producción de alimento de origen
animal.

Conclusiones

En el futuro, se seguirán desarrollando nuevas moléculas antibióticas que tengan un

mejor efecto que los antibióticos actuales o mejorando un grupo de ellos produciendo
antibióticos de nueva generación.

Sin embargo, debemos controlar una serie de factores que facilitarán el incremento y
aceleración de la aparición de cepas resistentes, como es el uso irracional de los
antibióticos, para ello es necesario vigilar permanentemente los niveles de resistencia
de cada especie bacteriana y de esta forma poder realizar una selección antibiótica
racional que beneficie a los pacientes y, de esta forma, tratar de disminuir el riesgo de
aparición de cepas bacterianas resistentes.

ANTIBIÓTICOS
DE ÚLTIMA GENERACIÓN

Los patógenos bacterianos han demostrado una notable capacidad para adaptarse a
los parámetros ambientales. En particular, el creciente uso de los antibióticos durante
las últimas décadas ha conducido a la aparición y propagación de diversos
mecanismos de resistencia de los patógenos a los antimicrobianos, lo que les confiere
la propiedad de difundirse en el ámbito hospitalario, causando infecciones
nosocomiales, o en la comunidad, en los casos de infección adquirida.

En este contexto ha tenido lugar la investigación de algunos, no demasiados, nuevos

antimicrobianos.

Los patógenos involucrados con mayor frecuencia en fenómenos de resistencia a los

antimicrobianos son:
 Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)
 Enterococcus faecium resistente a vancomicina
 Streptococcus pneumoniae multi-resistente, con respecto a cocos gram
positivos
 Enterobacteriaceae multirresistentes (multidrugresistant, resistentes a múltiples
antimicrobianos) no fermentadoras y productoras de betalactamasas de
espectro extendido (BLEE), con respecto a bacterias gramnegativas.

El ritmo de desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos ha sido generalmente más

lento que el aumento de la tasa de resistencia a los antimicrobianos, en particular con
respecto a bacterias gramnegativas.

Los nuevos agentes antimicrobianos, relativamente pocos, que se han introducido en

la práctica clínica en los últimos años tienen indicaciones clínicas específicas. Sin
embargo, se están estudiando para otras indicaciones, y se espera que sean utilizados
para indicaciones no aprobadas en los casos en que representan los únicos agentes
microbiológicamente activos, o si los agentes utilizados tradicionalmente han
fracasado o están contraindicados.

Sin embargo, los nuevos agentes deben utilizarse con prudencia en la práctica clínica
con el fin de lograr la máxima eficacia y seguridad. El uso clínico apropiado de los
nuevos agentes antimicrobianos puede evitar la aparición de resistencias bacterianas.

CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas son agentes antimicrobianos de amplio espectro de actividad, de

eficacia probada y de perfil de seguridad favorable, por ello es la clase de
antimicrobianos más comúnmente prescrita. Hay cuatro generaciones reconocidas de
cefalosporinas en función de su espectro de actividad, el cual se amplía más con los
agentes de cuarta generación que han incrementado su actividad frente a
gramnegativos en comparación con los agentes de primera y de segunda generación,
y una mayor cobertura frente a grampositivos que los agentes de tercera generación,
así como actividad frente a Pseudomonas spp. y a algunas Enterobacteriaceae,
incluyendo las que producen bectalactamasas.
La cadena lateral N-(α-oxyimino)acyl en el C-7 de la tercera generación de
cefalosporinas ha mejorado su estabilidad frente a betalactamasas y por tanto
proporciona una eficacia antibacteriana excepcional a pesar de la evolución de las
capacidades de las betalactamasas clínicas.

La nueva generación de cefalosporinas combina el grupo N-acilo con sustituciones de

heterociclos en el C-3. Ceftarolina es un metabolito bioactivo del fosamil ceftarolina,
una nueva cefalosporina parenteral de amplio espectro que muestra una gran
actividad in vitro frente a bacterias grampositivas, incluyendo SARM, S. pneumoniae
multirresistente y E. faecium resistente a vancomicina, así como frente a bacilos
gramnegativos.

El profármaco, fosamil ceftarolina, es convertido rápidamente en el plasma en el

metabolito activo, ceftarolina. El espectro de actividad de ceftarolina es único por su
actividad frente a grampositivos más allá del resto de las cefalosporinas actualmente
disponibles.

Ceftarolina fue aprobada por la agencia reguladora estadounidense de medicamentos

(Food and Drug Administration, FDA) el 29 de octubre de 2010 para el tratamiento de
las infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos, y la neumonía bacteriana
adquirida en la comunidad.

Los perfiles farmacocinético y farmacodinámico junto con la dosificación y la

administración sencillas permiten su utilización en los ajustes antimicrobianos
parenterales de la terapia de hospital y del paciente externo.

Se están explorando combinaciones sinérgicas de ceftarolina con inhibidores de

betalactamasa y con aminoglucósidos.

Ceftarolina es una Cefalosporina de 5ta generación activa tanto frente

a Staphylococcus aureus como estafilococos coagulasa negativos sensible y
resistente a meticilina (MRSA) así como frente a las recientes cepas vancomicina
resistentes (VRSA) y daptomicina resistentes. También incluye en su espectro
a Streptococcus pneumoniae(incluyendo las cepas penicillin-resistentes), Haemophilus
influenza (incluyendo las cepas productoras de betalactamasas), Moraxella catarrhalis,
Enterococcus faecalis, incluyendo cepas vancomicin-resistentes e inactivo
frente Enterococcus faecium.

Con una vida media de 3 h su excreción es a través del riñón, presentando escasos
efectos adversos; diarrea, náuseas y rash. Se administra por vía endovenosa a 600
mg cada 12 h.9 Estas nuevas cefalosporinas han sido aprobadas en la sepsis de piel y
partes blandas y en la neumonía adquirida en la comunidad.

La probabilidad de desarrollo de resistencias a ceftarolina parece ser limitada en H.

influenzae, M. catarrhalis, SARM, S. aureus susceptible a meticilina (SASM),
Enterobacter faecalis, S. pneumoniae y S. pyogenes, a excepción de E. faecalis
resistente a vancomicina y E. faecalis susceptible a vancomicina.

Ceftabiprol: Cefalosporina de 5ta generación

Ceftabiprol es una pirrolidinona del grupo de las cefalosporinas que tiene un espectro
de actividad frente a bacterias gram positivas, gram negativas y organismos
anaerobios, con una actividad única frente al staphylococco meticilin resistente
(MRSA) y vacomicin resistente (VRSA).
El mecanismo de acción es el mismo que todas las cefalosporinas, se une a las
proteínas fijadorasa de penicilina (penicillin-binding proteins (PBPs) lo que realiza una
serie de bloqueos en diversas enzimas para la formación de pared celular bacteriana
lo que termina en incapacidad de la formación de la misma con el resultado de la
muerte celular.

Los MRSA contienen diversas mutaciones en las PBP´s lo que conlleva a

multiresistencia frente a la mayoría de los inhibidores de la pared célular, de estos la
principal mutación es la PBP2a. Ceftabiprol se une selectivamente a esta proteína por
lo que el espectro de resistencia es nulo.

