NEOPLASIAS

El cáncer representa la segunda causa de muerte en EEUU después de las

enfermedades cardiovasculares.

Neoplasia significa “Crecimiento Nuevo” Tumor fue un término que se aplicó a la

tumefacción causada por la inflamación, pero esta acepción no neoplásica del
tumor prácticamente a desaparecido.

Todos los tumores, benignos y malignos tienen dos componentes básicos:

1) Células neoplásicas proliferantes que constituyen su parénquima y

2) Una estroma de soporte constituida por tejido conectivo y vasos
sanguíneos Aunque las células del parénquima representan el borde de
corte de la proliferación de las neoplasias y determinan, de esta manera,
su conducta y consecuencia patológicas el crecimiento y la evolución de
las neoplasias dependen críticamente de su estroma.

Algunos tumores- por ejemplo, algunos cánceres De la mama femenina tienen

una consistencia pétrea o escirrosa La nomenclatura de los tumores se basa, sin
embargo, en el componente parenquimatoso.

-Tumores benignos. En gen eral los tumores benignos se designan añadiendo

el sufijo – oma a la célula original. Por lo general, los tumores de las células
mesenquimales siguen esta regla.

Adenoma es el término aplicado a una neoplasia epitelial benigna que forma

patrones glandulares así como a tumores derivados de las glándulas pero no
necesariamente produciendo patrones glandulares

Las neoplasias epiteliales benignas que producen proyecciones visibles

microscópica o macroscópicamente en forma de dedos o verrugas a partir de las
superficies epiteliales se denominan papilomas.

.Cuando una neoplasia benigna o maligna, produce una proyección

macroscópicamente visibles sobre una superficie mucosa y se proyecta por
ejemplo en la luz gástrica o del colon, se denomina pólipo.
-Tumores malignos. Los tumores malignos que surgen del tejido mesénquimal
se denominan, habitualmente sarcomas porque tienen poca estroma del tejido
conectivo por ello son carnosos (por ej. Fibrosarcoma, Iiposarcoma,
leiomiosarcoma para el cáncer de músculo liso y rabdomiosarcoma para un
cáncer que se diferencia hacia músculo estriado).

En las neoplasias benignas y en las malignas diferenciadas células

parenquimatosas se parecen mucho entre ellas, como si derivaran todas de una
única célula como sabemos que es el caso en los cánceres de forma infrecuente
una diferenciación divergente desde una única línea de células parenquimatosas
a otro tejido crea lo que denominamos tumores mixtos.

La gran mayoría de las neoplasias incluso de los tumores mixtos, están

compuestas de células representativas de una única capa germinal. Sin
embargo, los teratomas están compuestos de tipos diversos de células
parenquimatosas representativas de más de una capa germinal, por lo general
las tres. Derivan de células totipotentes y, de esta manera, se encuentran
principalmente en las gónadas ocurren raramente en otros sitios a partir der
estos secuestrados de células primitivas.

Durante generaciones los carcinomas de los melanocitos se han denominado

melanomas aunque correctamente deberían denominarse melanocarcinomas
De igual forma, los carcinomas de origen testiculares se denominan,
obstinadamente, seminomas, y Ios carcinomas hepatocelulares a menudo se
denominan hepatomas.

La nomenclatura de los tumores es importante porque denominaciones

específicas tienen implicaciones clínicas específicas, incluso en los tumores
derivados del mismo tejido. El seminoma es una forma de carcinoma testicular
que tiende a diseminarse a los ganglios linfáticos en el trayecto de las arterias
iliaca y aorta. Además, estos tumores son extremadamente radiosensible y se
pueden erradicar se con radioterapia; así pues, pocos pacientes con seminomas
mueren de la neoplasia
Biología del crecimiento tumoral: neoplasias benignas y malignas

La historia natural de la mayoría de los tumores malignos puede dividirse en

cuatro fases:

1) cambio maligno en la célula diana, denominado transformación

2) crecimiento de las células transformadas;
3) invasión local, y
4) metástasis a distancia

Ciertas características anatómicas pueden sugerir inocencia, mientras que otras

apuntan a un potencial canceroso Al final, el diagnóstico morfológico no puede
predecir la conducta biológica ni el curso clínico de una neoplasia con una
certeza absoluta.

Diferenciación y Anaplasia

La diferenciación se refiere al grado en que las células neoplásicas se asemejan

a las células normales equivalentes tanto morfológica como funcionalmente la;
falta de diferenciaciones denomina anaplasia.

Las neoplasias malignas, sin embargo van desde bien diferenciadas a

indiferenciadas Se dice que las neoplasias malignas compuestas de células
indiferenciadas son anaplasia la falta de diferenciación, o anaplasia, se
considera un distintivo de la transformación neoplásica.

El cáncer bien diferenciado evoluciona desde la maduración o especialización

de célula sin diferenciadas según proliferan, mientras que los tumores
indiferenciados malignos derivan de la proliferación sin maduración completa, de
las células transformadas.

La falta de diferenciación o, anaplasia está marcada por una serie de cambios

morfológicos:

 Pleomorfismo Tanto las células como los núcleos exhiben,

característicamente pleomorfismo variación en el tamaño y en la forma.
 Morfología nuclear anormal. Característicamente los núcleos contienen
un DNA abundante y se tiñen intensamente. La forma nuclear es muy
variable y habitualmente en los núcleos hay grandes nucléolos.
  Mitosis. En comparación con los tumores benignos y algunas neoplasias
malignas bien diferenciadas los tumores indiferenciados habitualmente
tienen muchas mitosis, reflejando la actividad proliferativa elevada de las
células parenquimatosas. Sin embargo Ia presencia de mitosis no indica
necesariamente que un tumor sea maligno o que eI tejido sea neoplásico.
 Pérdida de polaridad. A demás de las anomalías citológicas la
orientación de las células anaplásicas están marcadamente
distorsionadas.
 Otros cambios Otra característica de anaplasia es la formación de
células tumorales gigantes, poseyendo algunas solamente un núcleo
enorme polimórfico y otras dos o más núcleos.

Como se ha mencionado los tumores malignos difieren ampliamente en el grado

de desviación de su apariencia morfológica de1 o normal. En un extremo del
espectro están los tumores anaplásicos extremadamente indiferenciados y, en
el otro extremo están los cánceres que se asemejan notablemente a sus tejidos
de origen.

La displasia se encuentra principalmente en el epitelio y se caracteriza por una

constelación de cambios que incluyen una pérdida en la uniformidad de las
células individuales así como una pérdida de su orientación arquitectural

Las mitosis aparecen en localizaciones normales dentro del epitelio Así pues, en
el epitelio escamoso estratificado displásico, las mitosis no están confinadas a
las capas basales y se pueden aparecer en todas las capas e incluso en las
células superficiales La arquitectura del tejido puede estar desorganizado.

.A menudo los cambios displásicos se encuentran junto a los focos de

carcinomas invasores, en algunas situaciones como en los fumadores crónicos
y en el esófago de Barrett, una displasia epitelial intensa precede frecuentemente
a la aparición de cáncer Sin embargo Ia displasia no necesariamente progresa a
cáncer.

Así las neoplasias benignas y los carcinomas bien diferenciados de las glándulas
endocrinas frecuentemente elaboran las hormonas características de su origen
Los niveles sanguíneos aumentados de estas hormonas su utilizan clínicamente
para detectar y seguir estos tumores.
En algunos casos surgen funciones nuevas e inesperadas Algunos tumores
pueden elaborar proteínas fetales (antígenos) o producidas por las células
comparables en el adulto, Carcinomas de origen no endocrino pueden producir
diversas hormonas a, menudo denominadas hormonas ectópica.

Ritmo de Crecimiento

Una cuestión fundamental en la biología tumoral es conocerlos factores que

influyen sobre el ritmo de crecimiento de los tumores y el papel de estos factores
en el pronóstico clínico y las respuestas terapéuticas.

A pesar de ello, este cálculo resalta un concepto extremadamente importante

sobre el crecimiento tumoral: cuando un tumor sólido es detectable clínicamente
y ha completado Ia mayor parte de su ciclo vital. Esto es un impedimento
importante en el tratamiento del cáncer y, subraya la necesidad de desarrollar
marcadores diagnósticos para detectar cánceres precoces.

La velocidad de crecimiento de un tumor está determinado por tres factores

fundamentales: eI tiempo de duplicación de las células tumorales la fracción de
las células tumorales que integran la masa replicante y, la velocidad a la que
estas células se desprende y pierden de la lesión en crecimiento.

Finalmente el crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad de

crecimiento están determinados por un exceso en producción celulares sobre la
pérdida de células. En algunos tumores, especialmente en aquellos con una
fracción de crecimiento relativamente alta, el desequilibrio es grande, dando
lugar a un crecimiento más rápido que en aquellos en los que la producción
celular excede a la pérdida de células solamente en un pequeño margen.

Varias lecciones conceptuales y prácticas importantes pueden aprenderse de los

estudios de cinética tumoral:

Los tumores de crecimiento rápido pueden tener un recambio Celular alto,

implicando que las velocidades de proliferación y apoptosis son altas.
La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene un marcado
efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia.
En general, la velocidad de crecimiento de los tumores se correlacionan
con su nivel de diferenciación y, de esta manera, Ia mayoría de los
tumores malignos crecen más rápidamente que las lesiones benignas.

