Pengobatan status epileptikus super refrakter: tinjauan kritis

terhadap terapi yang tersedia dan protokol pengobatan klinis

Abstrak
Status epileptikus super refrakter didefinisikan sebagai status epilepticus yang berlanjut atau
berulang 24 jam atau lebih setelah onset terapi anestesi, termasuk kasus dimana status epileptikus
diklaim ulang pada pengurangan atau penarikan anestesi. Ini adalah masalah klinis yang jarang
terjadi namun penting dengan tingkat mortalitas dan morbiditas yang tinggi. Artikel ini mengulas
pendekatan pengobatannya. Tidak ada penelitian terkontrol atau acak, sehingga terapi harus
didasarkan pada laporan klinis dan pendapat. Literatur dunia yang dipublikasikan mengenai
perawatan berikut dievaluasi secara kritis: agen anestesi, obat anti-epilepsi, infus magnesium,
piridoksin, steroid dan imunoterapi, diet ketogenik, hipotermia, bedah saraf resisten darurat dan
transfeksi subpial multipel, stimulasi magnetik transkranial, stimulasi saraf vagal, stimulasi otak
yang dalam, terapi electroconvulsive, drainase cairan serebrospinal dan terapi obat lain yang
lebih tua. Pentingnya merawat identifikasi yang disebabkan oleh stres. Sebuah protokol dan
flowchart untuk mengelola status refrakter super epileptikus disarankan. Mengingat sejumlah
kecil laporan yang diterbitkan, ada kebutuhan mendesak untuk pembentukan database hasil
terapi individual.

Kata kunci: status epilepticus; pengobatan; refrakter; super refrakter

Singkatan: GABA = asam μ-aminobutyric; PRIS = sindrom infusi propofol

Pengantar
Status tonik-klonik epileptikum adalah keadaan darurat medis. Pengobatan ditujukan
untuk menghentikan kejang sebagian besar untuk menghindari kerusakan serebral dan morbiditas
lainnya.

Semua protokol kontemporer mengambil pendekatan bertahap untuk pengobatan.

Biasanya, pada Tahap 1 (status awal epileptikus), terapi dengan benzodiazepin. Jika kejang
berlanjut meski dengan terapi ini, pasien dikatakan berada di Tahap 2 (status epileptikus yang
ditetapkan) dan terapinya adalah dengan obat anti-epilepsi intravena seperti fenitoin, fenobarbital
atau valproat. Jika kejang berlanjut meski dengan terapi ini selama pengobatan sampai 2 jam,
pasien dikatakan berada di Tahap 3 (status reumatik epileptikus) dan anestesi umum biasanya
dianjurkan, dengan dosis yang menghasilkan penekanan EEG (tingkat anestesi di mana semua
aktivitas kejang biasanya dikontrol). Menarik untuk dicatat bahwa anestesi telah
direkomendasikan sejak pertengahan abad ke-19, dan John Hughlings Jackson misalnya menulis
bahwa 'chloral adalah obat terbaik; dan jika sangat cocok, eterisasi akan membantu '(Hughlings
Jackson, 1888).

Protokol seperti ini (walaupun dengan variasi) telah direkomendasikan beberapa kali
dalam tiga dekade terakhir (Delgado-Escueta et al., 1984; EFA Working Group, 1993; Shorvon,
1994; Appleton et al., 2000; SIGN, 2003; Meierkord et al., 2006, 2010; Minicucci et al., 2006;
Shorvon et al., 2008).

Pada kebanyakan pasien, rejimen pengobatan ini cukup untuk mengendalikan kejang.
Pada beberapa orang meskipun kejang berlanjut atau kambuh kembali. Status epileptikus super
refrakter didefinisikan sebagai status epilepticus yang berlanjut atau berulang 24 jam atau lebih
setelah onset terapi anestesi, termasuk kasus yang berulang pada pengurangan atau penarikan
anestesi. Ini adalah istilah yang digunakan pertama di Kolokium London-Innsbruck Ketiga
tentang status epileptikus yang diadakan di Oxford pada tanggal 7-9 April 2011 (Shorvon dan
Trinka, 2011).