Ceftabiprol es muy activo frente a Staphylococcus cuya concentración minima

inhibitoria es de aproximadamente de 4 microgramos/mL o menos

¿Qué hace diferente a ceftabiprol?

Pose una mitad vinilpirrolidinona en la posición 3 del anillo, lo cual confiere su especial
característica de unirse a la PBP2a.

Mutaciones de la PBP1a, PBP2x, and PBP2b pueden llegar a aumentar la MIC para la
efectividad, sin embargo ceftabiprol se mantiene activo frente a la mayoría de los
microorganismos que puedan llegar a desarrollar esta resistencia, incluso contra
aquellos que son resistente a macrolidos, fluoroquinolonas como el S. Pneumoniae.

Davies et al determinaro que la afinidad de ceftobiprol hacia las PBP´s en S. aureus,

Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, and Pseudomonas aeruginosa es amplia
y grande por lo que se llega a necesitar en ocasiones una MIC de menos de 1
microgramo/mL incluso para MRSA, VRSA.

Ceftabiprol es activo frente a E. faecalis and Enterococcus faecium, pero NO a

vancomycin-resistant E. faecium (VRE).

Ceftobiprol tiene actividad frente a gram negativos al igual que otras cefalosporinas de
4ta generación.

Ceftobiprol puede tener actividad similar que cefepime y ceftazidime contra P.

aeruginosa y actividad limitada frente a Acinetobacter baumannii, Burkholderia
cepacia, y Stenotrophomonas maltophili

Ceftobiprol es activo frente a productores y no productores de beta lactamasas como

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, y Neisseria sp.

Ceftobiprol NO tiene actividad frente a bacterias productoras de Gas, tal es el caso de

C.difficile.

Faramacodinamia:

Ceftobiprol inhibe enzimas hepáticas en minima cantidad (8–285) a concetraciones

altas (50 –100 μ mol/L), no induce enzimas hepáticas y no es transportada por
proteínas.

Ceftobiprol muestra actividad BACTERICIDA frente a MSSA, MRSA, coagulasa-

negativo staphylococcus, hetero-VISA, penicillin-susceptible S. pneumoniae, penicillin-
resistante ampicillin-susceptible enterococci, H. influenzae, y E. faecalis isolates.

El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 18–20 L.

La eliminación de ceftobiprol es a través del riñón, el aclaramiento total va de rangos
entre 68 y 85 mL/ min ( lo que hace la necesidad de reajuste por función renal)

Farmacodinamia:

Ceftabiprol medocaril al ser inyectada se transforma en su metabolito activo

ceftobiprol en pocos segundos. Es decir que el fármaco es una PRO droga.

Los efectos adversos mas reportados son el sabor a dulce, nausea y vomito.

La FDA aprobó la dosis de 500 mg IV cada 12 horas por 7 a 14 dias en infecciones de

la piel por Gram positivos.

Para infecciones a otro nivel causado por MRSA, VRSA y otros gram positivos la dosis
recomendada es de 500 mg IV cada 8 horas por hasta 14 días.

CARBAPENÉMICOS

Los carbapenémicos presentan el espectro de actividad más amplio dentro de la

familia de los betalactámicos y son activos frente a numerosos patógenos
grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios.

La terapia con carbapenémicos parenterales se utiliza en infecciones producidas por

microorganismos gramnegativos.

Los carbapenémicos son estables a la mayoría de las betalactamasas, tanto de tipo

adenosinmonofosfato cíclico (AmpC) (constitutiva en E. coli y Shigella; inducible en
Enterobacter spp., C. freundii, M. morganii, Serratia spp., Providencia spp.), como
betalactamasas de espectro extendido (BLEE).

Se ha demostrado la eficacia de los carbapenémicos en el tratamiento de las

infecciones intraabdominales nosocomiales, sin embargo, su uso presenta ciertas
limitaciones en cuanto a actividad, resistencia, estabilidad y seguridad.

La tasa de curación clínica con los actuales carbapenémicos es elevada, sin embargo,
el desarrollo de resistencias en P. aeruginosa es frecuente, sobre todo con imipenem,
aunque también pueden seleccionarse mutantes resistentes de P. aeruginosa durante
el tratamiento con meropenem.

El carbapenémico que se ha incorporado más recientemente a la terapéutica es

doripenem. Este carbapenémico muestra eficacia y seguridad en el tratamiento de las
infecciones intraabdominales nosocomiales complicadas, y no es inferior a
meropenem en esta indicación.

En el año 2007 la FDA y posteriormente la EMEA aprobaron el uso de este nuevo β-

lactámico del grupo de los Carbapenem. El objetivo de esta revisión es comunicar de
forma breve y sencilla las características de este nuevo antibiótico, relacionado con los
otros fámacos del mismo grupo como Imipenem y Meropenem así como sus
indicaciones para uso clínico.

