NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA

La ACh es el nt involucrado en la primera sinapsis del SNV (simpático y parasimpático -PS-), entre las fibras
preganglionares y los somas de las neuronas postganglionares. Constituye también el nt de las fibras
postganglionares PS y de las uniones neuromusculares. También participa como nt central. A nivel postsináptico
activa 2 tipos de rec: mAChR, estimulado x el alacaloide muscarina, y nAChR, estimulado por el alcaloide nicotina.

Etapas de la NT colinérgica: (ocurren simultáneamente)

Biosíntesis: está catalizada por la colina acetiltransferasa o ChAT. Usa como sustrato acetil CoA (desde la
mitocondria) y colina. La síntesis en el citosol, luego la ACh es captada por las vesículas sinápticas. El paso
limitante es la disponibilidad de colina y no la enzima. Hay al menos dos transportadores de colina hacia el
axoplasma: de alta afinidad (HACU) y de baja afinidad (LACU). El primero opera en las terminales colinérgicas
determinando un pool de colina de alto recambio para la síntesis del nt. Es dependiente de la [Na]ec (simporte). El
segundo está involucrado en la captación de colina desde la sangre. Ambos se inhibiden por hemicolinio-3.

Almacenamiento: ACh es captada y almacenada dentro de las VS. El transportador vesicular de ACh o VAChT
forma parte de la flia de transportadores vesiculares que incluye al de aminas, es una prot con 12 segmentos
transmembranares que efectúa un contratransporte con H+ (x eso es importante la acidificación vesicular). Este
transporte es inhibido por vesamicol.

Liberación: ocurre como consecuencia de la despolarización de la membrana plasmática del terminal sináptico
y es Ca2+ dependiente. Se libera en forma de cuantos (contenido de una VS). En condiciones de reposo hay
potenciales en miniatura debajo del umbral necesario para generar un PA (sirven para el trofismo del músc).
Cuando hay una despolarización del terminal presináptico se liberan determinados cuantos capaces de generar un
PA en el terminal postsináptico. Esto es posible por la entrada de Ca. Las toxinas botulínica y tetánica inhiben o
potencian la liberación de ACh al unirse a la sinaptobrevina e inhibir su acción.

Efecto: ejerce su acción sobre sus dos receptores, generando PEPS o PIPS.
-Receptores y efectores muscarínicos: los mAChR son activados por la ACh y por otros ésteres de colina,
ciertos compuestos de amonio cuaternario y por los alcaloides muscarina y pilocarpina. Los alcaloides de las
solanáceas, atropina y escopolamina son los antagonistas por excelencia. Los mAChR están en:
- Los efectores autonómicos con inervación PS (músc liso, corazón y glándulas)
- Ciertos tejidos que no poseen inervación colinérgica (endotelio vascular)
- Los ganglios autonómicos (simpáticos y PS)
- Neuronas del SNC
- Ciertas terminaciones nerviosas autonómicas simpáticas y PS
- Célula cromafin

M1, M3 y M5 estimulan vía Gq la síntesis de IP3 y DAG vía PLCaumenta [Ca] en citosolcontracción de
músculo liso y secreción glandular.
M2 y M4inhiben vía Gi la AC, abren canales de K+ (en músc cardíaco) e inhibe canales de Ca.
M1: neuronas ganglionares del sistema vegetativo
M2: tejidos periféricos, predominan en corazón
M3: cél secretoras y musculares lisas
M4: cél endoteliales vasculares, neuronas ganglionares, vasos deferentes y útero
M5: difuso

-Receptores y efectores nicotínicos: los nAChR son activados por la ACh, otros ésteres de colina y por el
alcaloide nicotina. Tienen amplia distribución, por lo cual se producen acciones a nivel de los ganglios autonómicos,
tanto simpáticos como PS, y en la placa mioneural de toda la musculatura estriada. Estos rec son pentaméricos y
cierran un poro catiónico central. Están en:
- Placa mioneural (fibras nerviosas motoras provenientes de las motoneuronas alfa)
- Placa terminal (fibras intrafusales del huso neuromuscular, q recibe de motoneuronas gamma)
- Ganglios autonómicos
- Células cromafines de la médula adrenal
- Ciertas terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas (rec presináptico facilitador)
- Neuronas del SNC