Status epileptikus super refrakter tidak jarang dijelaskan dalam perawatan neurointensif,
namun frekuensi pastinya tidak diketahui. Dalam satu-satunya penelitian prospektif, 22% dari
semua kasus dengan status epileptikus (29 dari 108 kasus) yang dirawat di rumah sakit gagal
menanggapi terapi lini pertama dan kedua, dan 41% (12 kasus) memerlukan induksi koma
(namun , perlu dicatat bahwa hanya 47 dari 108 pasien yang memiliki status epileptikus yang
kejang dan mungkin hal ini terutama terjadi pada orang-orang yang memerlukan induksi koma).
Penelitian retrospektif lain telah menunjukkan bahwa 12-43% kasus dengan status epilepticus
menjadi refrakter (Lowenstein dan Aldredge, 1993; Mayer et al., 2002; Holtkamp et al., 2005;
Rosetti et al., 2005). Dalam rangkaian 35 pasien Holtkamp dkk. (2005), tujuh (20%) terulang
dalam waktu 5 hari setelah tapering obat bius dan pada semua penelitian lainnya setidaknya 50%
dari mereka yang membutuhkan anestesi akan menjadi super refrakter. Dari temuan yang
dipublikasikan ini, dapat diperkirakan bahwa ~ 15% dari semua kasus dengan status epileptikus
yang dirawat di rumah sakit akan menjadi super refrakter. Semua ahli saraf mungkin terlibat
dengan perawatan pasien dengan status epileptikus super refrakter, atau dikonsultasikan oleh
kolega intensivis mereka tentang cara terbaik untuk melanjutkan situasi ini. Perlakuan terhadap
masalah ini adalah terra incognita dari sudut pandang obat berbasis bukti, namun sebuah lanskap
dimana tindakan dibutuhkan. Tinjauan ini menguraikan pendekatan yang tersedia untuk
penanganan dan pengelolaan medis pasien dalam keadaan sulit.
Mengapa status epilepticus menjadi super refrakter?
Pertanyaan ini jelas penting bagi manajemen yang sukses. Ini adalah pengalaman klinis yang
umum bahwa penghinaan yang lebih parah pada penghentian (misalnya, pada status epileptikus
setelah infeksi trauma atau stroke), kemungkinan besar status epileptikus menjadi sangat
refrakter. Namun, status epileptikus super refrakter juga sering terjadi pada pasien yang
sebelumnya sehat tanpa penyebab yang jelas.

Dalam semua kasus ini, proses yang biasanya menghentikan kejang terbukti tidak mencukupi
(untuk ditinjau, lihat Lado dan Moshe, 2008). Pada tingkat sel, salah satu penemuan terbaru yang
paling menarik adalah pengakuan bahwa reseptor pada permukaan akson berada dalam keadaan
yang sangat dinamis, bergerak ke (eksternalisasi), jauh dari (internalisasi) dan sepanjang
membran aksonal. 'Reseptor trafiking' ini meningkat selama status epileptikus, dan efek
keseluruhannya adalah pengurangan jumlah reseptor fungsional μ-aminobutyric acid (GABA) di
sel-sel yang terkena dampak pelepasan kejang (Arancibia dan Kittler, 2009; Smith and Kittler,
2010 ). Karena GABA adalah penghambat penghambat prinsip, penurunan aktivitas GABAergic
ini mungkin merupakan alasan penting untuk kejang menjadi gigih. Selanjutnya, jumlah reseptor
glutaminergik pada permukaan sel meningkat, dan pengurangan densitas reseptor GABA dipicu
oleh aktivasi sistem reseptor glutaminergik. Mengapa ini harus terjadi tidak diketahui, dan dari
sudut pandang epilepsi tentu maladaptif. Hilangnya kerapatan reseptor GABAergic ini juga
merupakan alasan yang mungkin terjadi karena meningkatnya ketidakefektifan obat GABAergic
(seperti benzodiazepin atau barbiturat) dalam mengendalikan kejang karena status epilepticus
menjadi berkepanjangan (Macdonald dan Kapur, 1999). Hal ini juga telah berulang kali
menunjukkan bahwa lingkungan ionik ekstra seluler, yang dapat berubah pada status epileptikus,
dapat menjadi faktor penting dalam melanggengkan kejang, dan arus normal GABA (A) yang
biasanya menghambat dapat menjadi rangsang dengan perubahan konsentrasi ekstraselular
klorida. (Lamsa dan Taira, 2003).