Farmacodinámica:
Mecanismo de acción: Al igual que otros β-lactámicos Doripenem inhibe la síntesis
de la pared celular bacteriana al inactivar las proteínas de unión a penicilinas (PBP) en
especial PBP2 y 4 (E.Coli, Pseudomonas A.) y PBP3 (Pseudomonas A.), lo que le
confiere superioridad frente a Imipenem para Pseudomonas y PBP1 (S. Aureus).
Espectro de acción: ATB de amplio espectro con cobertura frente a Gram+, Gram- y
anaerobios. Limitada actividad para Staphilococo Aureus meticilin resistente (SAMR),
Enterococo Faecium y Stenotrophomona Maltophilia. LA CMI para enterobacterias se
ha mostrado inferior, junto a meropenem, que para imipenem y ertapenem con una
potencia entre 4 y 8 veces superior para cepas con β-lactamasas de espectro
extendido (BLEEs). Tambien ha demostrado la misma superioridad frente a cepas de
Enterobacter spp. Varios estudios han equiparado la potencia de doripenem a la de
meropenem para Pseudomonas Aeruginosa y Acinetobacter y se ha mostrado superior
en cepas de Acinetobacter Baumannii productoras de carbapenem-asas OXA-58. En
relación a cocos gram positivos Doripenem parece tener una potencia similar a
Imipenem y superior a Ertapenem y Meropenem, sobre todo para S. Aureus meticilin
sensible y S. Coagulasa negativos meticilin sensible. Su actividad frente a enterococo
no faecium es algo inferior a Imipenem y superior a los otros dos fármacos del grupo.
Por último, la cobertura frente anaerobios es buena con CMIs bajas para la mayoria de
especies incluyendo Bacteroides Fragilis salvo para Clostridium Difficile aunque
manteniendo superioridad frente a Meropenem y Ertapenem.
Actividad bactericida: Excelente actividad bactericida comparable a otros
carbapenems.
Dosis: 500mg/8 en infusión continua de1 hora. Se puede prolongar hasta 4 horas
(neumonía nosocomial)
Mecanismos de resistencias: Similar a otros Carpabenem: Carbapenemasas,
pérdida de porina OprD, expresión de sistemas efflux y alteración en PBPs. Varios
estudios han demostrado que Doripenem se ha asociado a un menor riesgo de
selección de cepas resistentes de Pseudomonas Aeruginosa tanto en monoterapia
como asociado a un aminoglucósido.
Eficacia; parámetros PK/PD: El parámetro óptimo para valorar su eficacia es el
tiempo sobre CMI (T>CMI). Un régimen de 500mg/8h en infusión continua de 1h
consigue un T>CMI del 35% para CMI 1-2mg/l. Sin embargo para CMI 4-8 mg/l fue
necesario prolongar la infusión a 4h para conseguir un T>CMI 35%.
Farmacocinética:
Absorción: Disponible para administración intavenosa.
Distribución: Volumen de distribución similar a volumen extracelular (16.8 l) con baja
unión a proteinas (8.1%). Penetra en líquido peritoneal con un ratio AUCexudado/AUC
plasma 0.84.
Metabolismo y excreción: Tiene un metabolito principal (M1) y tres secundarios. Se
elimina por orina un 70% inalterado y un 15% los metabolitos.
Ajuste de dosis: Requiere ajuste de dosis para ClCr < 50 ml/min. 250mg/8h para ClCr
31-50ml/min 250mg/12h ClCr<30ml/min. Pendiente de conocer dosificación para
diálisis o técnicas continuas de reemplazo renal.
Interacciones: Como otros carbapenem intracciona con acido valproico disminuyendo
su efecto anticonvulsivante. Probenecid aumenta sus concentraciones plasmáticas por
disminuir la secreción tubular renal. Sinergia con glicopeptidos (Vancomicina y
Teicoplanina) mejorando su efecto para cepas de SAMR.
Estabilidad: La solución de Doripenem en suero salino y glucosado es estable a Tª
ambiente durante 4 horas. Incompatible con diazepam, fosfato potásico y propofol sin
diluir.
Estudios clínicos:
Infección abdominal: Un estudio con 476 pacientes comparó Doripenem (500mg/8h)
frente Meropenem (1g/8h) para el tratamiento de infecciones abdominales
complicadas demostrando no inferioridad en la tasa de curación clínica (85.9% vs
85.3%). Pendiente de publicación un segundo estudio con el mismo diseño y con
resultados similares.
Neumonía nosocomial: Dos estudios publicados para tratamiento de neumonía
nosocomial, la mayor parte de pacientes con neumonía asociada a ventilación
mecánica.
El primero de ellos compara Dorpipenem (500mg/8h infusión 1h) con
Piperacilina/Tazobactam (4g/6h infusión 30´) en 448 pacientes.

No hubo inferioridad del doripenem con una tasa de curación microbiológica de 81.3%
vs 79.8%. Se observaron un mayor número de resistencias en el grupo de
Piperacilina/Tazobactam en Klebsiella P y P. Aeruginosa que en el de Doripenem:
Klebsiella 44% vs 0% y Pseudomonas 26.9% vs 7.7%. En el segundo estudio se
comparó Doripenem (500mg/8h infusión 4h) con Imipenem (500mg/6h o 1g/8h infusión
30-60´) en 531 enfermos. No hubo diferencias en las tasas de curación clínica (68.3%
vs 64.2%) pero si cuando el germen responsable era Pseudomona Aeruginosa (80%
vs 42.9%) a favor de Doripenem. En estos casos un 18% de los gérmenes era
resistente a Doripenem frente a un 64% resistente a Imipenem. No hubo, sin embargo
diferencias en la mortalidad 10.8% vs 9.5%) entre ambos grupos.
Infección urinaria complicada: Dos estudios aún pendientes de publicar evaluaron la
eficacia de Doripenem para el tratamiento de la infección urinaria. El primero de ellos
comparó 500mg/8h infusión de 1h de Doripenem frente a 250 mg/24h de
Levofloxacino o 500mg/24h si asociaba bacteriemia y permitían el cambio a
Levofloxacino oral, lo que supone una limitación para extrapolar los resultados en
areas con alta resistencia a quinolonas. Los resultados fueron de no inferiorida para
Doripenem con una tasa de curación de 82.1% vs 83.4%.
Efectos secundarios:
En general es un antibiótico bien tolerado. En relación a Imipenem no se asocia a alto
riesgo de convulsiones tal y como se demostró en numerosos estudios en animales.
Los efectos secundarios más frecuentes son: cefalea, nauseas y vómitos, diarrea y
eritema en la zona de inyección. Se observaron en algunos pacientes elevación
moderada de transaminasas.
Resumen:
Doripenem es un nuevo antibiótico de amplio espectro del grupo de los carbapenem
aprobado para el tratamiento de neumonía nosocomial y asociada a ventilación
mecánica, infecciones intraabdominales complicadas e infecciones complicadas del
tracto urinario. Su amplio espectro de acción justifica su uso en infecciones graves
como alternativa a los fármacos de primera línea en el tratamiento empírico de
infecciones potenciales por gérmenes multirresistentes. Su espectro de acción es
similar al de otros Carbapenem con probable superioridad a Imipenem en el espectro
para Gram negativos, sobretodo Pseudomonas y mejor que Meropenem, aunque sin
llegar a la eficacia de Imipenem, para cocos gram positivos. Otra ventaja potencial es
la menor incidencia de resistencias emergentes para Carbapenem, principalmente en
Pseudomonas Aeruginosa. Puede administrarse en infusión de 4 horas para aumentar
el tiempo sobre CMI sin que sufra alteraciones y sin perder eficacia.
Doripenem muestra una tasa de erradicación microbiológica frente a Pseudomonas
aeruginosa superior a la de meropenem, sin registrarse resistencias durante el
tratamiento frente a los patógenos estudiados.

Doripenem posee un perfil muy adecuado para el tratamiento no sólo de infecciones

intraabdominales complicadas sino de otras infecciones complicadas, como neumonía
nosocomial o infecciones urinarias.

Doripenem posee un amplio espectro de actividad frente a patógenos grampositivos y

gramnegativos, incluyendo Enterobacteriaceae productoras de BLEE.

La mayor estabilidad de doripenem entre los carbapenémicos permite su utilización en

infusión continua con el fin de optimizar su actividad bactericida frente a patógenos
que presentan concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) elevadas.

Muestra, además, una buena distribución tisular con lo que se alcanzan

concentraciones de fármaco superiores a las requeridas para inhibir las bacterias más
frecuentemente implicadas en infecciones intraabdominales.

En ensayos con animales, doripenem presenta una buena tolerabilidad en el sistema

nervioso central, y en los ensayos clínicos no se ha registrado ningún caso de
convulsiones asociadas al fármaco.

El diseño de los nuevos carbapenémicos se basa principalmente en la incorporación

de sustituyentes en el anillo carbapenémico con la finalidad de minimizar su
neurotoxicidad y permitir la formulación de un profármaco para la administración por
vía oral que eluda las carbapenemasas y extienda la actividad del carbapenémico a
patógenos grampositivos.

MONOBACTÁMICOS

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios ha autorizado

recientemente la comercialización de aztreonam (sal de lisina) para uso por inhalación
para el tratamiento de la infección pulmonar crónica causada por Pseudomonas
aeruginosa en pacientes con fibrosis quística a partir de los 18 años de edad.