Tras la menopausia las neoplasias pueden atrofiarse y sustituirse en gran

parte por tejido colágeno a, veces calcificado Durante el embarazo los
leiomiomas frecuentemente sufren un crecimiento acelerado Tales
cambios reflejan el grado de respuesta de las células tumorales ante los
niveles circulantes de hormonas esteroides particularmente Ios
estrógenos.

Algunos tumores malignos crecen lentamente durante años y después, de

repente aumentan de tamaño, diseminándose de forma explosiva para
producir la muerte en unos pocos meses tras su descubrimiento.

Células Madres Cancerosas y linaje de las Células Cancerosas

Ha sido difícil identificar las células madre del cáncer esto es, las células
en un tumor que tienen la capacidad e iniciar y mantener dicho tumor
Recientemente, se han identificado las células madre de cáncer; en los
tumores de mama y en la leucemia mieloide aguda.

Las T-IC constituyen menos del 2P% de las células de los tumores de
mama y entre el 0,1 y el 1% de las células de la leucemia mieloide aguda
Para mantener su capacidad autorrenovadora las T-IC leucémicas
requieren la expresión del gen B MII que reprime los inhibidores del ciclo
Celular p 16INK4a y p14ARF
También existe un fuerte apoyo experimental la idea de que, en estas
leucemias las células madre cancerosas son las dianas sin iniciales de la
transformación.
Si es éste el caso las terapéuticas para el cáncer que podrían destruir
eficazmente la progenie de células madre del cáncer en replicación
dejarían indemnes a las células capaces de generar el tumor. En estas
circunstancias Ios tumores pueden recidivar fácilmente tras el tratamiento.
Todavía no está claro si estas células madre del cáncer existen en todos
los tumores.

Invasión Local
Casi todos los tumores benignos crecen como masas cohesivas y
expansivas que permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen
la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a sitios distantes, como
hacen los tumores malignos Como crecen y se expanden lentamente es
habitual que desarrollen un cerco de tejido conjuntivo comprimido, a veces
denomirnados cápsula fibrosa, que los separa del tejido del huésped.

El crecimiento de los cánceres se a compaña de infiltración progresiva,

Invasión y destrucción del tejido circundante En general los tumores
malignos están mal delimitados con respecto al tejido normal circundante
y carecen de un plano de clivaje bien definido.
La mayoría de los tumores malignos son obviamente invasores y se puede
esperar que penetren en la pared del colon y del útero, por ejemplo, sobre
salga por la superficie de la piel .No reconocen los límites anatómicos
normales.

Después del desarrollo de metástasis la invasividad es la característica

más fiable que diferencia a los tumores malignos de los benignos Dijimos
antes que parece que algunos cáncer evolucionan desde un estadio
invasivo denominado carcinoma in situ.
Esto ocurre habitualmente en tumores de Ia piel, mama y otros sitios
diversos y, el mejor ejemplo es el carcinoma del cuello uterino.

Metástasis
Las metástasis son implantes tumorales discontinuos respecto al tumor
primario. La metástasis marca, inequívocamente un tumor como maligno
porque las neoplasias benignas no metastatizan La invasividad de los
cánceres les permite penetrar en los vasos sanguíneos linfáticos y en las
cavidades corporales dando la oportunidad de diseminarse.
Sin embargo, a nivel molecular, la invasión y la metástasis representan un
espectro continuo de cambios. En general cuanto más agresiva de
crecimiento más rápido y mayor sea la neoplasia primaria, mayor es la
probabilidad de que metastatice o ya haya metastatizado.

Aproximadamente el 30% de los pacientes recién diagnosticados de un

tumor sólido (excluyendo los cánceres cutáneos no melanoma) presentan
metástasis.

Vías de diseminación
La diseminación de los cánceres puede ocurrir a través de tres vías:
1. Siembra directa en las cavidades o superficies corporales;
2. Diseminación linfática, y
3. Diseminación hematógena.

Cavidades y superficies corporales.

La siembra en cavidades y superficies corporales puede ocurrir siempre
que una neoplasia maligna penetra en un “descampado” natural. La
cavidad peritoneal es la implicada más a menudo pero cualquier otra
cavidad- pleural, pericárdicas, subaracnoidea y a el espacio articular-
puede afectarse.
Diseminación linfática.
El transporte a través de los linfáticos es la vía más habitual para Ia
disemlnación inicial de los carcinomas, y los sarcomas también pueden
utilizar esta vía los tumores no contienen linfáticos funcionales pero los
vasos linfáticos localizados en los bordes del tumor son aparentemente
Suficientes para la diseminación linfática de las células tumorales1
Los carcinomas de pulmón que surgen en las vías respiratorias
principales metastatizan primeramente en los ganglios
traqueobronquiales perihiliares y mediastínicos Sin embargo los ganglios
linfáticos locales pueden circunvalarse metástasis en salto (skipm
etastasls) por las anastomosis venolinfáticas o porque la inflamación o la
radiación hayan obliterado los canales linfáticos.
 Diseminación hematógena
La diseminación hematógena es típica de los sarcomas pero también se
ve en los carcinomas Al tener pared es más gruesas, a penetración en las
arterias es más difícil que en las venas. Sin embargo, la diseminación
arterial puede ocurrir cuando las células tumorales pasan através del
lecho capilar pulmonar o de las comunicaciones arteriovenosas cuando
las propias metástasis pulmonares dan lugar a embolias tumorales
adicionales En tal diseminación arterial, varios factores condicionan los
patrones de distribución de las metástasis.

EPIDEMIOLOGIA DEL CÁNCER

Estos estudios nos permiten identificar factores de riesgos ambientales, sexo y

culturales.

1) Impacto global del cáncer

Un estudio en EE.UU, las neoplasias malignas más frecuentes en varones
son de próstata, pulmón y colon o recto; en la mujer, más comunes son
los de mama, pulmón y colon o recto. La tasa de mortalidad en países
desarrollados, como este, se han reducido en un 18,4% y un 10,4% en
mujeres en el año 1990. A comparación con los países en vías de
desarrollo, como el nuestro, los cánceres más frecuentes en varones son
de pulmón, estómago e hígado; mientras tanto en la mujer, más comunes
son los de mama, pulmón y cuello uterino.

2) Factores ambientales
Estos son factores de riesgo dominantes para la mayoría de las
neoplasias malignas:
 Agentes infecciosos (directa e indirecta, 15% causante a nivel
mundial)
 Consumo de tabaco (90% muertes por cáncer de pulmón)
 Consumo de alcohol (causa cirrosis alcohólica)
 Factores dietéticos
 Obesidad (14% muertes por cáncer en varones y 20% en mujeres)
  Exposición a estrógenos
 Carcinógenos

3) Edad
Los casos mayoritarios de cáncer se presentan en personas mayores de
55 años, por la incidencia creciente al aumentar la edad se le atribuye a
la acumulación de mutaciones somáticas y disminución de vigilancia
inmunitaria. Sin embargo, hay tipos de cáncer (leucemias, linfomas,
sarcomas) particularmente en pacientes menores de 15 años.

4) Trastornos adquiridos predisponentes

- Inflamación crónica: incrementa la reserva de células madres que
son objeto de efectos mutágenos. Cuando esta persiste durante años,
estas células potencialmente oncógenas pueden sobrevivir y
expandirse.
- Lesiones precursoras: son cambios morfológicos locales asociadas
a un mayor riesgo de transformación maligna (metaplasia e
hiperplasia) y benigna (adenoma velloso del colon).
- Estados de inmunodeficiencia: relacionada especialmente con
déficits en la inmunidad de los linfocitos T, incrementa el riesgo de
cáncer.

5) Predisposición genética e interacciones entre los factores

ambientales y hereditarios
Aproximadamente el 95% de tumores malignos aparecen de manera
repentina; es decir, no tienen una base familiar hereditaria evidente. El
desarrollo del tumor depende de la interacción de múltiples genes o
requiere factores ambientales adicionales.
- Base molecular del cáncer: importancia de las alteraciones
genéticas y epigenéticas (cambios heredables en el ADN e
histonas)
Principios fundamentales:
  Un daño genético no letal subyace a la carcinogenia (la lesión
genética puede ser heredada en la línea germinal o adquiridas
por células somáticas por mutación espontánea).
 Los tumores se desarrollan como descendencia clonal de una
sola célula progenitora genéticamente dañada.
 Clases de genes reguladores normales, son objetivo de
potencial daño genético:
a) Protooncogenes promotores del crecimiento
b) Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento
c) Genes que regulan la apoptosis
d) Genes que regulan la reparación del ADN; la reparación de
ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo
mutador).
 La carcinogenia adquiere un proceso llamado progresión
tumoral.
 Las mutaciones conductoras contribuyen al desarrollo de un
fenotipo maligno, a diferencia de las mutaciones pasajeras, que
se producen por inestabilidad genética pero que pueden no
tener ninguna consecuencia fenotípica.
 Las mutaciones de pérdida de función, genes responsables del
mantenimiento de la integridad genómica.

6) Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer

Cambios fundamentales en la fisiología celular contribuyen al desarrollo
del fenotipo maligno:
 La autosuficiencia en las señales del crecimiento
 Insensibilidad ante las señales de crecimiento
 Alteración del metabolismo celular
 Evasión de la apoptosis
 Ausencia de limitación del potencial de replicación
 Angiogenia (proporciona nutrición y eliminación de residuos
adecuados)
 Capacidad de invasión y metástasis
  Capacidad para eludir el reconocimiento y la regulación de sistema
inmunitario

7) Autosuficiencia de las señales de crecimiento: oncogenes

La proliferación celular normal implica los siguientes pasos:
 Factor de crecimiento de unión a receptor de superficie celular
 Activación transitoria y limitada del receptor y de las proteínas de
transducción de señal citoplasmáticas o de membrana
 Transmisión nuclear a través de segundos mensajeros
 Inducción y activación de factores reguladores nucleares que
inician la transcripción del ADN.
 Entrada en el ciclo celular y progresión a través del mismo.