Kejadian seluler lainnya mungkin juga penting. Kegagalan mitokondria atau

ketidakcukupan mungkin menjadi salah satu alasan kegagalan penghentian kejang dan kerusakan
sel dan proses mitokondria terlibat dalam nekrosis sel dan apoptosis (Cock et al., 2002). Kategori
penyakit lain yang memicu status persisten epileptikus adalah penyakit peradangan (Tan et al.,
2010), dan proses inflamasi mungkin penting dalam persistensi status epileptikus. Pembukaan
penghalang darah-otak hampir dipastikan memainkan peran utama dalam pelestarian kejang,
karena berbagai kemungkinan mekanisme (Friedman dan Dingledine, 2011), dan ini terutama
terjadi pada status epilepticus karena pembengkakan (Marchi et al., 2011). Ini bisa menjelaskan
manfaat steroid dalam terapi status epilepticus. Kebocoran penghalang darah-otak juga akan
menyebabkan tingkat potasium dan eksitasi yang lebih tinggi (David et al., 2009). Tidak ada
mekanisme genetik yang telah diidentifikasi untuk menjelaskan kegagalan penghentian kejang
meskipun perubahan besar pada ekspresi gen terjadi dalam beberapa menit setelah onset status
epileptikus.
 Pada tingkat sistem, telah disarankan agak menarik dan kontra secara intuitif bahwa
status epileptikus dihasilkan dari kegagalan untuk menyinkronkan aktivitas kejang (Schindler et
al., 2007a, b; Walker, 2011), dan bahwa kurangnya sinkronisasi entah bagaimana mencegah
penghentian kejang .

Mekanisme ini mempengaruhi strategi terapi. Namun, seringkali mengesampingkan

pentingnya menentukan penyebab status epileptikus, karena terapi darurat yang diarahkan pada
penyebabnya mungkin sangat penting dalam mengakhiri episode (untuk meninjau pengaruh
etiologi pada prognosis, lihat Neligan dan Shorvon, 2011).

Kerusakan serebral akibat status epilepticus

Kerusakan serebral pada status epileptikus meliputi nekrosis sel saraf, gliosis dan reorganisasi
jaringan. Karya klasik oleh Meldrum dan rekan (1973a, b) mengemukakan bahwa proses inisiasi
utama yang menyebabkan kematian sel adalah excitotoxicity (berlawanan dengan anoxia atau
hypoglycaemia misalnya; untuk tinjauan lihat Meldrum, 1991). Prosesnya didorong oleh
aktivitas over-aktivitas glutaminergik yang berlebihan, yang menyertai kejang terus-menerus.
Hal ini menyebabkan masuknya kalsium ke dalam sel yang memicu proses berbahaya yang
mengakibatkan nekrosis atau apoptosis. Kaskade ini adalah biasanya dimulai setelah beberapa
jam aktivitas kejang terus-menerus, dan oleh karena itu rekomendasi dibuat untuk memulai
anestesi setelah kejang terus berlanjut selama lebih dari 1-2 jam. Proses yang diakibatkan oleh
kaskade ini, bagaimanapun, dapat terjadi dengan cepat selama beberapa menit atau
membutuhkan waktu berminggu-minggu untuk mengambil efek penuh, dan ini termasuk
disfungsi mitokondria, stres oksidatif, pelepasan neurotropi dan neurohormon, reaksi inflamasi,
remodeling dendritik, neuromodulasi, imunosupresi dan aktivasi beberapa jalur sinyal molekuler
yang menengahi kematian progam (Lo¨ scher dan Brandt, 2010). Dalam jangka panjang,
perubahan struktur dan perubahan histologis meliputi neurogenesis dan angiogenesis (Pitkanen
dan Lukasiuk, 2009, 2011).

Untuk mencegah toksisitas, semua aktivitas elektrografi harus ditekan dan anestesi
biasanya direkomendasikan untuk diberikan pada dosis yang mencapai tingkat tekanan EEG
(kedalaman anestesi yang biasanya ditemukan cukup untuk menghentikan aktivitas epilepsi
EEG. ; Amzica, 2011). Sejumlah strategi neuroprotective telah disarankan untuk mencegah
rangkaian kaskade excitotoxicity, dan beberapa telah dimasukkan ke dalam terapi (misalnya
hipotermia, barbiturat, steroid dan ketamin), walaupun bagaimana pengaruh ini secara klinis
tidak diketahui. .
Tujuan pengobatan pada status epileptikus super refrakter
Tujuan utama pengobatan pada fase awal dari status epilepticus adalah untuk mengendalikan
kejang dengan tujuan untuk mencegah eksitotoksisitas awal. Pada status epilepticus super-
refrakter, ini juga tetap merupakan tujuan tetapi harus diakui bahwa, setelah 24 jam kejang terus-
menerus atau berulang, proses eksitotoksik yang menyebabkan kerusakan otak sangat mungkin
sudah dimulai dan sejauh mana kontrol lebih lanjut terhadap Kejang dapat mencegah kerusakan
yang diakibatkan oleh proses langsung dari excitotoxicity yang tidak diketahui.

Tujuan kedua adalah neuroproteksi, upaya untuk memblokir reaksi dari waktu ke waktu
proses sekunder yang dipicu oleh eksitasi awal.