Mediante el uso de antibióticos inhalados, con la administración directa a través de la

nebulización, se alcanzan concentraciones elevadas en el lugar de la infección y se
reduce al mínimo la exposición sistémica.

Los ensayos clínicos han demostrado eficacia en la reducción de la carga bacteriana,

en la preservación de la función pulmonar, en la mejorara de los síntomas asociados a
la enfermedad y en una disminución del número total de hospitalizaciones por causas
respiratorias tras el uso de aztreonam para inhalación.

Una de las cuestiones que requiere más estudio es la aparición de resistencia. La

relación entre las mayores concentraciones de aztreonam en el pulmón y la aparición
de resistencia a largo plazo está aún por determinar.

Los datos publicados hasta la fecha han examinado principalmente pacientes con
función pulmonar relativamente estable y protegidos, y han utilizado la exacerbación
de la infección pulmonar por P. aeruginosa como un objetivo clínico. Se debe
establecer su uso en otras poblaciones de pacientes y las indicaciones alternativas.
También hay que recordar que no hay terapias que hayan demostrado la erradicación
sostenida de P. aeruginosa.

FLUOROQUINOLONAS

El amplio espectro de actividad, la buena biodisponibilidad oral y, en general, la buena

tolerancia de las quinolonas han llevado a su uso masivo en la clínica, lo cual debe
reconsiderarse en la actualidad.

Las fluoroquinolonas se obtuvieron manipulando el núcleo de la molécula e

introduciendo un átomo de flúor en la posición C-6, lo que mejoró el espectro frente a
gramnegativos y amplió su actividad frente a grampositivos.

La tercera y la cuarta generación de quinolonas han dado lugar a compuestos con

mayor potencia frente a grampositivos y anaerobios. Los efectos adversos más
frecuentes de quinolonas son los gastrointestinales, la neurotoxicidad y el riesgo de
prolongación del intervalo QT, así como los efectos sobre el cartílago por lo que no se
recomienda su uso durante la infancia ni en el embarazo.

Desde el punto de vista del uso racional de los antibióticos, el uso de las
fluoroquinolonas se ha asociado con el desarrollo de resistencia no sólo a este grupo
sino a otros grupos de antibióticos, tanto individualmente como en la comunidad, y es
especialmente preocupante la relación entre el uso de fluoroquinolonas y el aumento
de enterobacterias productoras de BLEE y el aumento de la incidencia de infecciones
por SARM.

Las bacterias gramnegativas presentan resistencias crecientes al ciprofloxacino y

levofloxacino. Los bajos porcentajes de sensibilidad al ciprofloxacino desaconsejan la
utilización de fluoroquinolonas para el tratamiento empírico de las infecciones por E.
coli y, en general, para las infecciones urinarias.

Por tanto, es importante el desarrollo de nuevos análogos que puedan ser utilizados
en la clínica terapéutica.

Gemifloxacino, uno de los miembros más nuevos de esta clase de antibióticos, ha

mostrado muy buena eficacia y tolerabilidad en algunos estudios comparativos.

Aunque las primeras quinolonas tenían actividad sólo frente a bacterias aerobias
gramnegativas y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias, las
nuevas se han convertido en un recurso muy importante frente a un mayor número de
infecciones.

Ello se debe a que tienen un espectro de actividad más amplio y buena

biodisponibilidad y penetración tisular.

Moxifloxacino y gemifloxacino son las fluoroquinolonas con mayor actividad in vitro, en

comparación con ciprofloxacino, frente a patógenos grampositivos, en especial S.
pneumoniae, incluyendo cepas resistentes a penicilina y resistentes a múltiples
fármacos.

También son activas in vitro frente a patógenos respiratorios atípicos y presentan

mayor actividad frente a bacterias anaerobias que el ciprofloxacino.

Sin embargo, no ejercen buena actividad antimicrobiana frente a SARM y son menos
activas que ciprofloxacino frente a P. aeruginosa.
Ambos fármacos están indicados para el tratamiento de la neumonía adquirida en la
comunidad y la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica.

Moxifloxacino está además indicado en la sinusitis bacteriana aguda, en infecciones

bacterianas de la piel y tejidos blandos (tanto no complicadas como complicadas), así
como en infecciones intraabdominales complicadas.

Las quinolonas surgieron en la década de los sesenta. El primer agente de este grupo
fue el ácido nalidíxico, que se comercializó exclusivamente para tratar las infecciones
urinarias. A finales de la década de los ochenta aparecieron las quinolonas fluoradas o
fluoroquinolonas, con un espectro antimicrobiano más amplio y unas aplicaciones
asimismo más amplias, como tratamiento de las infecciones no sólo urinarias sino
también respiratorias, gastrointestinales, genitales, óseas, articulares y sistémicas.

De las fluoroquinolonas comercializadas la más utilizada en nuestro medio ha sido el

ciprofloxacino; también ha sido hasta ahora la más activa, capaz de inhibir cepas
dePseudomonas aeruginosa a concentraciones inferiores a 1 µg/ml. La amplia
utilización de este grupo farmacológico en los últimos años está condicionando la
progresiva presentación de resistencias.

Los principales mecanismos de resistencias son las mutaciones cromosómicas, siendo

éstas las más frecuentes, las alteraciones en la permeabilidad de la membrana
bacteriana y los mecanismos de expulsión activa.

Conviene recordar que el lanzamiento y el incremento inmediato en el uso de las

fluoroquinolonas durante el período 1988-1992 trajo consigo un incremento de las
resistencias de las cepas de Escherichia coli a las quinolonas en la comunidad
atendida en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid.

Está comprobado que existe resistencia cruzada completa entre todas las
fluoroquinolonas.

En los últimos años, han aumentado muchísimo las tasas de resistencia a las
fluoroquinolonas, sobre todo por Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas
aeruginosa y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Más problemáticos son
los estudios recientes que hablan de un incremento global de resistencia entre las
bacterias que causan infecciones adquiridas en la comunidad.

Hasta ahora, la única indicación de las quinolonas en patología respiratoria era en las
sobreinfecciones en los pacientes con bronquiectasias, incluida la fibrosis quística,
donde suelen predominar microorganismos gramnegativos, como Pseudomonas
aeruginosa.

En las exacerbaciones de broncopatías crónicas, sólo se indicaban cuando el

tratamiento inicial con betalactámicos fracasaba o bien se demostraba algún patógeno
gramnegativo sensible. Aunque la actividad de las quinolonas hasta ahora disponibles,
tales como ciprofloxacino y ofloxacino, frente a Streptococcus pneumoniae era en
general moderada, su actividad frente a Haemophilus influenzae y a otros gérmenes
comunes en la infección respiratoria es francamente buena.

Sin embargo, a las dosis habitualmente utilizadas, y habida cuenta de las CMI
relativamente elevadas de estas quinolonas frente a neumococo, se han descrito
fracasos en el tratamiento de la neumonía neumocócica en forma de bacteriemia
recurrente.

Espectro antibacteriano de las nuevas fluoroquinolonas

Las modernas quinolonas son 1.000 veces más potentes que el ácido nalidíxico y su
espectro incluye tanto a grampositivos como gramnegativos.