La ACh posee mayor afinidad sobre el receptor muscarínico que sobre el nicotínico, determinando que a
concentraciones bajas se active preferentemente el primero generando una rta parasimpaticomimética (bradicardia
e hipotensión arterial). Para visualizar la rta opuesta es necesario bloquear los mAChR con atropina y administrar
altas dosis de ACh. (Fenómeno de Dale)
La estructura básica de los agonistas colinérgicos tiene un N catiónico (como amonio cuaternario o como amina
terciaria protonada).

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 Los antagonistas muscarínicos tienen el N catiónico separados del éster por dos (propinoxato) o tres C
(atropina). Los antagonistas nicotínicos tienen siempre dos N cuaternarios

Terminación de acción: una vez liberada a la hendidura sináptica la ACh es hidrolizada a acetato y colina
mediante acetilcolinesterasa o AChE. Es muy eficiente. La colina es recaptada por el HACU y reutilizada. Además
de la AChE, la ACh puede ser hidrolizada por la butirilcolinesterasa (BchE) o colinesterasa sérica, que se sintetiza
en el hígado pero no es importante para la hidrólisis de la ACh endógena.

AGONISTAS COLINÉRGICOS:

DE ACCIÓN DIRECTA: actúan directamente sobre el rec muscarínico o nicotínico

- Ésteres de colina
- Alcaloides y sus derivados sintéticos
- Fármacos de síntesis

Los ésteres de la colina (agonistas no selectivos): ACh, metacolina, carbacol y betanecol. Los últimos 3 tienen
alta resistencia a la AChE. Pueden actuar sobre los nAChR y mAChR.

Alcaloides naturales (selectivos): pilocarpina (mACh), muscarina (mACh) y nicotina (nACh)

Fármacos de síntesis: Oxotremorina (no selectivo- modelo parkinson), Xanomelina (M1, Alzheimer). Son aminas
terciarias, por lo cual atraviesan la BHE

Aplicaciones terapéuticas:
- Betanecol: íleo paralítico, distensión abdominal postoperatoria, atonía, retención urinaria postoperatoria y
postparto, vejiga hipotónica y retención gástrica (siempre que no exista obstrucción mecánica).
- Pilocarpina: glaucoma (miosis q facilita el drenaje) de ángulo abierto, xerostomía, diagnóstico de enfermedad
fibroquística
- ACh y carbacol: colirios mióticos (acción breve y quirúrgica).

La ACh no tiene aplicaciones terapéuticas porque es rápidamente hidrolizada por la AChE y la colinesterasa sérica, x lo cual se hicieron los
ésteres de colina, que al tener un N cuaternario no atraviesan la BHE.

Efectos adversos: vómitos, dolor subesternal, disnea por constricción bronquial, dificultad de acomodación,
salivación, dolor epigástrico, bloqueo de conducción intracardíaca, cefaleas.
LOS EFECTOS SE BLOQUEAN POR ATROPINA

Intoxicaciones:
- Muscarina: ingestión de hongos del género Inocybe y Amanita. Cuadro de estimulación PS 30-
60min. Tratamiento: atropina 1-2mg IM cada 30min
- Nicotina: activación masiva de sistema simpático y PS x estimulación ganglionar, cuadro muscular y
central. Única terapia es la deshabituación del fumador (parches transdérmicos de nicotina).

DE ACCIÓN INDIRECTA: Anticolinesterásicos: Son los inhibidores de la AChE. Provocan un aumento del nt en
biofase no siendo agonistas por sí mismos (facilitación).