Tujuan ketiga, karena episode status epilepticus menjadi sangat penting, adalah
kebutuhan untuk menghindari atau mengobati komplikasi sistemik dari ketidaksadaran yang
berkepanjangan dan anestesi yang berkepanjangan.

Tingkat kematian status epilepticus meningkat semakin lama episode berlanjut (untuk
ditinjau, lihat Neligan dan Shorvon, 2011), dengan kematian disebabkan oleh berbagai
komplikasi baik status epilepticus maupun pengobatannya. Komplikasi ini meliputi: hipotensi,
keruntuhan dan gagal jantung kardinal, kegagalan hati, gagal ginjal, hipersensitivitas akut dan
reaksi alergi, koagulasi intravaskular diseminata dan gangguan perdarahan, infeksi,
rhabdomyolysis, ileus dan gangguan gastrointestinal dan unit neuropati perawatan intensif.

Bukti dasar pengobatan

Status epileptikus super refrakter jarang ditemukan dan jarang dipelajari. Kami
melakukan pencarian literatur dari semua makalah yang melaporkan terapi pada status refrakter
epileptikus, dan kami juga telusuri daftar referensi artikel dan buku yang relevan dan ditemukan
159 makalah yang menjadi dasar penyusunan terapi (beberapa makalah yang menjelaskan
beberapa terapi). Ini mencakup semua pendekatan terapeutik yang dibahas dalam artikel ini, dan
kami telah meninjau ulang laporan ini secara kritis. Artikel yang diidentifikasi untuk setiap
perlakuan ditunjukkan dalam bahan tambahan.

Sebaiknya dicatat bahwa hanya ada satu studi acak atau terkontrol mengenai terapi ini
(percobaan membandingkan thiopental dan midazolam). Namun, percobaan tersebut
mengharuskan 150 pasien untuk mendapatkan kekuatan yang sama dan merekrut hanya 24
pasien (Rosetti et al., 2011). Selain itu, bukti dasar seluruhnya terdiri dari laporan kasus tunggal
atau seri kecil. Tak satu pun dari pendekatan obat atau pengobatan yang direkomendasikan
secara luas telah mengalami tinjauan sistematis apapun, meskipun diadopsi di seluruh dunia. Ini
adalah keadaan yang tidak memuaskan.
 Selain itu, di mana hasilnya telah dilaporkan, biasanya pengendalian dan / atau kematian
penyitaan dan hanya sedikit yang berfokus pada aspek hasil lainnya seperti perubahan kognitif
atau epilepsy yang berkelanjutan, atau pencegahan komplikasi atau neuroproteksi.

Bahaya dari kondisi tersebut terlepas dari serangkaian hasil pada pasien dengan status
epileptikus super refrakter. Seri ini dikumpulkan secara retrospektif dari pengaturan unit
perawatan yang intensif, dan pasien dimasukkan kedalam status berlanjut selama 7 hari atau
lebih (Cooper et al., 2009). Empat belas kasus diidentifikasi, delapan di antaranya telah
mempresentasikan status de novo tanpa riwayat epilepsi sebelumnya. Dalam satu kasus, tidak
ada penyebab yang ditemukan. Pasien diobati dengan anestesi (biasanya midazolam atau
barbiturat) dan obat anti-epilepsi. Semua komplikasi yang berkembang dan enam pasien
meninggal di rumah sakit. Durasi rata-rata unit perawatan intensif tinggal 21 hari (kisaran 7-97
hari). Di antara korban selamat, semuanya berada dalam keadaan fungsional yang buruk saat
dilepas (dan sebagian vegetatif). Data tindak lanjut jarang terjadi, namun beberapa pasien
menunjukkan peningkatan yang signifikan dari waktu ke waktu. Hal ini bertentangan dengan
latar belakang yang agak suram bahwa strategi pengobatan harus diuji.

Pengobatan status epileptikus super refrakter

Menetapkan penyebab dari status epileptikus

Pengaruh terbesar pada hasil status epilepticus adalah penyebab utamanya (Tan et al.,
2010; Nelligan dan Shorvon, 2011). Bila memungkinkan, penyebab status epileptikus harus
diidentifikasi dan ditangani dengan tepat. Kegagalan untuk melakukannya dapat mengakibatkan
persistensi status, memperburuk komplikasi dan hasil keseluruhan yang buruk.