Las primeras fluoroquinolonas de cuarta generación que aparecieron fueron

temofloxacino y esparfloxacino, los cuales presentaban mayor actividad frente
a Streptococcus pneumoniae, conservando el mismo perfil de actividad frente a los
otros gérmenes respiratorios, pero los problemas de toxicidad que han originado han
hecho que se investigaran otras nuevas, surgiendo las llamadas quinolonas
respiratorias, por su mejor actividad frente a neumococo.

Entre éstas, se hallan actualmente comercializadas en nuestro país levofloxacino y

movifloxacino. Además, se prevé que pronto se comercialicen otras, como
gatifloxacino y clinofloxacino. Esta última tiene, en conjunto, la actividad antimicrobiana
superior frente a grampositivos y gramnegativos, pero su fototoxicidad además de su
mayor espectro la limitarían claramente, reservándose sólo a aquellos pacientes con
infecciones graves.

Las CMI de estas quinolonas frente a Streptococcus pneumoniae son más bajas que
para ciprofloxacino, el compuesto estándar de referencia. El levofloxacino se hallaría a
caballo entre ofloxacino y las nuevas quinolonas respiratorias, con una buena actividad
frente a Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis y con una actividad
antineumocócica intermedia.

De hecho, cualquier cefalosporina de segunda y tercera generación es más activa

frente a una cepa neumocócica sensible o parcialmente resistente a la penicilina que
levofloxacino.

A la dosis de 500 mg una vez al día, es igual de efectivo que la cefuroxima axetilo, 250
mg/12 h, en pacientes con exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica y también igual de efectivo que la asociación amoxicilina-ácido clavulánico o
cefuroxima axetilo en la sinusitis bacteriana aguda33. Sus efectos secundarios se
centran en náuseas y cefalea, siendo independiente de la dosis administrada.

Posteriormente, se han introducido 2 nuevas fluoroquinolonas, el grepafloxacino y el

trovafloxacino, que más tarde fueron retiradas del mercado farmacéutico europeo en el
año 1999 por haber causado taquiarritmias ventriculares en el primer caso y hepatitis
tóxicas, algunas de ellas fatales, en el segundo.

El trovafloxacino, junto al clinofloxacino, constituyen las fluoroquinolonas más activas

frente a Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, aproximadamente 8
veces más activas que el levofloxacino. Sólo un 0,1% de las cepas de neumococo son
muy resistentes al trovafloxacino (CMI > 8 µg/ml), mientras que lo son el 48% frente a
ciprofloxacino.

Estas nuevas fluoroquinolonas son también activas contra otros patógenos

respiratorioscomo Haemophilus,Moraxella, Legionella, Chlamydia, Mycoplasma
pneumoniae y anaerobios, pero son menos activas contra Pseudomonas aeruginosa.
De hecho, de todas las nuevas quinolonas, el trovafloxacino es la más activa frente
a Pseudomonas aeruginosa, pero menos que el ciprofloxacino, que continúa siendo el
más activo hasta el momento.

Tampoco son tan activas in vitro frente a Chlamydiacomo doxiciclina o eritromicina.

A principios de este año se ha comercializado una nueva fluoroquinolona el

moxifloxacino, el cual presenta una actividad antimicrobiana similar al trovafloxacino.
Este amplio espectro antibacteriano que presentan las nuevas fluoroquinolonas las
hace a priori bastante atractivas en el tratamiento de las infecciones respiratorias de
vías bajas, principalmente en la neumonía adquirida en la comunidad.

Se admite que Streptococcus pneumoniae es el agente más frecuente de neumonía

adquirida en la comunidad en todas las edades y en todo el mundo. Le
sigue Mycoplasma pneumoniae, que produce neumonías con una cierta periodicidad,
principalmente en pacientes adultos. Otros agentes a tener en cuenta son Legionella
pneumophila, que está sujeta a importantes variaciones geográficas yChlamydia
pneumoniae. De todos modos conviene saber que todas las cepas de Legionella
pneumophila son sensibles a eritromicina, claritromicina y ciprofloxacino.

Características farmacocinéticas y efectos secundarios de las fluoroquinolonas

En lo que hace referencia a sus características farmacocinéticas, conviene resaltar

que los alimentos pueden enlentecer significativamente su absorción. Diversas
sustancias como antiácidos (aluminio, magnesio), sucralfato, hierro, cinc y los
suplementos de calcio pueden disminuir su absorción.
Los efectos secundarios más frecuentes son las reacciones gastrointestinales (3-13%),
consistentes en náuseas, vómitos, diarreas y malestar abdominal, precisando
interrumpir en estos casos el tratamiento. En un 1-8% de los casos puede verse
afectado el sistema nervioso central en forma de cefalea, temblores, insomnio,
ansiedad y depresión. Las reacciones dermatológicas (1-2%) consisten en erupción
cutánea inespecífica, prurito, angioedema y fotosensibilización.

El levofloxacino provoca mayormente problemas de fotosensibilización. El

grepafloxacino causaba principalmente alteraciones gastrointestinales, sobre todo
entre los que tomaban la dosis de 600 mg.

En algunos casos originaba alargamiento del segmento QT y torsade de pointes,

motivo por el cual fue retirado del mercado farmacéutico. El trovafloxacino presentaba
también bastantes efectos adversos, principamente en los pacientes ancianos, en
forma de cefalea, alteraciones gastrointestinales y mareos, sobre todo entre los que
tomaban la dosis de 200 mg.

Las hepatitis tóxicas que se dieron en algunos pacientes motivaron que se retirase del
mercado farmacéutico el pasado año. Moxifloxacino presenta fundamentalmente
alteraciones gastrointestinales; en este sentido, se ha documentado la presencia de
náuseas en más del 7% de los casos y diarrea en algo más del 5% de los pacientes
que toman la dosis estándar de 400 mg.

Por otra parte, estos antibióticos están contraindicados en la mujer gestante y en

niños, recomendándose su prescripción a partir de los 18 años.

Ensayos clínicos en que se compara la efectividad de las nuevas fluoroquinolonas

En un ensayo clínico realizado durante 7 días en 264 sujetos, se compararon dosis de

600 mg de grepafloxacino y 500 mg de amoxicilina cada 8 horas, hallándose una
respuesta clínica del 76% en el grupo que tomó grepafloxacino y del 74% con
amoxicilina, sin encontrar significación estadística; a pesar de ello, se observó mayor
erradicación microbiológica en los sujetos que habían tomado grepafloxacino (89%
frente al 71% de erradicación en los que tomaron amoxicilina).

En un estudio en el que participaron 656 individuos durante 7-10 días, se compararon

dosis de 400 y 600 mg de grepafloxacino, con 500 mg/8 h de amoxicilina. La
efectividad a las 2 semanas fue del 82% entre los sujetos tratados con 400 mg de
grepafloxacino y del 85% tanto entre los que tomaron 600 mg de grepafloxacino como
en los que siguieron la pauta de 500 mg/8 h de amoxicilina.

La erradicación microbiológica fue superior con 600 mg de grepafloxacino, pero existió

una alta incidencia de efectos secundarios comparado con amoxicilina, en forma de
náuseas, dispepsia y alteración del gusto.