- El cáncer se caracteriza por proliferación en usencia de señales

promotoras del crecimiento. Los oncogenes son genes que
promueven el crecimiento autónomo en las células cancerosas; sus
homologos normales no mutados son los protooncogenes. Las
oncoproteinas, son productos proteínicos de los oncogenes.
-

PROTOOOCOGENES, ONCOGENES Y ONCOPROTEÍNAS:

Las mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes constitutivamente

activos, que dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.

Protooncogenes: genes celulares normales cuyos productos participan en

funciones celulares relacionadas con el crecimiento y la proliferación.

Las proteínas codificadas por protooncogenes pueden funcionar como factores

de crecimiento o sus receptores, transductores de señal, factores de
transcripción o componentes del ciclo celular.

Oncogenes: versiones mutadas de los protooncogenes que funcionan de modo

autónomo sin necesitar señales normales de promoción del crecimiento.

Estos oncogenes se generan por la mutación de los protoncogenes y codifican

proteínas llamadas Oncoproteínas que inducen el crecimiento celular sin que
exista señal normal correspondiente ya que inactivan elementos reguladores
internos. Las células que las expresan se saltan los puntos habituales de
regulación y los controles que limitan el crecimiento, por tal proliferan en exceso.

En condiciones normales las vías de señalización de los factores de crecimiento

se resumen en estas etapas:

 Unión del factor de crecimiento al receptor.

 Activación pasajera y limitada del receptor, que va a activar proteínas
citoplasmáticas traductoras de señal.
 Transmisión de la señal traducida al núcleo, a través de nuevas proteínas
y segundos mensajeros, o de una cascada traductora.
 Inducción y activación de factores reguladores nucleares, que inician la
transcripción de ADN.
 Expresión de factores que fomentaran la división celular.
 Paralelamente cambios en la expresión de otros genes que respaldan la
supervivencia celular y las modificaciones metabólicas necesarias para
un crecimiento óptimo.

Las anomalías de las vías de señalización que regulan el comportamiento celular

intervienen en la génesis y progresión de diversos cánceres. Nos centraremos
en la vía de la tirosina cinasa de los receptores ya que es la vía que más veces
esta mutada en las neoplasias humanas, siendo las ramas de la vía MAPK y de
PI3K/AKT, las de especial importancia para el crecimiento de las células
cancerosas.

Factores de crecimiento: son lo que necesitan una célula normal para

proliferar, son sintetizados por un único tipo celular y actúan sobre la célula
vecina (autocrina), las células cancerosas adquieren la capacidad de
sintetizarlos, creando un bucle autocrino. Cuando un tumor presenta este el
propio gen del factor de crecimiento no suele encontrarse alterado ni mutado. Es
más habitual que las señales traducidas por otras oncoproteínas determinen la
sobreexpresión y una hipersecreción de estos factores, iniciando y amplificando
el circuito autocrino.
Receptores de los factores de crecimiento: los oncogenes codifican un gran
número de estos receptores, destacando principalmente los de tirosina cinasa,
que son proteínas de transmembrana dominio extracelular y uno citoplasmático
tipo cinasa. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian a
mutaciones que confieren una actividad tirosina cinasa constitucional,
independiente del factor de crecimiento. Los siguientes son ejemplos de las
mutaciones de los receptores de mayor relevancia clínica:

 ERBB1 codifica EGFR.

 ERBB2 codifica HER2, más que activarse se amplifica en algunos
carcinomas de mama.

Las mutaciones de RAS constituyen la anomalía más común de los

protooncogenes en los tumores humanos, estas reducen la actividad GTPasa,
entonces las RAS quedan atrapadas en la forma activada unida al GTP y la
célula recibe constantemente señales para crecer

90% -> adenocarcinomas pancreáticos y de los colangiocarcinomas

30% -> adenocarcinomas de pulmón y mieloides

Otros factores como el BRAF y PI3K situados detrás de las vías de señalización
sufren mutación, en el primero estimulan las cinasas y activan otros factores de
transcripción y con respecto al segundo aumentan la actividad enzimática.

Factores de transcripción abarcan los productos de los protooncogenes MYC,

MYB, JUN, FOS y REL, siendo el MYC el que más participa en tumores
humanos.

⁻ Oncogén MYC: regula los genes requeridos para el crecimiento celular

rápido por desregulación secundaria a translocaciones cromosómicas,
amplificación génica, aumento de la actividad de las vías de señalización
proximales.
FALTA DE SENSIBILIDAD A LA INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO: GENES
SUPRESORES DE TUMORES

Así como los oncogenes impulsan la proliferación celular los productos de la

mayoría de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferación
celular; las anomalías de estos genes determinan un fallo en la inhibición del
crecimiento, otros rasgo característico fundamentalmente de la carcinogenia.
Estas proteínas crean una red de puntos de regulación que impide el crecimiento
descontrolado.

Muchos supresores de tumores, como RB y p53, forman parte de una red

reguladora que reconoce el estrés genotóxico de cualquier fuente y responde
suprimiendo la proliferación. La expresión de un oncogén por una célula normal
con genes supresores de tumores intactos da lugar a la quiescencia o detención
permanente del ciclo celular (senescencia inducida por el oncogén), más que a
una proliferación descontrolada.

En última instancia, las vías inhibidoras del crecimiento pueden inducir la

apoptosis celular. Otro grupo de genes supresores tumorales interviene en la
diferenciación celular, haciendo que la célula entre en una reserva posmitótica
diferenciada sin capacidad de replicación.

Las proteínas producto de los genes supresores de tumores pueden actuar como
factores de transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas para la
transducción de señal, receptores de superficie celular y reguladores de la
respuesta celular al daño del ADN.

Muchos de los conceptos actuales sobre los supresores tumorales provienen de

los estudios sobre el gen del retinoblastoma (RB), el primer gen supresor de
tumores que se descubrió y que sigue siendo un prototipo de este grupo. RB se
identificó tras estudiar una enfermedad rara, el retinoblastoma familiar. Cerca del
40% de los retinoblastomas son familiares, y la predisposición al tumor se hereda
como un rasgo autosómico dominante.

Aproximadamente el 60% de los retinoblastomas son esporádicos (casi siempre

en un solo ojo), y estos enfermos no muestran un riesgo más alto de otros tipos
de cáncer. Para explicar estos dos patrones de aparición del retinoblastoma,
Knudson propuso su hipótesis de la oncogenia en “dos golpes”; esta es en la
actualidad canónica. En términos moleculares, la hipótesis de Knudson se puede
enunciar así:

 Para producir el retinoblastoma se precisan dos mutaciones (golpes) de

los dos alelos del gen RB en el locus del cromosoma 13q14.
 En los casos familiares, los niños heredan una copia defectuosa del gen
RB en la línea germinal (primer golpe), mientras que la otra copia es
normal. El retinoblastoma surge cuando el alelo RB normal muta en los
retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea
(segundo golpe).
 En los casos esporádicos, los dos alelos RB normales deben
experimentar una mutación somática en el mismo retinoblasto (dos
golpes). El resultado final: una célula de la retina pierde completamente la
función RB y se transforma en cancerosa.

Tras la identificación de RB se descubrió un gran número de otros genes

supresores de tumores, muchos d ellos mediante el estudio de otros tipos de
cánceres familiares.

Hoy se cree que algunos supresores tumorales impiden la transformación celular

a través de otros mecanismos, como una modificación del metabolismo celular
(ej. la cinasa de serina treonina STK11) o el afianzamiento de la estabilidad
genómica (ej. los factores de reparación del ADN BRCA1 y BRCA2).

Una definición más extensa de un supresor tumoral es la siguiente: una proteína

o un gen que se asocia a la supresión de cualquiera de las diversas
características del cáncer.

RB: la gobernadora de la proliferación:

La RB, es un regulador negativo esencial de la transición del ciclo celular G1/S,

sufre una inactivación directa o indirecta en la mayoría de los cánceres humanos.
La RB controla también la diferenciación celular. Se encuentra en un estado
hipofosforilado activo en las células quiescentes y en un estado hiperfosforilado
inactivo las que atraviesan la transición del ciclo celular G1/S. la función de RB
se altera de dos formas diferentes:
  Mutaciones con pérdida de la función de los dos alelos RB.
 Desplazamiento del estado hipofosforilado activo hacia el estado
hiperfosforilado inactivo por mutaciones con ganancia de la función que
regulan la alza de la actividad CDK/ciclina D o por mutaciones con pérdida
de la función que anulan la actividad de los inhibidores de CDK.

Una vez que la célula entra en la fase S, está obligada a terminar la mitosis. Los
altos niveles de complejos CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D y CDK2/ciclina E
determinan una hiperfosforilación e inhibición de la RB, liberándose factores de
transcripción E2F que impulsan la expresión de los genes requeridos para la
progresión hasta la fase S.

Los análisis de los genomas de células cancerosas han revelado mutaciones

somáticas similares de RB en un subgrupo de glioblastomas, carcinomas
microcíticos de pulmón, cánceres de mama y carcinomas vesicales.