Farmacodinamia:
-Inhibidores irreversibles de las AChE: son compuestos organofosforados que forman conjugados fosforil-
enzima muy estables con las Ser del centro activo de todas las enzimas de serina (incluso AChE y BchE). Si la
AChE es fosforilada por inhibidores con grupos alquílicos cortos (ej ecotifato), la regeneración ocurre luego de
varias horas. Si es fosforilada por compuestos con grupos alquilos complejos (diisopropilfluorfosfato o DIFP), no
hay regeneración debido al aging y deberá resintetizarse la enzima. Diisopropilfluorfosfato (DIFP), Ecotiofolato,
Malatión, Paratión.

-Inhibidores reversibles de la AChE:

*No sustratos de la enzima: tetraetilamonio y edrofonio, donepezilo, galantamina. Se unen a la enzima sin
hidrolizarla.
*Sustratos de la enzima: piridostigmina, neostigmina (N cuaternarias- no pasan BHE), fisostigmina (N
terciaria)y rivastigmina se hidrolizan x la AChE. Producen una inhibición que dura entre 3 y 4 hs. Se
hidrolizan x la AChE + lentamente q la ACh

Acción de los inhibidores:

a) Sitios efectores del sistema PS (rec muscarínicos)
b) Sitios autonómicos y músculo esquelético (rec nicotínicos)
c) Sitios receptores colinérgicos en el SNC

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 Las principales acciones se producen a nivel: (la neostigmina es además de anticolinesterásico, agonista de rec colinérgicos)
Ojo: miosis, bloqueo de la acomodación, hiperemia conjuntival, salida del humor acuoso (esto baja la presión
intraocular)
Aparato digestivo: aumento de las contracciones gástricas y secreción de ácido, aumento del peristaltismo
principalmente en el colon
Placa mioneural: generan un aumento del tiempo de residencia de la ACh en las sinapsis motoras permitiendo
su unión al nAChR por más tiempo.
Sist Cardiovascular: bradicardia y caída del volumen minuto. A dosis más altas producen hipotensión arterial.
Aumentan la secreción glandular (ej salivales, sudoríparas, bronquiales, pancreáticas, gástricas e intestinales).

Farmacocinética: los organofosforados son muy liposolubles, de bajo pm y volátiles, lo que permite su absorción
por piel y mucosas y su penetración al SNC, distribuyéndose en forma generalizada. Después de su absorción son
hidrolizados por esterasas y sus metabolitos eliminados por orina.
La fisostigmina al ser terciaria tiene buena abs vía GI. La neostigmina (cuaternaria) tiene baja bd oral.

Alicaciones terapéuticas:
- Neostigmina, edrofonio: parálisis motriz postanestésica producida por fcos antidespolarizantes (curares) (x
vía IV), miastenia grave (edrofonio) (x vía oral), taquicardias supraventriculares (edrofonio), íleo paralítico no
obstructivo (x vía IM), y retención urinaria (neostigmina) (x vía IM).
- Fisostigmina: glaucoma de ángulo abierto y secundario, intoxicación por antimuscarínicos.
- Donepezilo y rivastigmina: enfermedad de Alzheimer
- Malatión: pediculicida

Dosis: Neostigmina x vía oral 7,5 - 15mg y x vía IV 40 - 50 microgramos/kg.

Piridostigmina x vía oral 60mg y x vía IM 1mg
Fisostigmina x vía IV 1- 4mg

Efectos adversos, toxicidad: por el uso de pesticidas organofosforados pueden ocurrir intoxicaciones agudas
Al contacto con aerosoles: aparecen primero efectos oculares y respiratorios por ación muscarínica (miosis,
dolor ocular, hiperemia, disminución de la visión, broncoconstricción y aumento de las secreciones)
Por ingestión: náuseas, vómitos, diarrea, parálisis muscular x el efecto despolarizante de la ACh, debilidad,
confusión, ataxia, convulsiones y coma).
Para tratar esto debe administrarse atropina (para antagonizar todas las acciones PS y centrales) y pralidoxima,
un reactivador de las colinesterasas (para evitar los efectos musculares).