En otro ensayo se compararon 100 mg de trovafloxacino con 500 mg/8 h de

amoxicilina. La eficacia clínica al final del tratamiento fue similar en ambos grupos
(88% de curación en el grupo del trovafloxacino y un 89% en el grupo de amoxicilina).

En el seguimiento, las tasas de curación fueron también parecidas (77 y 79%,

respectivamente); en cambio, fue significativamente mayor la incidencia de efectos
secundarios en el grupo tratado con trovafloxacino.
En otro ensayo clínico se comparó la efectividad del trovafloxacino (200 mg/día) con la
asociación amoxicilina-ácido clavulánico (500/125 mg/8 h) en el tratamiento de la
exacerbación infecciosa en la limitación crónica al flujo
aéreo.

En éste, no se encontraron diferencias significativas ni en la curación clínica ni en la

erradicación microbiológica.

En un ensayo clínico, moxifloxacino tomado durante 10 días (400 mg/día) demostró

ser tan efectivo como amoxicilina (1 g/8 h) durante el mismo período de tiempo en el
tratamiento de la neumonía típica, obteniéndose en 89% de resolución clínica al cabo
de un mes de tratamiento en ambos grupos terapéuticos.

En la sobreinfección respiratoria, moxifloxacino (400 mg/día) consiguió un 89% de

curación clínica con 5 días de tratamiento frente al 91 % que consiguió el mismo
antibiótico tomado durante 10 días, y el 91% de resolución que alcanzó claritromicina
(500 mg/12 h) tomado también durante 10 días. Sin embargo, la erradicación
bacteriológica fue ligeramente mayor en el grupo tratado con 10 días de moxifloxacino.

QUINUPRISTINA–DALFOPRISTINA

Quinupristina-dalfopristina es una combinación 30:70 de una streptogramina de tipo B

y una estreptogramina de tipo A. Los dos componentes actúan en las etapas finales e
iniciales de la síntesis de las proteínas bacterianas, respectivamente, y por tanto
producen un efecto inhibitorio sinérgico.

Dalfopristina previene la elongación de la cadena peptídica mientras que quinupristina

actúa más tardíamente, liberando cadenas incompletas. A pesar de la vida media de
cada compuesto por separado, la acción de la combinación quinupristina-dalfopristina
es bastante duradera, ya que presenta un notable efecto post-antibiótico.

La combinación quinupristina-dalfopristina es activa in vitro frente a diversos agentes

patógenos, incluyendo SARM (comúnmente muestra actividad bactericida) y E.
faecium resistente a vancomicina (comúnmente muestra actividad bacteriostática),
pero normalmente es inactiva frente a E. faecalis.

Quinupristina- dalfopristina está indicada actualmente para infecciones producidas por

E. faecium resistente a vancomicina, así como infecciones bacterianas complicadas de
la piel y tejidos blandos causadas por SARM o Streptococcus pyogenes.

El uso de quinupristina-dalfopristina para infecciones causadas por E. faecium

resistente a vancomicina ha sido principalmente evaluado como una opción
terapéutica última.
Sin embargo, la eficacia de quinupristina-dalfopristina para el tratamiento de
infecciones por E. faecium resistente a vancomicina frente a otros agentes
antimicrobianos no se ha evaluado adecuadamente.

Quinupristina-dalfopristina es considerada como una de las pocas opciones de

tratamiento para la endocarditis causada por cepas de E. faecium que muestran
resistencia a vancomicina, penicilina y aminoglucósidos.

Sin embargo, la evidencia clínica relevante de que se dispone se refiere sólo a un

pequeño número de pacientes, algunos de los cuales han logrado la curación clínica.

Se puede considerar el uso de quinupristina-dalfopristina en combinación con otros

antimicrobianos para lograr una sinergia o para prevenir la aparición de resistencia.

Quinupristina-dalfopristina se ha comparado con vancomicina para el tratamiento de

pacientes con neumonía nosocomial debida a patógenos grampositivos en un ensayo
aleatorizado y abierto.

Cada uno de los regímenes se pudo combinar con aztreonam o tobramicina. No se

encontraron diferencias en el éxito clínico entre los grupos de tratamiento.

Una consideración importante en el uso clínico de quinupristina- dalfopristina incluye la

elevada tasa de reacciones adversas asociadas a esta combinación, principalmente el
desarrollo de flebitis en el lugar de inyección, mialgias o artralgias, y colestasis.

En estudios comparativos se ha descrito que la aparición de resistencia durante el

tratamiento con quinupristina- dalfopristina es baja, si bien podría ser relativamente
mayor en E. faecium resistente a vancomicina.

LINEZOLID

Linezolid es una oxazolidinona con actividad in vitro frente a cocos grampositivos,

incluyendo SARM y enterococos resistentes a vancomicina.

Linezolid presenta un mecanismo de acción bacteriostático frente a la mayoría de los

patógenos sensibles mediante la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas. Las
indicaciones actuales son las infecciones causadas por E. faecium resistente a
vancomicina, y determinados tipos de infecciones causadas por S. aureus, S.
pneumoniae, S. pyogenes o por cepas de S. agalactiae con características específicas
de resistencia.

Los tipos de infecciones mencionados incluyen la neumonía nosocomial y adquirida en

la comunidad, infecciones complicadas y no complicadas de la piel y tejidos blandos,
incluyendo las infecciones del pie diabético, pero no aquellas con osteomielitis
concomitante o úlceras de decúbito.

Un problema clínico importante es la comparación de la eficacia y la seguridad entre

linezolid y vancomicina en infecciones por SARM.

Una consideración relevante en contra del uso de vancomicina se refiere a la aparición

de cepas de S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina, principalmente
como resultado de un engrosamiento de la pared celular.

Estas cepas son difíciles de identificar por métodos microbiológicos de rutina, y su

presencia se asocia a menudo con el fracaso del tratamiento con vancomicina.
Además, la dosis de vancomicina suele ser inexacta en la práctica clínica habitual
debido a su estrecho margen terapéutico, lo que puede dar lugar a una eficacia clínica
subóptima.

En cuanto a la neumonía nosocomial, linezolid es superior a vancomicina en el

tratamiento de pacientes con neumonía por SARM asociada a ventilador.

La neumonía asociada a ventilador es una neumonía nosocomial que se desarrolla en

pacientes con insuficiencia respiratoria aguda en ventilación mecánica.

La superioridad de linezolid, en relación a vancomicina, en el tratamiento de pacientes

con neumonía por SARM se ve avalada por su farmacocinética y farmacodinamia.

Los datos disponibles sobre el uso de linezolid en infecciones de piel y tejidos blandos
son en general favorables.

Linezolid se asocia con una mayor eficacia clínica que los glicopéptidos.
Datos comparativos sobre el uso de linezolid y vancomicina en el tratamiento de
infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por SARM sugieren que linezolid
puede ser clínica o microbiológicamente superior en este sentido.

El hecho de que linezolid esté disponible para administración por vía oral podría
permitir su aplicación clínica en el tratamiento de infecciones que requieren tratamiento
prolongado con antibióticos, como la endocarditis o la osteomielitis.