Las razones por la que las personas que heredan un alelo defectuoso de RB
desarrollan principalmente un retinoblastoma se desconoce, pero podrían existir
otros miembros de la familia RB que complementen parcialmente la función de
RB en tipos celulares distintos de los retinoblastos.

Las mutaciones de otros genes que controlan la fosforilación de la RB pueden

simular los efectos de la pérdida de RB, y estos genes están mutados en muchos
cánceres que tienen genes RB normales.

El paradigma actual es que la pérdida del control normal del ciclo celular resulta
esencial para la transformación maligna y que, como mínimo, uno de los cuatro
reguladores esenciales del ciclo celular (p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB) se
encuentra desregulado en la inmensa mayoría de los cánceres humanos.

Las proteínas transformantes de algunos virus ADN oncógenos animales y

humanos también actúan, en parte, neutralizando las actividades inhibitorias del
crecimiento de la RB. En estos casos, la proteína RB se encuentra
funcionalmente inactivada por la unión de una proteína vírica y deja de actuar
como inhibidora del ciclo celular.
En definitiva, la proteína RB, incapaz de unirse a los factores de transcripción
E2F, se ve funcionalmente inactivada por estas oncoproteínas víricas. Y estos
factores E2F quedan libres para inducir la progresión del ciclo celular.

TP53: el guardián del genoma:

El TP53, es un gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo

celular, la reparación del ADN, la senescencia celular y la apoptosis, es el gen
que más veces muta en los cánceres humanos. Se han descubierto mutaciones
con pérdida de la función de TP53, ubicado en el cromosoma 17p13.1, en más
de la mitad de los cánceres.

En la mayoría de los casos, las mutaciones se dan en los dos alelos TP53 y son
adquiridas por células somáticas (no heredadas en la línea germinal). Más
raramente, el sujeto hereda un alelo de TP53 mutado.

El TP53 codifica la proteína p53, que se encuentra rigurosamente regulada en

diferentes niveles. De forma análoga a la RB, muchos tumores carentes de
mutaciones de TP53 presentan, sin embargo, otras mutaciones que afectan a
proteínas que regulan la función de p53. Así, las proteínas MDM2 y otras
relacionadas a la familia MDM2 estimulan la degradación de p53; estas proteínas
se sobreexpresan a menudo por neoplasias malignas con alelos TP53 normales.

De hecho, el gen MDM2 está amplificado en el 33% de los sarcomas humanos,

causando una deficiencia funcional de p53 en esto tumores. Igualmente, como
ocurre con la RB, las proteínas transformantes de diversos virus ADN se unen a
la p53, fomentando su degradación. La oncoproteína vírica mejor conocida en
este sentido es la proteína E6 de los virus del papiloma humano de alto riesgo,
que intervienen en la etiopatogenia del carcinoma de cuello uterino y en un
subgrupo de carcinomas epidermoides de la cabeza y cuello.

La pérdida frecuente de la función de p53 por los tumores humanos refleja su

importancia crítica para prevenir la aparición del cáncer. La p53 ejecuta su
función como eje de una amplia red de señales que detectan el estrés celular,
principalmente el daño del ADN, pero también los telómeros acortados, la hipoxia
el estrés causado por una excesiva señalización favorecedora del crecimiento,
tal y como ocurre a veces en las células portadoras de mutaciones de genes del
tipo de RAS y MYC.

La activación de la p53 normal por los agentes que dañan el ADN o por la hipoxia
determina una parada del ciclo celular en G1 y la inducción de la reparación del
ADN a través de una regulación al alza de la transcripción del inhibidor de la
cinasa dependiente de las ciclinas CDKN1A (codifica el inhibidor de la cinasa
dependiente de las ciclinas p21) y los genes GADD45. La reparación satisfactoria
del ADN permite a la célula proseguir con el ciclo celular; si fracasa la reparación
del ADN, la p53 induce bien una apoptosis o la senescencia. Si la célula sufre
una pérdida o mutación del gen p53, la lesión del ADN no induce una parada del
ciclo celular ni la reparación del ADN, sino que las células con daño genético
proliferan, pudiendo dar lugar a neoplasias malignas.

Una vez activada, la p53 impide la transformación neoplásica al inducir una

parada transitoria del ciclo celular, la senescencia (parada permanente del ciclo
celular) o la apoptosis (muerte celular programada).

La p53 se une al ADN con una secuencia específica y activa a transcripción de

centenares de diferentes genes diana con elementos de unión la p53. Los
principales genes diana que ejecutan las funciones de la p53 no se han definido
por completo, pero, en principio, pertenecen a una de estas tres categorías
principales:

1. Los que detienen el ciclo celular

2. Los que producen apoptosis
3. Los que potencian el metabolismo catabólico o inhiben el metabolismo
anabólico.

Una vez que se acumula la p53 en una célula hasta alcanzar una concentración
suficiente como para activar la transcripción de los genes diana, pueden ocurrir
varios desenlaces diferentes, a cual más grave, si se contempla el destino final
de la célula afectada:

Parada pasajera del ciclo celular inducida por p53. Se puede considerar una
respuesta primordial al daño del ADN. Ocurre al final de la fase G1 y se debe, en
parte, a la transcripción, dependiente de p53, del gen CDKN1A, que codifica el
inhibidor de CDK p21.

La p53 también ayuda al inducir determinadas proteínas, como la GADD45

(detención del crecimiento y daño del ADN), que fomentan la reparación del DN.
Si se repara con éxito el daño del ADN, cesan las señales responsables de la
estabilización de la p53 y descienden los niveles de p53, liberándose el bloqueo
del ciclo celular. Las células revierten entonces a su estado normal.

Senescencia inducida por p53. Es caracterizado por cambios específicos en la

morfología y expresión génica, que lo diferencian de la parada reversible del ciclo
celular.

Al igual que otras respuestas a la p53, la senescencia se estimula en respuesta

a diversos tipos de estrés, como la señalización desinhibida de los oncogenes,
la hipoxia y el acortamiento de los telómeros.

Apoptosis inducida por p53. La apoptosis de las células con un daño reversible
del AN es el mecanismo protector definitivo contra la transformación neoplásica.
La p53 dirige la transcripción de varios genes proapoptósicos, como BAX y
PUMA, que inclinan, al parecer, la balanza a favor de la muerte celular a través
de la vía intrínseca (mitocondrial).

Cuando la p53 pierde su función, no se repara el daño del ADN, se acumulan

mutaciones conductoras en los oncogenes y otros genes cancerosos, y la célula
marcha a ciegas por una senda peligrosa que lleva a su transformación maligna.

La radioterapia y la quimioterapia convencional, dos de las modalidades

habituales del tratamiento del cáncer, median sus efectos induciendo un daño
del ADN con la consiguiente apoptosis. Los tumores con alelos naturales TP53
sucumben con más facilidad a este tipo de tratamiento que los tumores con
alelos TP53 mutados.
OTROS GENES SUPRESORES DE TUMORES

Todos los genes supresores de tumores conocidos repercuten en alguna de las

características del cáncer.

APC: codifica un factor que regula negativamente la vía WNT del epitelio del
colon, fomentando la aparición de un complejo que degrada la β-catenina.

 Mutado en la poliposis adenomatosa familiar, trastorno autosómico

dominante asociado a la aparición de miles de pólipos en el colon y el
inicio temprano de carcinoma de colon; la aparición del tumor se asocia a
la pérdida del único alelo APC normal.
 Mutado en el 70% de los carcinomas esporádicos de colon; la aparición
del tumor se asocia a defectos bialélicos adquiridos de APC.

Cadherina E: molécula de adhesión celular que cumple una misión importante

en la inhibición del crecimiento, mediada por el contacto, de las células
epiteliales; también se une y secuestra la β-catenina, una proteína señalizadora
que opera en la vía WNT.

 Mutaciones en línea germinal con pérdida de la función del gen de la

cadherina E (CDH1) asociadas a carcinoma gástrico familiar de herencia
autosómica dominante.
 Se observa una pérdida de su expresión en muchos carcinomas
esporádicos; asociada a la pérdida de la inhibición por contacto, la pérdida
de la cohesividad, una mayor capacidad de invasión y un aumento de la
señalización WNT.

CDKN2A: locus complejo que codifica dos proteínas supresoras de tumores,

p16/INK4a, un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclinas que aumenta la
función de la RB, y ARF, que estabiliza la p53.

 Las mutaciones germinales con pérdida de la función se asocian a

melanoma familiar autosómico dominante.
 La pérdida bialélica de la función se da en diversos cánceres, como
leucemia, melanomas y carcinomas.

TGF- β: inhibidor potente de la proliferación celular de los tejidos normales.

  Mutaciones frecuentes con pérdida de la función que afectan a los
receptores de TGF- β (colon, estómago, endometrio) o a los transductores
posteriores de la señal (SMAD, páncreas) en diversos carcinomas.
 Función oncógena compleja; puede tener también una misión
prooncógena al favorecer la evasión, por parte de los tumores, del sistema
inmunitario.

PTEN: codifica una fosfatasa lipídica, un regulador negativo importante de la

señalización PI3K/AKT.

 Mutaciones germinales con pérdida de la función asociadas al síndrome

de Cowden, un trastorno autosómico dominante que se acompaña de un
alto riesgo de carcinoma de mama y endometrio.
 Pérdida bialélica de la función, frecuente en distintos cánceres.