Status epileptikus super refrakter biasanya disebabkan oleh keadaan otak yang parah
(misalnya trauma, infeksi dan stroke), dan penyebabnya mudah terlihat dari neuroimaging.
Namun, ada juga berbagai penyebab yang kurang umum dan tinjauan pustaka terhadap 188
penyebab yang teridentifikasi ini, yang pada sebagian besar kasus dapat diberikan pada satu dari
lima kategori: gangguan imunologis; gangguan mitokondria; penyakit menular yang tidak biasa;
obat-obatan atau racun; dan penyakit genetik yang tidak biasa (untuk daftar penyebab ini, lihat
Tan et al., 2010; Shorvon et al., 2011).

Ada kelompok pasien lebih lanjut yang tidak menemukan penyebab yang jelas, dan yang
mengembangkan status epilepticus de novo dan status epileptikinya menjadi sangat refrakter.
Telah disarankan bahwa kasus-kasus ini merupakan 'sindrom' (dan beberapa akronim berbeda
telah diterapkan, seperti NORSE (status refraksi baru epileptikus) atau DESC (ensefalopik
epilepsi yang menyerang pada anak-anak usia sekolah). Kita merasa tidak masuk akal untuk
menganggap kategori ini sebagai sindrom hanya karena penyebabnya tidak diketahui, dan
terutama dalam situasi di mana penyebabnya cenderung heterogen. Beberapa kasus ini memiliki
dasar imunologis dan pengetahuan tentang imunologi. kemajuan, kasus cenderung diberikan ke
kategori etiologi mereka (ditemukan bahwa banyak kasus tentang status kriptogenik yang disebut
epileptikus disebabkan oleh antibodi reseptor N-methyl-D-aspartate adalah contohnya). Kategori
NORSE dan DESC juga mungkin termasuk beberapa kasus yang sekarang disebut FIRES
(sindrom epilepsi terkait infeksi demam), yang merupakan sindrom ensefalopati masa kanak-
kanak yang lebih spesifik, yang kemungkinan merupakan media imunologis. Kesalahan klinis
yang sama adalah mengasumsikan bahwa pasien tersebut memiliki 'ensefalitis viral yang
diperkirakan', misattribusi kadang dibuat berdasarkan pleositosis CSF dan pita oligoklonal
meskipun tidak ada penyebab virus yang didemonstrasikan secara serologis. Status epileptikus
pada banyak pasien tersebut sebenarnya disebabkan oleh kondisi non-viral yang dimediasi secara
medis.

Pengobatan dan pemantauan unit perawatan intensif

Status epileptikus secara konvensional diobati dengan perawatan intensif di unit
perawatan intensif, termasuk ventilasi dan pemantauan kardiovaskular. Obat anestesi
benzodiazepin dan obat bius selalu menyebabkan hipotensi dan depresi pernapasan, yang
terkadang membatasi pengobatan, dan agen pressor biasanya diperlukan. Tekanan darah invasif
dan pemantauan hemodinamik, misalnya dengan PiCCO® atau kateter arteri pulmonal baru-baru
ini telah diusulkan (Schmutzhard, 2011), dan rekaman EEG invasif (Friedman et al., 2009). Di
beberapa pusat, pemantauan agresif semacam itu dilakukan secara rutin, namun sejauh mana hal
ini memperbaiki hasilnya bukanlah subjek evaluasi.

Obat anesthetic
Ada kesepakatan universal bahwa anestesi umum diperlukan sebagai tulang punggung
terapi untuk status epileptikus super refrakter, setidaknya di minggu-minggu pertama. Namun,
tidak ada kesepakatan tentang pilihan anestesi yang optimal. Pilihan konvensional adalah antara
tiga obat anestesi thiopental (atau pentobarbital, yang merupakan metabolit utama thiopental),
propofol dan midazolam. Masing-masing memiliki kelebihan dan kekurangan dan tidak ada data
komparatif terkontrol atau acak yang menjadi dasar pilihan.
Thiopental dan pentobarbital
Anestesi barbiturat, dengan menggunakan thiopental atau pentobarbital, adalah terapi
anestesi tradisional untuk status epilepticus. Keunggulannya adalah aksi anti-epilepsi yang kuat,
keamanan relatif dan pengalaman panjang penggunaannya, kecenderungannya menurunkan suhu
tubuh dan efek neuroprotektif teoritisnya. Barbiturat mengerahkan tindakan mereka terutama
dengan meningkatkan tindakan dari GABA (A) reseptor, tetapi mereka mungkin juga telah
menambahkan efek neuroprotective dan melakukan suhu inti yang lebih rendah, yang mungkin
bermanfaat pada status epilepticus. Thiopental dan pentobarbital, bagaimanapun, memiliki dua
kelemahan utama. Yang pertama berhubungan dengan farmakokinetik. Menunjukkan kinetika
orde nol dan karena redistribusi yang cepat memiliki kecenderungan akumulasi yang sangat
besar sehingga menghasilkan waktu paruh yang lama dalam anestesi (Shorvon, 1994) dan
dengan demikian waktu pemulihan yang lama (Lowenstein et al., 1988). Hal ini tidak biasa
untuk anestesi untuk bertahan selama berhari-hari bahkan setelah infus hanya 12 jam atau lebih.
Barbiturat dimetabolisme di hati. Kelemahan utama kedua adalah kecenderungan kuat anestesi
barbiturat untuk menyebabkan hipotensi dan depresi kardiorespirasi, yang dapat secara serius
menyulitkan infus dosis tinggi dan biasanya memerlukan penggunaan agen pressor tambahan.
Kelemahan lainnya adalah tingkat toleransi farmakologis untuk berkembang, dan risiko disfungsi
pankreas dan hati dan toksisitas, terutama pada orang tua.