Sin embargo, los datos clínicos relevantes son escasos y limitados. Cabe mencionar
que la administración prolongada de linezolid conlleva un mayor riesgo para el
desarrollo de determinados tipos de reacciones adversas, tales como mielosupresión
(principalmente trombocitopenia) o neuropatía periférica que puede no ser reversible.

Linezolid también ha demostrado eficacia en el tratamiento de varios tipos de

infecciones por E. faecium resistente a vancomicina en un estudio comparativo de
dosis, multicéntrico y de fase III.

Su modo de acción bacteriostático, sin embargo, representa un problema para la

eficacia de este fármaco en el tratamiento de la endocarditis por E. faecium resistente
a vancomicina, lo que plantea un reto terapéutico particular.

La evidencia clínica relevante es escasa. Sin embargo, linezolid ha sido considerado

como una de las opciones terapéuticas de primera línea en el tratamiento de la
endocarditis causada por enterococos resistentes a vancomicina que son, además,
resistentes a penicilina y aminoglucósidos.

Finalmente, linezolid puede ser útil en el tratamiento de la neumonía comunitaria

neumocócica que se complica con bacteriemia o se asocia a otros factores pronósticos
adversos.

DAPTOMICINA

La daptomicina es un lipopéptido cíclico con un espectro de actividad antimicrobiana

que incluye, entre los diversos agentes patógenos grampositivos, estafilococos y
enterococos, independientemente de su perfil de resistencia a meticilina o
vancomicina, respectivamente.
La daptomicina es rápidamente bactericida, al parecer mediante su inserción en la
membrana citoplasmática de los patógenos grampositivos diana, donde experimenta
cambios estructurales asociados a la unión de iones calcio que a su vez conduce a la
formación de poros, así como a la despolarización de la membrana y a la inhibición del
transporte de aminoácidos y la formación del péptidoglicano.

Aunque daptomicina fue descubierta en la década de los 80, su desarrollo clínico cesó
debido a su toxicidad. La modificación de la pauta posológica condujo a una mejora
sustancial del perfil de seguridad, lo que permitió su posterior desarrollo clínico.

Las indicaciones actuales incluyen infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos

causadas por cepas sensibles de determinados agentes patógenos grampositivos e
infecciones del torrente sanguíneo producidas por S. aureus. Es de destacar que las
infecciones causadas por SARM se incluyen en las indicaciones aprobadas de
daptomicina, pero no las infecciones causadas por enterococos resistentes a
vancomicina.

La daptomicina ha sido comparada con vancomicina o penicilinas antiestafilocócicas

en el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos.

El éxito clínico es similar entre los grupos de tratamiento, incluido el subgrupo de

pacientes con infecciones de pie diabético. Sin embargo, es de destacar que los
pacientes a los que se asignó daptomicina requieren una terapia de duración más
corta (4-7 días).

Daptomicina también ha demostrado eficacia clínica comparable a vancomicina en

combinación con gentamicina en el tratamiento de la bacteriemia o endocarditis por S.
aureus.

Los casos publicados y los datos relevantes obtenidos en animales de

experimentación apoyan el papel de la daptomicina en el tratamiento de estas
infecciones.

Sin embargo, se recomienda precaución debido al potencial riesgo de aparición de

resistencias durante el tratamiento prolongado con daptomicina.

Daptomicina también puede ser considerada en el tratamiento de la endocarditis

causada E. faecium resistente a vancomicina, especialmente cepas que presentan co-
resistencia a ampicilina y a aminoglucósidos, ya que las opciones de tratamiento son
limitadas.

Sin embargo, la evidencia clínica sobre este tema es escasa y se refiere

principalmente al uso de daptomicina en regímenes de combinación.

Por último, cabe mencionar que las cepas de S. aureus de sensibilidad intermedia a
vancomicina pueden haber disminuido la susceptibilidad a daptomicina, debido a la
captación del fármaco en la pared celular engrosada de estas cepas, conduciendo a
una disminución de la concentración en el sitio diana de la bacteria.

TELITROMICINA

La telitromicina es el primer agente de la clase de antibióticos cetólidos que se

comercializa, los cuales son derivados semisintéticos de los macrólidos.
La telitromicina tiene capacidad de unirse a los ribosomas bacterianos con más fuerza
que la eritromicina, lo que se atribuye a la unión de telitromicina no sólo al dominio V
del ARNr 23S (el sitio de unión para los macrólidos), sino también al dominio II.

Como resultado, la telitromicina es activa in vitro frente a cepas resistentes de S.

pneumoniae a eritromicina y resistentes a múltiples fármacos. También es activa frente
a otros patógenos respiratorios comunes. La telitromicina tiene una buena
biodisponibilidad oral y un perfil farmacocinético favorable en las infecciones del tracto
respiratorio.

Fue aprobada por la FDA en 2004 para uso clínico en la neumonía extrahospitalaria, la
exacerbación aguda de bronquitis crónica bacteriana, y la sinusitis bacteriana aguda.

Sin embargo, tras los informes de vigilancia poscomercialización de reacciones

adversas poco frecuentes pero graves, en especial de la hepatotoxicidad, las dos
últimas indicaciones se suspendieron.

Telitromicina para administración por vía oral ha sido comparada con betalactámicos,
macrólidos y fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio,
en diversos ensayos clínicos aleatorios.

La telitromicina no fue inferior a los demás regímenes en la neumonía

extrahospitalaria, la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica y la
sinusitis bacteriana aguda.

Sin embargo, su eficacia en el tratamiento de la faringoamigdalitis y, en particular, su

capacidad para erradicar estreptococos del grupo A de la garganta resistentes a
eritromicina resulta un problema.

TIGECICLINA

La tigeciclina, derivado de la minociclina, pertenece a una clase de nuevos agentes

antimicrobianos, las glicilciclinas. Tigeciclina presenta un amplio espectro de actividad
antimicrobiana que incluye varios patógenos grampositivos y gramnegativos, aerobios
y anaerobias, así como patógenos atípicos, pero no Pseudomonas aeruginosa.

Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de tigeciclina son generalmente más

bajas para las bacterias grampositivas que para las gramnegativas.

Tigeciclina fue aprobado por la FDA para uso clínico en 2005 y en las indicaciones
actuales se incluyen infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, infecciones
intraabdominales complicadas, y neumonía adquirida en la comunidad, cada una de
ellas causada por patógenos específicos.

Las infecciones causadas por enterococos resistentes a vancomicina no se incluyen

entre sus indicaciones, ya que no han sido adecuadamente representados en los
ensayos clínicos decisivos.

La tigeciclina ha sido comparada con vancomicina y linezolid en el tratamiento de

infecciones causadas por SARM y enterococos resistentes a vancomicina,
respectivamente, en un estudio multicéntrico doble ciego y aleatorizado.

La gran mayoría de los pacientes tenían infecciones complicadas de la piel y tejidos

blandos, mientras que el resto tenía infecciones intraabdominales complicadas,
bacteriemia primaria o neumonía.
Este ensayo no mostró diferencias en los resultados clínicos y microbiológicos entre
tigeciclina y vancomicina en el tratamiento de las infecciones por SARM.