NF1: codifica la neurofibromina 1, una GTPasa que actúa como regulador

negativo de RAS.

 Las mutaciones en línea germinal con pérdida de la función causan la

neurofibromatosis de tipo 1, un trastorno autosómico dominante asociado
a un alto riesgo de neurofibromas y tumores malignos de la vaina de los
nervios periféricos.

NF2: codifica la neurofibromina 2 (merlina), una proteína citoesquelética que

interviene en la inhibición por contacto.

 Las mutaciones germinales con pérdida de la función causan la

neurofibromatosis de tipo 2, un trastorno autosómico dominante asociado
a alto riesgo de schwannomas bilaterales.

WT1: codifica un factor de transcripción requerido para el desarrollo normal de

los tejidos urogenitales.

 Mutaciones germinales con pérdida de la función asociadas a tumor de

Wilms, un cáncer renal de la infancia; también se detectan mutaciones
similares de WT1 en el tumor de Wilms esporádico.

PTCH1: codifica un receptor de membrana, que es un regulador negativo de la

vía de señalización Hedgehog.
  Las mutaciones en línea germinal con pérdida de la función causan el
síndrome de Gorlin, un trastorno autosómico dominante asociado a un
alto riesgo de carcinoma basocelular y meduloblastoma.

VHL: codifica un componente de una ubicuitina ligasa, responsable de la

degradación de los factores inducidos por hipoxia (HIF), factores de transcripción
que alteran la expresión génica en respuesta a la hipoxia.

 Las mutaciones en la línea germinal con pérdida de la función producen

un síndrome de von Hippel-Lindau, un trastorno autosómico dominante
asociado con un alto riesgo de carcinoma de células renales y
feocromocitoma.
 Las mutaciones bialélicas adquiridas con pérdida de la función son
frecuentes en los carcinomas esporádicos de células renales.

ALTERACIONES METÁBOLICAS PROMOTORAS DEL CRECIMIENTO:

EFECTO WARBURG

Las células cancerosas presentan una forma característica del metabolismo

celular, que es una elevada captación de glucosa y una mayor transformación
de la glucosa en lactosa por la vía glucolítica. Este fenómeno, denominado efecto
Warburg, y también conocido como glucólisis aeróbica, se conoce desde hace
muchos años por Otto Warburg. En clínica, la avidez por la glucosa de los
tumores se emplea para visualizarlos mediante la tomografía por emisión de
positrones (PET), en la que se inyecta a los pacientes F-fluorodesoxiglucosa, un
derivado de la glucosa no metabolizable.

Las vías metabólicas de las células sanas y cancerosas se siguen aclarando y

los detalles son complejos, sin embargo, la esencia del efecto de Warburg radica
en una hecho muy simple; la glucólisis aeróbica proporciona a las células
tumorales, que se dividen rápidamente, los productos intermediarios del
metabolismo necesarios para sintetizar los componentes celulares, mientras que
no ocurre lo mismo con la fosforilación oxidativa mitocondrial. Este tipo de células
posee un requerimiento biosintético estricto, debe duplicar cada uno de sus
componentes celulares antes de dividirse dar dos células hijas; entones así
como la fosforilación oxidativa pura genera abundante ATP, no produce ninguna
sustancia carbonada que sirva para elaborar los componentes celulares
necesarios para el crecimiento. En cambio, en las células que crecen de forma
activa, solo una fracción de la glucosa celular se aparta por la vía de la
fosforilación oxidativa. Con toda probabilidad, este balance en la utilización de la
glucosa resulta perfecto, desde el punto de vista metabólico, para el crecimiento.

Entonces la reprogramación metabólica se da por cascadas señalizadoras que

siguen al receptor de los factores de crecimiento, las mismas vías que se
desregulan con las mutaciones de los oncogenes y los genes supresores de los
tumores en los cánceres. Por lo que mientras que la glucolisis aeróbica de las
células normales en fase de crecimiento rápido para cuando el tejido deja de
crecer, esta reprogramación continúa en las células cancerosas por efecto de los
oncogenes y la perdida de la función de los genes supresores de tumores.

 Señalización P13K/AKT.- Este va a regular la actividad de los

transportadores de glucosa y varias enzimas glucolíticas, incrementando
así la glucolisis y estimula los factores que se requieren para la síntesis
de proteínas
 Actividad de los receptores de tirosina cinasa.- Trasmite las señales
de crecimiento al núcleo e influye también en el metabolismo. Las células
en fase de división rápida, expresan la isoforma M2 de la piruvato cinasa,
que cataliza la última etapa de la vía glucolítica. Los receptores de tirosina
cinasa fosforilan la isoforma M2 lo que atenua su actividad enzimática,
esto crea un efecto de dique, por el que se acumulan los productos
intermedios de la glucolisis que son desviados para la síntesis de ADN,
ARN y las proteínas.
 MYC.- Entre los factores metabólicos más importantes, regulados por
MYC, se encuentran varias enzimas glucolíticas y la glutaminas,
necesaria para la utilización mitocondrial de la glutamina. La otra función
es que los supresores tumorales suelen inhibir las vías metabólicas que
favorecen el crecimiento. El PTEN tiene un efecto de frenada sobre la
señalización P13K/AKT, que se opone al efecto Warburg, y como el
 supresor tumoral STK11 antagoniza los cambios metabólicos que
produce el metabolismo Warburg.

Autofagia.- Es un estado de carencia intensa de nutrientes, en el que no solo se

detiene el crecimiento celular sino que canibaliza sus propios orgánulos,
proteínas y membranas como fuentes de carbono para generar energía, y
cuando fracasa esta adaptación la célula muere. Las células tumorales son
capaces de crecer en condiciones ambientales marginales sin inducir autofagia.
En condiciones de privación intensa de nutrientes estas células tumorales
pueden recurrir a la autofagia para quedarse latentes, en un estado de
hibernación metabólica. La autofagia podría ser amiga o enemiga de los tumores,
dependiendo de cómo estén conectadas las vías señalizadoras que las regulan
en un determinado tumor.

Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)

La acumulación de células neoplásicas podrá deberse también a mutaciones en

los genes que regulan la apoptosis. Se puede inducir la muerte de una célula con
un daño genómico, evitando así la probabilidad de que dicha célula se convierta
en neoplásica.

 Vías bioquímicas que llevan a la muerte celular programada.-

Como ya sabemos existen dos programas diferentes que activan la
apoptosis, las vías intrínseca y extrínseca. De estas dos vías, la vía
apoptósica intrínseca es la que se deshabilita con mas frecuencia
en el cáncer. Los mecanismos utilizados por las células tumorales
para eludir la muerte celular son:
1. Pérdida de la p53, que reduce la función de los factores
proapoptósicos, como BAX.
2. Salida reducida del citocromo c de las mitocondrias debido a la
regulación al alza de los factores antiapoptósicos, como BCL2,
BCL-XL y MCL-1.
3. Pérdida del factor apoptósico 1 activador de la peptidasa
(APAF).
 4. Regulación al alza de los inhibidores de la apoptosis (IAP).
5. Nivel reducido de CD95.
6. Inactivación del complejo señalizador inducido por la muerte
FADD, dominio de muerte asociado a Fas.
De todos estos mecanismos el mas estudiado es la función de BCL2 en la
protección de las células linfoides malignas frente a la apoptosis. La
yuxtaposición de este locus con actividad transcripcional a BCL2 (ubicado en
18q21) causa una sobreexpresión de la proteína BCL2. Esta, a su vez, protege
a los linfocitos de la apoptosis y contribuye a la supervivencia de los linfocitos B
transformados. De todas maneras, la mayoría de los hematopoyéticos y solidos
sobreexpresa, por lo menos, aun miembro de la familia BCL2 de proteínas
antiapoptósicas, ósea, la evasión de la apoptosis suele ser importante para el
desarrollo y la progresión del cáncer.

La p53 es una importante proteína proapoptosica que induce apoptosis de las

células incapaces de reparar el daño del ADN. Sus acciones están mediadas en
parte por la activación transcripcional de BAX y PUMA. La via extrínseca se
modifica menos veces en los canceres pero también puede desempeñar una
función en algunos tipos. Los niveles reducidos de CD95/Fas disminuyen la
sensibilidad de las células tumorales en la apoptosis por CD95/FasL.
Potencial ilimitado de replicación: propiedades de las células
cancerosas afines a las de las células madre

Todos los canceres contienen células inmortales con un potencial ilimitado de

replicación. No se conoce con exactitud la causa de su eterna juventud pero
existen tres factores interrelacionados que resultan decisivos.