Midazolam
Midazolam diberikan dengan infus dan dengan cepat memasuki jaringan otak dan
memberikan aksi short-duration yang kuat dan karena itu hanya benzodiazepin yang memiliki
sifat farmakokinetik yang sesuai untuk infus yang berkepanjangan tanpa akumulasi.
Tindakannya sebagian besar dengan mengikat dan meningkatkan aksi reseptor GABA (A).
Dalam 29 laporan yang dipublikasikan, 661 pasien telah diidentifikasi. Keuntungan utama
penggunaannya adalah untuk anti-epilepsi yang kuat. Kelemahannya mencakup kecenderungan
yang kuat untuk toleransi cepat dan akut untuk berkembang (kadang-kadang hanya setelah 1 hari
penggunaan) dan dengan demikian berisiko mengalami kejang. Kejang terobosan tersebut terjadi
pada 47-57% pasien dalam dua penelitian (Singhi et al., 2002; Morrison et al., 2006). Ada juga
risiko gangguan hati dan ginjal. Midazolam adalah depresan pernapasan yang kuat, dan memiliki
efek tekanan kardiodepresan yang kuat, namun umumnya kurang ditandai daripada anestesi
barbiturat.
Propofol
Propofol adalah anestesi modern dan serbaguna dengan sifat yang luar biasa. Ini juga
mungkin menggunakan tindakan utamanya melalui modulasi reseptor GABA (A) (seperti halnya
barbiturat dan midazolam). Sifat farmakokinetiknya meliputi onset dan recovery yang sangat
cepat bahkan setelah infus yang lama, dan responsivitas ini memungkinkan kontrol tingkat
anestesi yang jauh lebih besar daripada yang mungkin dilakukan dengan thiopental /
pentobarbital atau midazolam. Aman digunakan dan tidak memiliki interaksi obat-obatan yang
serius. Farmakologi juga telah dipelajari secara ekstensif, karena obat ini merupakan obat
anestesi yang banyak digunakan. Hal ini dapat menyebabkan hipotensi atau depresi
kardiosirkulasi, walaupun pada frekuensi dan tingkat keparahan yang lebih rendah dibandingkan
dengan barbiturat atau midazolam. Kelemahan utamanya dalam anestesi yang berkepanjangan
adalah risiko sindrom infusi propofol (PRIS), yang merupakan efek toksik yang jarang namun
berpotensi mematikan pada fungsi metabolik mitokondria dan seluler. Gambaran klinis PRIS
termasuk asidosis metabolik, asidosis laktik, rhabdomyolysis, hyperkalemia, hiperlipidemia,
bradikardia dan disfungsi jantung, dan gagal ginjal. Ada tingkat morbiditas dan mortalitas yang
tinggi. PRIS, yang awalnya dilaporkan pada anak-anak, lebih sering terjadi pada mereka yang
diberi obat kortikosteroid atau katekolamin, dan memiliki frekuensi yang lebih tinggi dalam
dosis tinggi yang biasanya diperlukan dalam status epileptikus. Dalam sebuah penelitian
terhadap 31 pasien yang menerima infus propofol berkepanjangan untuk status epileptikus dari
klinik Mayo [infus medial 67 h (kisaran 2-391 h) dan dosis kumulatif rata-rata dari 12 850 mg
(kisaran 336-57 545 mg; perhatikan bahwa abstrak mengutip angka yang berbeda dari teks ini)],
ada tiga penangkapan kardiorespirasi yang tidak dapat dijelaskan sebelumnya, dengan dua
kematian dan 11 pasien lebih lanjut dengan fitur PRIS yang kurang parah (Iyer et al., 2009). Hal
ini menyebabkan penulis merekomendasikan pemindahan propofol dari protokol pengobatan
mereka (Cooper et al., 2009). Di sisi lain, Power et al. (2011) melaporkan pengalaman yang jauh
lebih positif dengan infus propofol untuk periode yang umumnya lebih pendek dan pada dosis
rendah. Ada satu laporan kasus PRIS saat diet keto- genic dimulai, dan kedua terapi ini mungkin
tidak boleh diberikan bersama. Kelemahan lain dari propofol termasuk rasa sakit di tempat
suntikan dan risiko salah menafsirkan gerakan tak sadar akibat obat yang umum terjadi sebagai
kejang. Gerakan involeransi ini bisa memiliki penampilan mioklonik, atau meniru kejang.
Diferensiasi dari epilepsi bisa jadi sulit dan tidak terbantu oleh EEG, yang sering dikaburkan
oleh artefak gerakan. Telah disarankan bahwa gerakan yang disebabkan oleh propofol berasal
dari perifer atau karena kurangnya penghambatan kortikal, dan sekurang-kurangnya relaksan otot
non-depolarisasi seperti vecuronium, dapat membantu membedakan myoclonus asal perifer dan
pusat. Situasinya diperumit oleh kemungkinan bahwa propofol mungkin mengakibatkan kejang
pada beberapa pasien (Voss et al., 2008).
Ketamin
Ketamin adalah anestesi infus yang sering dipostulasikan sebagai anestesi alternatif untuk
status epileptikus dalam kasus super refrakter, walaupun hanya 17 laporan kasus penggunaannya
yang sebenarnya telah diterbitkan, beberapa dengan sedikit rincian, beberapa duplikat pasien
yang sama dan yang lainnya berada di abstrak hanya tanpa data tentang dosis atau durasinya. Ini
bertindak, bukan dengan mengikat reseptor GABA (A) seperti halnya anestesi lainnya, namun
dengan tindakan antagonisnya pada reseptor N-metil-D-aspartat. Ini memiliki dua keunggulan
teoritis utama dibandingkan dengan anestesi konvensional. Pertama, ia tidak memiliki sifat
depresi dan tidak menyebabkan hipotensi. Sebenarnya, ini memiliki aksi sympathomimetic
positif, dan memiliki risiko hipertensi yang disebabkan obat bius walaupun pada status
epileptikus super-refrakter ini jarang menjadi pertimbangan. Kedua, berpotensi neuroprotective,
karena aksi anarkomial N-methyl-D-aspartate yang kuat, walaupun seperti yang ditunjukkan di
atas, pada saat dipekerjakan, kerusakan glutaminergik mungkin telah terjadi. Efektivitasnya
secara eksperimental ditunjukkan oleh Borris dkk. (2000). Ada sedikit data yang dipublikasikan
mengenai risiko teoritis efek neurotoksik saat obat digunakan untuk waktu yang lama, dan
keamanannya dalam penggunaan yang lama sebagian besar belum diuji. Satu laporan kasus telah
diterbitkan tentang perkembangan atrofi serebral akhir, yang ditafsirkan sebagai kemungkinan
karena kerusakan excitotoxic yang disebabkan oleh obat tersebut (Ubogu et al., 2003). Meskipun
demikian, ketamin tetap menjadi pilihan teoretis penting dalam status epileptikus super refrakter
dimana anestetik lainnya tidak menekan kejang atau menyebabkan depresi jantung serius atau
kompromi peredaran darah.