Cabe mencionar, sin embargo, que sólo una minoría de los pacientes tenía una
puntuación APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) por encima
de 15.

Los datos in vitro indican que tigeciclina presenta una actividad antimicrobiana muy
buena frente a E. coli y Klebsiella pneumoniae productores de BLEE.

Tigeciclina puede ser activa, aunque no siempre, frente a una proporción sustancial de
cepas de Acinetobacter baumannii multirresistentes o resistentes a carbapenémicos.

En este sentido, constituye una de las pocas opciones terapéuticas potenciales frente
a A. baumannii resistente a carbapenémicos.

Se han observado hallazgos similares en los casos de infección por patógenos

gramnegativos multi-resistentes. En estos casos, tigeciclina se ha utilizado
principalmente como parte de regímenes de combinación.

Es de destacar que la eficacia de la terapia con tigeciclina frente a A. baumannii

multirresistente parece estar comprometida en los casos en que las cepas aisladas
presentan concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) elevadas para este agente.

CONCLUSIÓN
La mayoría de los antibióticos que se han introducido en la práctica clínica durante los
últimos diez años tienen como objetivo patógenos grampositivos con una mayor
resistencia a los antimicrobianos.

Ninguno de los agentes más nuevos, sin embargo, incluyendo quinupristina-

dalfopristina, linezolid, daptomicina y tigeciclina, ha demostrado una inequívoca
superioridad a vancomicina en el tratamiento de las infecciones por SARM.

Sin embargo, muchos datos son indicativos de la función óptima de los nuevos
agentes en la práctica clínica actual.

Por ejemplo, linezolid y daptomicina pueden ser especialmente considerados en el

tratamiento de la neumonía y la bacteriemia por SARM, respectivamente.

Las fluoroquinolonas más nuevas, moxifloxacino y gemifloxacino, representan valiosas

opciones terapéuticas para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio
causadas por S. pneumoniae multi-resistente.

El papel de los nuevos antibióticos en el tratamiento de infecciones causadas por

patógenos gramnegativos con mayor resistencia a los antimicrobianos se ha puesto de
manifiesto principalmente por los resultados obtenidos in vitro más que por los datos
clínicos.

En este sentido, tigeciclina parece constituir una adición al arsenal terapéutico del
clínico para el tratamiento de infecciones causadas por enterobacterias productoras de
BLEE o por A. baumannii multirresistente.

Entre los nuevos carbapenémicos, doripenem puede ser valiosopara infecciones por
P. aeruginosa multirresistente.
Nuevos antibióticos
 Nuevas quinolonas: trovafloxacina (retirada en 1999), grepafloxacina (retirada
en 1999) las llamadas ‘quinolonas respiratorias’ (levofloxacina, moxifloxacina,
gatifloxacina), garenoxacina, gemifloxacina.
 Cefalosporinas de quinta generación: Ceftarolina, Ceftabiprol
 Nuevos macrólidos: telitromicina.
 Nuevos glicopéptidos: daptomicina, dalbavancin, oritavancin.
 Estreptograminas: quinupristín-dalfopristín.
 Nuevas tetraciclinas: tigeciclina.
 Nuevos carbapenemes: faropenem, semfriten, doripenem
 Otra familia: linezolid.

CONSECUENCIAS DEL USO INCORRECTO DE LOS ANTIBIÓTICOS

Una mala indicación del antibiótico, o un mal cumplimiento

de la prescripción, puede provocar:
1. Fracaso terapéutico.
2. Desarrollo de resistencias bacterianas.
3. Enmascaramiento de procesos infecciosos.
4. Cronificación: la falta de erradicación de un número suficiente de bacterias dará
lugar a la persistencia de algunas que mantienen su grado de patogenicidad
sin ocasionar manifestaciones agudas.
5. Recidiva: las cepas supervivientes, sean resistentes o sensibles, inician una
nueva proliferación que provocará una recaída o una reinfección.
6. Efectos adversos debidos a la acción del medicamento (independientes de que
sea o no eficaz). La toxicidad de algunos antibióticos es potencialmente grave y
su aparición es inaceptable si el paciente no necesitaba el fármaco.

BASES PARA LA UTILIZACION CLINICA DE LOS ANTIMICROBIANOS

Existen más de 5000 antibióticos de los cuales sólo unos 100 se utilizan en la práctica
clínica.

Para que un compuesto químico sea considerado un agente quimioterapéutico ideal

para tratar las infecciones microbianas debe reunir las siguientes cualidades:
1. 1.- Debe ser capaz de destruir o inhibir muchos tipos de microorganismos
patógenos. Será mejor cuanto mayor sea el número de especies microbianas
afectadas. Los antibióticos más utilizados son los de amplio espectro.
2. Debe inhibir a los microorganismos de tal manera que se evite el desarrollo de
microorganismos patógenos resistentes al antibiótico.
3. No debe producir efectos secundarios no deseables en el paciente tales como
reacciones alérgicas, daño al sistema nervioso, a los riñones o irritaciones del
tracto gastrointestinal.
4. No debe eliminar la microbiota normal del tracto intestinal o de otras áreas del
cuerpo ya que estos microorganismos juegan un papel importante al evitar el
crecimiento de microorganismos patógenos y por lo tanto de infecciones.
5. Si el agente se administra oralmente, no debe inactivarse por los ácidos del
estómago y debe absorberse desde el tracto intestinal al cuerpo. Si la
administración es parenteral, no debe inactivarse por la unión a proteínas de la
sangre.
6. Debe ser altamente soluble en los fluidos corporales ya que debe estar en
solución para ser activo.
 7. Debe de alcanzar una concentración lo suficientemente alta en los tejidos o la
sangre del paciente para poder matar o inhibir a los microorganismos
causantes de la enfermedad. Desgraciadamente no existe ningún antibiótico
que reúna todas estas características; es por lo que siempre se deben hacer
comparaciones entre los distintos agentes existentes para seleccionar el mejor
en el tratamiento de una infección específica.

CONCLUSIONES

Para el manejo adecuado y racional de antibióticos se requiere de una serie de

conocimientos:
 la farmacología y farmacocinética de los diversos antibióticos
 las indicaciones de primer orden y las alternativas en las
diversas enfermedades infecciosas,
 los efectos adversos y las contraindicaciones.

En los establecimientos de mayor complejidad de salud que manejam pacientes

hospitalizados, se debe: formar los comités de control de enfermedades infecciosas;
realizar en forma obligatoria las vigilancias epidemiológicas local, regional y nacional
de los gérmenes implicados en infecciones hospitalarias; efectuar estudios de
sensibilidad antibiótica; y, aplicar las normas de prevención de control de las
enfermedades infecciosas.

Además, se requiere de campañas de educación a todo nivel, de lo contrario

asistiremos al preocupante aumento de los gérmenes resistentes a uno o más
antibióticos tanto en la comunidad como en los servicios de hospitalización.

Si bien el manejo de los antibióticos sigue siendo un arte, no debe ser considerado
como una simple receta de cocina, el médico y el personal de salud deberán estar en
constante actualización, a fin de evitar problemas de resistencia, reacciones adversas
a los medicamentos, lo que permitirá un mejor manejo de las diversas patologías que
afectan al ser humano.

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