1. Evasión de la senescencia.- Una célula humana normal tiene la

capacidad de dividirse entre 60 Y 70 veces. Después, la célula se vuelve
senescente, abandona el ciclo celular y no se divide jamás. El estado
senescente conlleva una regulación al alza de supresores tumorales,
como p53 e INK4a/p16. Se cree que estos supresores tumorales
contribuyen a la senescencia, ya que mantienen la RB en un estado
hipofosforilado, que favorece la detención del ciclo celular.
2. Evasión de la crisis mitótica. Aunque las células resistentes a la
senescencia tienen una mayor capacidad de replicación, no son
inmortales, mas bien acaban entrando en una fase denominada crisis
mitótica y mueren. Esto es atribuido al acortamiento progresivo de los
telómeros que se sitúan en los extremos de los cromosomas. La mayoría
de las células somáticas no expresa la telomerasa, enzima que mantiene
los telómeros, y estos se acortan en cada división celular, si las células
afectadas disponen de una p53 funcional, esa célula detiene su
crecimiento y puede sufrir apoptosis, pero si esta p53 es disfuncional, se
activaría la vía no homologa de unión de los extremos que une los
extremos desnudos de dos cromosomas, así es como se producen
cromosomas dicéntricos esto acaba produciendo una catástrofe mitótica
y la muerte celular. Sin embargo, si esta célula que esta en crisis, reactiva
a la telomerasa dicha célula puede reestablecer sus telómeros y
sobrevivir, estas células pueden haber sufrido daño en los oncogenes y
genes supresores tumorales durante la crisis y sufren un alto riesgo de
transformación maligna.
3. Autorrenovación.- Las células madre tisulares y las células germinales
expresan telomerasa, lo que las vuelve resistentes a la crisis mitótica, y
evitan también la senescencia. La autorrenovación significa que cada vez
que una célula madre se divide, por lo menos una de las dos células hijas
seguirá siendo una célula madre. El crecimiento y mantenimiento
continuado de muchos tejidos que tienen células de vida corta, depende
de una población resistente de células madre tisulares con capacidad de
autorrenovación. Entonces, puesto que los canceres son inmortales y
tienen una capacidad ilimitada de proliferación, también tiene células que
se autorrenuevan, las llamadas células madre cancerosas. El número de
células madre que se calcula que existe en un determinado tumor cambia
mucho dependiendo de la metodología que se aplica para cuantificar esas
células, lo que genera incertidumbre acerca de cuan raro o frecuente es
este tipo de células en los tumores. Otra pregunta es si las células madre
cancerosas aparecen por la transformación de las células madre tisulares
o por la conversión de células somáticas convencionales. Tal parece, que
estos dos interrogantes se dan en distintos tipos de tumores.
 En la leucemia mieloide crónica (LMC) el gen de fusión BCE-ABL
se encuentra presente en un subgrupo de células tumorales que
reúne todas las propiedades de una célula madre hematopoyética
normal. La LMC parece que se origina de una célula madre
hematopoyética con capacidad de autorrenovación.
 En cambio en la leucemia mieloide aguda las células madre
cancerosas se originan a partir de progenitores hematopoyéticos
mas diferenciados que se adquieren una capacidad anómala de
autorrenovación, esto puede ser posible por ciertos factores de
transcripción mutados, como de fusión PML-RARA, asociada a la
leucemia promielocítica aguda que cumplan una función importante
en la adquisición de la troncalidad. Recuerde que la expresión de
un pequeño numero de factores de transcripción puede condicionar
una reprogramación epigenética de una célula somática
diferenciada hacia una célula madre pluripotente. Si las células
madre cancerosas fueran importantes para la persistencia del
tumor, habría que eliminarlas para erradicar el tumor, estas células
tienen una alta resistencia intrínseca a los tratamientos
convencionales por su baja velocidad de división celular y a la
expresión de factores tales como el de multirresistencia a los
fármacos 1 (MDR1), por ende el éxito limitado de los tratamientos
puede deberse a su incapacidad de destruir las células madre
malignas que se sitúan en la raíz del cáncer.
ANGIOGENIA

Un tumor sólido, aunque muestre todas las aberraciones genéticas necesarias

para la transformación maligna, no puede crecer por encima de un diámetro de
1 a 2 mm, a menos que pueda inducir la angiogenia. Como los tejidos sanos, los
tumores precisan el aporte del oxígeno y nutrientes y la eliminación de los
productos de desecho; es probable que la zona de 1-2 mm represente la
distancia máxima a través de la cual se difunden el oxígeno, los nutrientes y los
desechos desde los vasos sanguíneos.

Los canceres en crecimiento estimulan la neoangiogenia, proceso por el que

brotan vasos a partir de capilares preexistentes. La neo vascularización tiene un
efecto doble sobre el crecimiento tumoral: la perfusión aporta los nutrientes y el
oxígeno necesarios, y las células endoteliales recién formadas estimulan el
crecimiento de las células tumorales adyacentes, al secretar factores de
crecimiento, como el factor de crecimiento insulinico (IGF) y el PDGF.
La vascularización tumoral resultante aporta con eficacia los nutrientes y elimina
los desechos, pero no es completamente normal; los vasos son permeables y
están dilatados, y el patrón de conexiones es aleatorio, rasgos que se detectan
en las angiografías. La angiogenia, al facilitar el acceso de las células tumorales
a estos vasos anómalos, contribuye también a las metástasis. Así pues la
angiogenia es un aspecto esencial de las neoplasias malignas.

Las proteasas, elaboradas por las células tumorales o por las células estromales
en respuesta al tumor, también contribuyen a regular el equilibrio entre los
factores angiógenos y antiangiógenos. Muchas proteasas liberan el factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) proangiogeno, que se almacena en la
matriz extracelular; a la inversa, los inhibidores de la angiogenia, angiostatina y
endostatina, son producidos por escisión proteolítica del plasminogeno y del
colágeno, respectivamente.

El equilibrio local de factores angiogenos y antiangiogenos depende de algunos

elementos:

- La falta relativa de oxigeno, secundaria a hipoxia, estabilizando el HIFIa,

un factor de transcripción sensible al oxigeno, ya mencionado, que luego
activa la transcripción de las citocinas proangiogenas VEGF y bFGF.

- La ramificación de los supresores tumorales y de los oncogenes en los

canceres inclinan, asimismo, la balanza a favor de la angiogenia. La p53
estimula, por ejemplo, la expresión de moléculas antiangiogenas, como la
trombospondina 1, y reprime la expresión de moléculas proangiogenas,
como el VEGF.

- La transcripción del VEGF también depende de señales de la via de la

cinasa RAS-MAP, y las mutaciones con ganancia de la función de RAS o
MYC regulan al alza la producción de VEGF. El bFGF y el VEGF son
expresados a menudo por multitud de células tumorales y se detectan
niveles elevados en el suero y en la orina de un porcentaje relevante de
enfermos oncologicos.
Invasión y metástasis

La invasión y las metástasis son el resultado de complejas interacciones entre

las células cancerosas y el estroma sano, y una de las mayores causas de
morbimortalidad asociada al cáncer. Por eso, se trata de temas sometidos a
intensa investigación. Los estudios con ratones y seres humanos revelan que,
aunque un tumor primario libere cada dia millones de células a la circulación,
solo se producen algunas metástasis.

Para esta exposición se dividirá la cascada metastasica en dos fases: 1) invasión

de la matriz extracelular (MEC), y 2) diseminación vascular, alojamiento de las
células tumorales y colonización. Luego, se presentara la genética molecular de
la cascada metastasica, tal como se entiende en la actualidad.

Invasión de la matriz extracelular

La organización estructural y la función del tejido sano están determinadas, en

gran medida, por interacciones entre las células y la matriz extracelular. Los
tejidos se organizan dentro de compartimientos, separados entre si por dos tipos
de matriz extracelular: la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial. Pese
a esta organización diferente cada uno de estos componentes de la matriz
extracelular consta de colágenos, glucoproteínas y proteoglucanos. Las células
tumorales deben interactuar con la matriz extracelular en diversas etapas de la
cascada metastasica.

El carcinoma debe salvar, en primer lugar, la membrana basal subyacente,

atravesar después el tejido conjuntivo intersticial y, por ultimo, acceder a la
circulación atravesando la membrana basal vascular. Este proceso se repite en
sentido contrario cuando los embolos de células tumorales se extravasan hacia
un lugar remoto. La invasión de esta matriz extracelular pone en marcha la
cascada metastasica, un proceso activo que se puede desglosar en varias
estapas:

- Aflojamiento de las interacciones entre una celula tumoral y otra.

- Degradacion de la matriz extracelular
- Adhesion a nuevos componentes de la matriz extracelular
- Migracion e invasión de las células tumorales

1. La disociación de las células cancerosas entre si suele ser el

resultado de alteraciones en las moléculas de adhesión
intercelular y constituye el primer paso para la invasión. Las
células epiteliales sanas están íntimamente adheridas entre si y a la
matriz extracelular a través de una serie de moléculas de adhesión.
Las interaciones entre una celula y otra están mediadas por la familia
cadherinica de glucoproteínas transmembrana. Las cadherinas E
median en la adhesión homotipica de las células epiteliales y
mantienen las células unidas, además de relevar la señal de una celula
a otra. La función de la cadherina E se pierde en algunos tumores
epiteliales, como los adenocarcinomas de colon, estomago y mama.
Al parecer, se reduce asi la capacidad de las células para unirse entre
si y se facilita su despegamiento del tumor primario y su avance hacia
los tejidos vecinos.

2. La degradación de la membrana basal y del tejido conjuntivo

intersticial constituye el segundo paso para la invasión. Las
células tumorales lo logran secretando ellas mismas enzimas
proteolíticas o inducinedo la elaboración de proteasas por las células
del estroma. En la invasión por las células tumorales intervienen
muchas familias diferentes de proteasas, como las metaloproteinasas
matriciales (MMP), la catepsina D y el activador del plasminogeno,
urocinasa. Las MMP regulan la invasión tumoral no solo remodelando
componentes insolubles de la membrana basal y de la matriz
intersticial, sino también liberando los factores de crecimiento
secuestrados en la matriz extracelular. De hecho, los productos de
degradación del colágeno y los proteoglucanos también ejercen
quimiotacticos, angiogenos y promotores del crecimiento. La MMP9,
 por ejemplo, es una gelatinasa que esconde el colágeno de tipo IV de
la membrana basal epitelial y vascular, y también estimula la liberación
del VEGF a partir de las reservas secuestradas en la matriz
extracelular. Los tumores benignos de mama, colon y estomago
muestran muy poca actividad de colagenasa de tipo IV, mientras que
los tumores malignos correspondientes sobre expresan esta enzima.
Al mismo tiempo, se reducen las concentraciones de los inhibidores
de las metaloproteinasas, de forma que el balance se inclina en exceso
hacia la degradación tisular. En efecto, se ha descrito una
sobreexpresión de MMP y otras proteasas en muchos tumores.