Anestetik inhalasi halogen

Isoflurane dan desfluran adalah subyek dari 11 laporan. Namun, penggunaan jangka
panjang dari obat-obatan ini menimbulkan bahaya serius dan kesulitan logis dalam pengaturan
unit perawatan intensif, dan dikaitkan dengan tingkat komplikasi yang tinggi. Dalam rangkaian
kasus terbesar, isofluran dan desfluran digunakan pada tujuh pasien, enam di antaranya tidak
menanggapi terapi sebelumnya dengan midazolam, propofol dan pentobarbital. Anestesi
dipertahankan untuk rata-rata (kisaran) 11 (2-26) hari (Mirsattari et al., 2004). Empat pasien
memiliki hasil yang baik namun tiga pasien meninggal, satu dari leucoencephalitis haemorrhagic
akut, satu infark usus dan yang lainnya bertahan dalam keadaan vegetatif yang terus-menerus
sampai kematian 5.5 bulan setelah onset kejang. Komplikasi meliputi hipotensi (7/7), atelektasis
(7/7), infeksi (5/7), ileus paralitik (3/7) dan trombosis vena dalam (2/7) (Mirsattari et al., 2004).
Komplikasi, risiko dan kesulitan logistik begitu besar sehingga penggunaan obat-obatan ini,
menurut pendapat kami, seharusnya tidak umum dilakukan.
Obat anti-epilepsi
Pada status epileptikus super refrakter, praktik konvensional untuk mengelola obat anti-
epilepsi bersamaan dengan anastesi umum. Namun, sampai sejauh mana obat anti-epilepsi benar-
benar memberi pengaruh anti-epilepsi yang berguna pada tahap ini cukup tidak jelas, dan
nampaknya tindakan semacam itu tidak signifikan dibandingkan dengan efek supresi anestesi.
Namun, anti-epilepsi penting dilakukan saat anestesi untuk menyediakan obat anti-epilepsi yang
memadai.