Reactivadores de las colinesterasas: las oximas son capaces de reactivar las colinesterasas inhibidas por
organofosforados. Estas son: pralidoxima (PAM), diacetilmonoxima (DAM) y obidoxima. Se unen al fósforo de los
complejos fosforil-enzimas, removiéndolos.

Interacciones medicamentosas:
-Farmacodinámicas: los inhibidores reversibles antagonizan la acción de los curares y de los ATB que inhiben la
liberación de ACh
-Farmacocinéticas: la absorción de estos compuestos se reduce si se administran con laxantes.

BLOQUEANTES MUSCARÍNICOS (o Atropínicos)

Los antagonistas de los receptores colinérgicos son de dos tipos: muscarínicos y nicotínicos. La mayor
efectividad terapéutica de los primeros radica en la modificación de la rta generada por la ACh en los sitios
neuroefectores PS.

- No selectivos y competitivos, produciendo así efectos colaterales

- Dosis dependientes
- Generan predominio del sist simpático (parasimpaticolíticos).

Antimuscarínicos: ver abajo la clasificación

Dosis de atropina: 0,5 – 1mg

Farmacodinamia: son bloqueantes no selectivos competitivos de los rec muscarínicos. En consecuencia el bloqueo
es superable con dosis crecientes del agonista (ACh o PSmiméticos). En el ser humano el bloqueo se comporta
como no competitivo a niveles tóxicos de atropina. Todos los bloqueantes colinérgicos tienen las mismas acciones
farmacológicas difiriendo solo cuantitativamente con la atropina.
-Ojo: los antimuscarínicos antagonizan la rta del músculo circular del iris y del músculo ciliarmidriasis (puede
durar 7 días) y parálisis de la acomodación (cicloplejía). + P intraocular (sólo en glaucoma de ángulo estrecho xq x
la midriasis se obstruyen los conductos de Schlemm ). No hay reflejo fotomotor

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-Aparato digestivo: Secreciones: sequedad de la boca. En cuanto a las secreciones gástricas, pancreáticas y
biliar no la disminuyen mucho. No afectan la fase intestinal. Producen inhibición de la motilidad gastrointestinal.
-Tracto urinario: dilatan los calices, uréteres y vejiga. Hay retención urinaria
-Tracto respiratorio: involucran tanto glándulas como músculo liso bronquial mediante rec M3. a nivel de las
glándulas producen una inhibición de la secreción, y sobre el músculo una broncodilatación (xq acá hay tono
colinérgico)
-Glándulas sudoríparas: aunque reciben inervación simpática, la mayoría de las fibras son colinérgicas. Los
impulsos colinérgicos producen aumento generalizado de la secreción glandular mientras que la activación del
simpático aumenta la secreción en zonas localizadas como las palmas y las axilas (secreción ecbólica). Estas
drogas disminuyen la secreción de estas glándulas haciendo que la piel se torne caliente y seca.
-Aparato cardiovascular: principal rta es la taquicardia (con dosis altas, antagonismo de rec M2 en nódulo
sinusal). El endotelio posee mAChR que al ser activados liberan NO e histamina produciendo vasodilatación
cutánea en cara y cuello (rubor atropínico)las trolas la usaban x esto
-SNC: dosis medianas y altas producen excitación del SNC (borrachera atropínica). Dosis muy altas efectos
depresores.
- Glándulas salivales: xerostomía.

Farmacocinética: los compuestos terciarios se absorben bien a pH alto y los cuaternarios están cargados a
cualquier pH, lo q limita su absorción y distribución y favorece su eliminación renal. La atropina y la mayoría de los
compuestos terciarios se metabolizan poco a nivel hepático, casi todos por hidrólisis y algunos por oxidación
microsomal. La atropina se excreta por vía renal.

Indicaciones: digestivas (úlcera péptica, antidiarreicos, antiespasmódicos en el colon irritable o en el cólico de la vía
biliar), urinarias (antiespasmódicos en el cólico ureteral x cálculos, incontinencia urinaria), oculares (fondo de ojo,
iridociclitis y coroiditis), cardíacas (bradiarritmias, enfermedad sinusal), obstétricas (trabajo de parto) y generales
(intox x organofosforados y x ingesta de hongos).