3. El tercer paso para la invasión son los cambios en la adherencia

de las células tumorales a las proteínas de la matriz extracelular.
Las células epiteliales normales disponen de receptores, como
integrinas, para la laminina y los colágenos de la membrana basal que
se encuentran polarizados en la superficie basal; estos receptores
ayudan a las células a mantener un estado diferenciado en reposo. La
pérdida de adhesión de las células normales induce la apoptosis, por
lo que no es sorprendente que las células tumorales ofrezcan
resistencia a ese tipo de muerte celular. Ademas, la propia matriz se
modifica de una manera que fomenta la invasión y las metástasis. La
escisión de las proteínas de la membrana basal colágeno IV y laminina
por MMP2 o MMP9, por ejemplo, genera nuevos sitios de unión a los
receptores en las células tumorales y estimula su migración.
4. La locomoción es el paso final de la invasión, e impulsa las
células tumorales a través de las membranas basales degradadas
y zonas de proteólisis matricial. La migración es un proceso en
varias etapas, en las que intervienen muchas familias de receptores y
proteínas señalizadoras que acaban convergiendo en el citoesqueleto
de actina. Para impulsarse hacia delante, las células deben adherirse
a la matriz en el frente de avance, despegarse de ella en la retaguardia
y contraer el citoesqueleto de actina. Este movimiento es estimulado y
 dirigido, al parecer, por citocinas derivadas de las células tumorales,
como los factores autocrinos de motilidad. Ademas, los productos de
escisión de los componentes de la matriz y de algunos factores de
crecimiento realizan una actividad quimiotactica para las células
tumorales. Mas aun, la escisión proteolítica libera factores de
crecimiento/dispersión de hepatocitos, que se une al receptor tirosina
cinasa MET de las células tumorales. La concentración del factor de
crecimiento/ dispersión de hepatocitos se encuentra elevada en el
borde de avance del glioblastoma, un tumor cerebral sumamente
invasivo, lo que corrobora su contribución a la motilidad

DISEMINACION VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS

TUMORALES

Una vez alcanzada la circulación, las células tumorales son vulnerables a la

destrucción por una serie de mecanismos, como la tensión mecánica por
cizallamiento, la apoptosis estimulada por la pérdida de la adhesión (denominada
anoikis), y las defensas de la inmunidad innata y adaptativa. Los detalles de la
inmunidad tumoral se exponen más adelante.

Dentro de la circulación, las células tumorales suelen agregarse en cúmulos,

hecho favorecido por las adhesiones homotipicas entre las células tumorales y
la adhesión heterotipica entre las células tumorales y las células de la sangre, en
particular las plaquetas. La formación de agregados de plaquetas y tumor facilita
la supervivencia e implantabilidad de las células tumorales. Ademas, las células
tumorales se pueden unir y activar los factores de la coagulación, favoreciendo
los embolos.

El lugar por donde las células tumorales circulantes abandonan los

capilares para formar depósitos secundarios depende de la localización
anatómica y del drenaje vascular del tumor primario y del tropismo de ese
tumor concreto por los tejidos específicos. La mayoría de las metastasias
suceden en el primer lecho capilar disponible para el tumor. Sim embargo, de
acuerdo con muchas observaciones, las vías naturales de drenaje no explican
toda la distribución de las metastasias. Este tropismo organico podría depender
de estos mecanismos:

- Las células tumorales cuentan con moléculas de adhesión, cuyos

ligandos son expresados de manera preferente sobre las células
endoteliales del órgano diana.
- Las quimiocinas cumplen una función esencial, determinando los tejidos
destinatarios de la metástasis. Asi, algunas células del cáncer de mama
expresan los receptores CXCR4 y CCR7 de las quimiocinas
- En ocasiones, el tejido diana puede resultar un medio poco permisivo, un
terreno pocos favorables dichos de otra manera, para el crecimiento de
las siembras tumorales.

Las células del cáncer de mama secretan una proteína relacionada con la
hormona paratiroidea (PTHRP), que estimula a los osteoclastos a sintetizar el
ligando RANK (RANKL). El RANKL activa después los osteoclastos, que
degradan la matriz ósea y liberan factores de crecimiento incluidos dentro de
ellas, como IGF y TGF-B. Cuando se comprendan mejor los mecanismos
moleculares de las metástasis, mejorara mucho la capacidad de actuación
terapéutica selectiva.

Genética molecular de las metástasis

- El modelo de evolución clonal propone que, conforme se acumulan

mutaciones en las células cancerosas genéticamente inestables y el
tumor se va tornando heterogéneo, un subgrupo poco habitual de
subclones de las células tumorales adquiere el patrón de expresión génica
que permite todos los pasos necesarios para la metastasis.

- Un subgrupo de canceres de mama tiene una impronta de expresión

génica metastasica similar a la detectada en las metastasis, pero sin
ningún signo clínico de metastasis. Se ha formulado la hipótesis de que la
mayoría, si no todas las células, de estos tumores con una impronta
metastasica manifiestan una predilección por la propagación metastasica
en las primeras etapas de la carcinogenia.
- Una tercera idea que combina las dos anteriores presupone que la
impronta metastasica resulta necesaria, mas no suficiente, para las
metastasis, y que para que estas ocurran se precisan mutaciones
adicionales.

- Por último, hay indicios de que la capacidad de metastatizar no solo

depende de propiedades intrínsecas a las células cancerosas, sino
también de las características del microentorno, como los componentes
del estroma, la presencia de células inmunitarias infiltrantes y la
angiogenia.

Entre los oncogenes metastasicos aspirantes se encuentran SNAIL y TWIST,

que codifican factores de transcripción, cuya función primordial es fomentar
la transición desde el epitelio hacia el mesénquima (TEM). En esta transición,
las células carcinomatosas regulan a la baja ciertos marcadores epiteliales y
regulan al alza algunos marcadores mesenquimatosos. Se cree que estos
cambios favorecen la aparición de un fenotipo promigratorio, esencial para
las metastasis. Al parecer, la perdida de expresión de la cadherina E es un
acontecimiento fundamental para la transición del epitelio al mesénquima, y
SNAIL y TWIST son represores transcripcionales que infrarregulan la
expresión de la cadherina E. La transición del epitelio al mesénquima se ha
documentado, sobre todo, en canceres de mama, todavía se desconoce si
se trata de un fenómeno general de otros tumores sólidos.

Evasión de las defensas del anfitrión

Paul Ehrlich concibió, por primera vez, la idea de que las células tumorales
fueran reconocidas como extrañas y eliminadas por el sistema inmunitario.
Posteriormente, Lewis Thomas y Macfarlane Burnet formalizaron este
concepto, acuñando el término vigilancia inmunitaria, según el cual una
 función normal del sistema inmunitario consiste en examinar en todo
momento el organismo por si aparecen células malignas para luego
destruirlas. Esta idea se ha corroborado por numerosas observaciones, como
la presencia de infiltrados linfociticos alrededor de los tumores y las
alteraciones reactivas en los ganglios linfáticos que drenan los focos
cancerosos; los resultados empíricos, en su mayoría con tumores
trasplantados; la mayor incidencia de ciertos canceres entre las personas y
los ratones con inmunodeficiencia; la demostración directa de la presencia de
linfocitos T específicos del tumor y anticuerpos en los pacientes oncologicos;
y de forma más reciente y directa, la respuesta de los canceres avanzados a
preparados que actúan estimulando las respuestas latentes de los linfocitos
T del anfitrión.

Suponiendo que el sistema inmunitario fuera capaz de reconocer y eliminar

los canceres incipientes, hay que pensar que los tumores que se expanden
deben estar compuestos por células que resultan invisibles al sistema
inmunitario del anfitrión o que liberan factores que suprimen activamente la
inmunidad de este. El termino inmunoedicion del cáncer se ha empleado para
describir la capacidad del sistema inmunitario para configurar y moldear las
propiedades inmunogenas de las células tumorales, de forma que, al final, se
produce una selección darwiniana de los subclones más dotados para evitar
la eliminación inmunitaria. A favor de esta idea se ha descubierto, en los
últimos años, que los tumores producen una serie de factores que fomentan
la inmunotolerancia y la inmunodepresión, y que los preparados
neutralizantes de estos factores pueden hacer que el tumor revierta, incluso
si el enfermo sufre un cáncer avanzado.

ANTÍGENOS TUMORALES.

 Antígenos específicos de tumores y Antígenos asociados a tumores.

(Primera clasificación)
Los linfocitos T citotóxicos son el primer mecanismo de defensa
inmunitaria contra tumores.

 Proteínas de genes mutados.

 Que son proteínas nunca antes vistas por el sistema inmune y por tanto
son reconocidas por él. Estas son sintetizadas en el citoplasma y pueden
entrar en la vida de procesamiento de antígenos del CPH1 y ser
reconocidas por el T-CD8+, o ser presentadas por fagocitos a T-CD4.