Contraindicaciones de la atropina: en asma bronquial xq disminuye la secreción bronquial y puede taparse el

bronquio; y en niños xq reduce la sudoración, q es el ppal mecanismo de pérdida de calor a esta edad.
Dosis Efectos
atropina
0,5mg Bradicardia, xerostomía, inhib de sudoración
1,0mg + xerostomía, taquicardia, midriasis leve
2,0mg Taquicardia, palpitaciones, xerostomía, midriasis,
visión borrosa
5,0mg Los anteriores, palabra confusa, dificultad al tragar,
fatiga, cefalea, dificultad miccional y menor
peristaltismo intestinal
10mg Los anteriores, midriasis paralítica, piel seca y
caliente, ataxia, excitación, delirio, coma y muerte.

Efectos adversos, toxicidad: en gral son colaterales, es decir, derivados de su acción fcocológica y, por ende,
predecibles. Los + frecuentes son sequedad de piel y mucosas, midriasis, constipación, retención urinaria. A
medida que se aumenta la dosis se agravan y puede haber taquicardia y cambios en la presión. Los derivados
cuaternarios poseen mayor duración de acción que los terciarios y causan cierto bloqueo de los nAChRN
ganglionares (causando impotencia e hipotensión postural).

Interacciones medicamentosas:
-Farmacodinámicas: hay q recordar el antagonismo entre estas drogas y los agonistas colinérgicos directos e
indirectos (anticolinesterásicos). El bloqueo muscarínico se acentúa si se administran con antidepresivos tricíclicos,
fenotiazinas, quinidina, diisopiramida o antihistamínicos de primera generación. La acción depresora de los
opiáceos sobre la motilidad del tubo digestivo se potencia con estos fcos (difenoxilato + escopolamina). Los
antimuscarínicos pueden potenciar efectos pro y antiarrítmicos, favorecer el efecto antiparkinsoniano de la l-dopa y
potenciar el efecto de la metoclopramida sobre el esfínter esofágico inferior impidiendo el reflujo.

-Farmacocinéticas: los antimuscarínicos retardas el vaciado gástrico y la motilidad intestinal, ello conduce a una
menor o mayor absorción de algunos fármacos.

-Contraindicaciones: los antimuscarínicos están contraindicados en pacientes hipersensibles, en íleo paralítico, en

la retención urinaria aguda, en la hipertrofia prostática, en la enfermedad pulmonar crónica, en taquiarritmias y en
glaucoma. Son relativamente seguros en el embarazo y lactancia.

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 Antiespasmódicos musculotrópicos

Este grupo de fcos ejerce una acción relajante del músculo liso visceral y vascular directa (o musculotrópica),
sin bloquear los mAChR. Ejercen su efecto al bloquear los VOCs de Ca tipo L e inhibir las PDE, lo que lleva a un
aumento de la [AMPc] intracelular.

ESQUEMA DE NT COLINÉRGICA

Ésteres de colina: ACh, metacolina, carbacol, betanecol (4º)

Acción directa Alcaloides naturales Pilocarpina, muscarina, nicotina
Fcos de síntesis Oxotremorina, xanomelina (3º)
Agonistas
colinérgicos
Irreversibles Organofosforados Diisopropilfluorfosfato, ecotiofolato
Acción indirecta paratión, malatión

No sustratos Tetraetilamonio, edrofonio, donepezilo,

Reversibles galantamina

Sustratos Piridostigmina, neostigmina (4º)

Fisostigmina, rivastigmina (3º)

Atropina
Alcaloides naturales Escopolamina

Homatropio 4º
Bloqueantes Derivados semisintéticos Ipatropio
Muscarínicos Metilescopolamina 3º

Derivados sintéticos Ciclopentolato. Camilofina, oxibutinina (3º)

Isopropamida, ciclonio, clinidio (4º)