 Sobreexpresión o expresión aberrante de células tumorales.

Por ejemplo la tirosinasa, que se produce en tan baja cantidad y en tan
pocas células que solo es reconocida como antígeno cuando hay
sobreexpresión. Otros son los antígenos testiculares del cáncer.

 Antígenos tumorales producidos por virus oncogenos.

 Productos de genes mutados. Que son proteínas nunca anteslos
Los más potentes son los producidos por virus ADN latentes, como el VPH
y VENB.

 Antígenos oncofetales.
Se expresan en niveles altos en células cancerosas y fetales pero no en
tejidos adultos, (salvo en ciertas enfermedades inflamatorias). Los más
característicos son el CEA (antígeno carcinoembrionario) y AFP (alfa-
fetoproteína).

 Glucolipidos y glucoproteínas de superficie celular alterados.

Ya sea que están mutados o se expresan en mayor cantidad de lo normal,
incluyen gangliosidos (como GM2, GD2 y GD3), musina y antígenos de
grupo sanguíneo.

 Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular.

No inducen respuesta del anfitrión por ser normales en el cuerpo, pero su
sobreexpresión tiene carácter diagnóstico para saber el origen del tumor
y en inmunoterapia. La CD20 por ejemplo es marcador de linfomas
derivados de células B.
MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES:

 Linfocitos T citotóxicos.
Los T-CD8+ protegen de neoplasias asociadas a virus.

 Células NK.
Primera línea de defensa después de ser activadas por IL-2 e IL-5.

 Macrófagos.
Las dos anteriores secretan interferón gamma que activa a los
macrófagos, estos pueden destruir células tumorales produciendo FNT o
especies reactivas de O2.

 Anticuerpos.
La administración de anticuerpos monoclonales contra células tumorales
puede ser eficaz terapéuticamente.

VIGILANCIA Y EVACION INMUNITARIA:

 Sobrecrecimiento negativo de variantes antígeno-negativas.

Porque pueden eliminarse subclones muy inmunogenicos.

 Pérdida o reducción de moléculas del CPH.

 Falta de coestimulación.
Por ejemplo no síntesis de CD80, necesaria para la estimulación de los
LT.

 Inmunosupresión.
Por ejemplo por la elevada expresión de TGF-β en ciertos tumores.

 Enmascaramiento del antígeno.

Que puede estar cubierto por glucocalix como mucopolisacaridos que
contienen ácido sialico.
  Apoptosis de células T citotóxicas.
Por la expresión de L-FAS.

Paradójicamente el sistema inmune activado puede producir factores de

crecimiento que conllevan al crecimiento tumoral. Puede producirse MMP que
refuerzan la invasión tumoral.

ASAPECTOS CLINICOS DE LAS NEOPLASIAS.

Efectos locales y hormonales.

La ubicación del tumor puede causar daño por compresión, obstrucción,
destrucción del tejido, afección endocrina por daño de las glándulas, entre otros.

Caquexia cancerosa.
Que implica perdida de grasa, masa magra, anemia, anorexia y debilidad
profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal esta aumentado en la
persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente la caquexia
está asociada la acción de citosinas (como FNT que moviliza las grasas desde
los depósitos y suprime el apetito) producidas por el tumor y el anfitrión.

Síndromes paraneoplásicos.
Síntomas en pacientes cancerosos sin asociación aparente (regional o
bioquímica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer por:
 Puede ser la manifestación más precoz
 Puede suponer un problema clínico significativo en pacientes afectados.
 Puede imitar una enfermedad metasasica

Las endocrinopatías (por producción hormonal ectópica).

Son muy frecuentes entre las paraneoplasias, la más frecuente de estas es el

síndrome de Cushing, secundario a cáncer del pulmón macrocítico que conlleva
aumento de corticotropina o péptidos similares. Otro es la hipercalcemia
relacionada con osteolisis causada por cáncer (como mama, pulmón, riñón y
ovario; carcinoma broncogeno de células escamosas) o con producción de
sustancias tumorales calcemicas por neoplasias extraoseas. En la hipercalcemia
se involucra la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP). Otros
son síndromes paraneoplasicos neuromiopaticos (neuropatías periféricas,
degeneración cerebelosa cortical, polimiopatia similar a polimiositis y un
síndrome miasterico similar a miastenia gravis); se cree que se trata de
anticuerpos que reaccionan contra células tumorales y que generan reacción
cruzada con las neuronas. La acantosis nigricans (placa gris-negruzcas de
hiperqueratosis verrugosa en la piel). Osteoartropia hipertrófica en 1-10% de
personas con carcinomas broncogenos que implican formación de hueso nuevo
periostico en extremos distales de huesos largos, artritis de las articulaciones
adyacentes y dedos en palillo de tambor. Manifestaciones vasculares y
hematógenas como la tromboflebitis migratoria (síndrome de trousseau)
asociado al carcinoma de páncreas y pulmón; coagulación intravascular
diseminada asociada con la leucemia promielocitica aguda y el adenocarcinoma
prostático. Endocarditis trombotica no bacteriana.

Gradación y estadificación de los tumores.

La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células

tumorales y, en algunos canceres, en el número de mitosis o características
arquitecturales y en esencia se refiere a la semejanza o no semejanza de la
célula tumoral con su homologa normal. Es frecuente caracterizar las neoplasias
en términos descriptivos (ej. Adenocarcinoma de estómago secretor de musina
bien diferenciado). La estadificación de los canceres se basa en el tamaño de la
lesión primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales
y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas.
El sistema TNM (tumor, nodo y metástasis) es la empleada actualmente. El
tamaño de la lesión primaria va de T1 a T4, T0 indica una lesión in situ; no indica
ausencia de lesión ganglionar y llega hasta N3; M0 indica ausencia de metástasis
a distancia y va hasta M2.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO DEL CANCER.

Métodos histológicos y citológicos.
Por medio de:
 resección o biopsia
 Punción aspiración con aguja
 Frotis citológicos

Inmunohistoquimica. Por medio de anticuerpos específicos.

Algunos ejemplos son:

 Clasificación de los tumores malignos indiferenciados.

Por medio de anticuerpos específicos de filamentos intermedios ya que
las células tumorales a menudo conservan los mismos filamentos
intermedios que las células de las que proviene. Así se diferencian con
precisión neoplasias similares. Citoqueratinas identificadas por este
método implican un origen epitelial, mientras que la desmina apunta a un
origen muscular.

 Determinación del lugar de origen de las metástasis.

Por marcadores contenidos en la metástasis que indican el lugar de origen
del tumor. Ej. El antígeno prostático específico (PSA) en carcinoma de
próstata y la tiroglobulina en tiroides.

 Detección de moléculas que tienen importancia pronostica o

terapéutica.
Como los receptores de hormonas en ciertos carcinomas.

Citometria de flujo.
Hace análisis individual de cada célula y muestra por ejemplo sus antígenos de
membrana y contenido de ADN en las células tumorales. También es útil con
células tumorales de origen en linfocitos T y B.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR.

 Diagnóstico de neoplasias malignas.

 Distingue las policlonales (benignas) de las monoclonales (malignas). La
PCR identifica molecularmente los tipos de genes en una célula y
descubre si hay amplificación por ejemplo de determinados receptores. El
cariotipado espectral es capaz de identificar cromosomas marcadores
que son los no identificados y que se presentan en varios tumores
malignos hematopoyéticos. Se usa FISH para identificar diversas
translocaciones, además se emplea la hibridación genómica comparativa
(micromatriz) que permite el análisis de ganancias y pérdidas
cromosómicas en las células tumorales.

 Pronostico de las neoplasias malignas.

La amplificación de N-MYC y la delección de 1p son mala señal para los
pacientes con neuroblastoma; la amplificación de HER-2/NEU implica que
la implementación de anticuerpos contra el receptor ERBB2 puede ser
eficaz.

 Detección de enfermedad residual mínima.

Después del tratamiento, las células residuales pueden ser descubiertas
por PCR, lo que alerta de una posible recidiva.

 Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer.

Ya que con ello se prepara un tratamiento adecuado o incluso cirugía
profiláctica.

Perfiles moleculares del tumor.

El método más frecuente para el análisis a gran escala de la expresión génica

en uso hoy se basa en la tecnología de micromatriz de ADN. Un problema
fundamental en el análisis de la expresión génica en los tumores es la
heterogeneidad del tejido, que además puede incluir células estromales
normales e inflamatorias. Para superar este problema se emplea la
microdisección mediante captura de láser.

Marcadores tumorales.
El PSA es actualmente uno de los más importantes ya que se emplea con éxito
en la identificación del adenocarcinoma de próstata aunque también puede estar
elevado en sangre en hiperplasia prostática benigna. El CEA (antígeno
carcinoembrionario) es elaborado por cáncer de colon, mama, páncreas y
estómago. La AFP es producido por carcinoma hepatocelular, restos de saco
vitelino en gónadas y ocasionalmente teratocarcinoma y carcinoma de las
células embrionarias. El problema de los tres anteriores es que carecen tanto de
sensibilidad como de especificidad, y sin embargo son muy útiles para descubrir
una recidiva del tumor. Otros marcadores importantes son la HCG en tumores
testiculares, CA-125 para tumores ováricos y las inmunoglobulinas en mieloma
multiple y otros tumores de células plasmáticas secretores.