Tidak ada penelitian tentang anti-epilepsi atau rejimen yang paling tepat atau paling
efektif. Hal ini berbeda dengan sejumlah penelitian anti-epilepsi yang lebih banyak pada fase
awal status epilepticus. Hampir semua anti-epilepsi dapat digunakan, baik melalui tabung
lambung nasogastrik atau perkutan atau secara intravena. Penyerapan lambung seringkali tidak
menentu dalam pengaturan perawatan unit perawatan intensif atau jika ileus berkembang, dan
dalam situasi ini, terapi intravena jangka panjang harus digunakan namun dapat menyebabkan
masalah seperti flebitis, infeksi atau trombosis di tempat suntikan.

Obat yang paling sering dilaporkan meliputi carbamazepine, lacosamide, levetiracetam,

phenobarbital, phenytoin, topiramate dan valproate, namun tidak ada bukti nyata bahwa salah
satu dari ini dapat dipercaya lebih atau kurang efektif daripada yang lainnya. Penilaian dari
setiap penelitian diperumit oleh banyaknya obat kombinasi yang digunakan, kecenderungan
status membaik, kurangnya data yang terkontrol dan fakta bahwa efek obat dapat menjadi lambat
untuk menjadi jelas. Sebagai contoh, dalam penelitian topiramate yang digunakan dalam enam
kasus (Towne et al., 2003), perbaikan dikaitkan dengan obat tersebut namun terjadi pada
beberapa pasien beberapa hari setelah terapi dimulai. Dalam praktiknya, pasien sering kali
mengkonsumsi banyak obat bersama-sama (lima anti-epilepsi tidak akan biasa) dengan seringnya
beralih secara cepat, yang keduanya akan dihentikan penggunaannya dalam terapi obat anti-
epilepsi konvensional. Rekomendasi kami untuk penggunaan obat anti-epilepsi dalam status
epileptikus diuraikan di bagian terakhir dari tinjauan ini.

Infusi magnesium
Magnesium sulfat intravena memiliki tempat yang unik dalam pengobatan kejang. Dalam
sebuah penelitian terkontrol acak yang dilakukan dengan baik, magnesium terbukti menjadi obat
pilihan dalam mengendalikan kejang pada eklampsia (Anon, 1995) dan lebih unggul dari
fenemin dalam peran ini. Ini juga menyelamatkan nyawa kekurangan magnesium kongenital
yang sangat langka, dan berstatus karena hipomagnesemia yang didapat. Itu juga sering
digunakan untuk mengendalikan status epilepticus pada porfiria (terutama porfiria intermiten
akut). Ada bukti eksperimental yang menunjukkan aksi anti-epilepsinya (Nowak et al., 1984),
dan pengaruhnya dalam memblokade reseptor N-metil-D-aspartat dapat menjadi dasar tindakan
ini. Namun, pekerjaan lain belum mendukung efek anti-epilepsi (Link et al., 1991).

Laporan pertama penggunaan pada status epileptikus terjadi pada tahun 1901 (Shorvon,
1994) dan sejak literatur yang diterbitkan (tidak termasuk eklampsia dan hypomagnesemia)
terdiri dari beberapa laporan kasus. Storcheim (1933) menerbitkan delapan kasus status
epileptikus (seperti yang dikatakannya 'salah satu gejala paling serius yang dihadapi oleh dokter
') yang semuanya sembuh. Fisher dkk. (1988) melaporkan kasus modern pertama, di mana
magnesium diinfus ke tingkat setinggi 14,2 mEq / l dalam kasus epiteptik status myoclonic berat
tanpa kontrol kejang, walaupun pola EEG telah berubah. Baru-baru ini, Visser dkk. (2011)
melaporkan efek pada defisiensi POLG1 dan menyarankan manfaat tertentu pada penyakit
mitokondria. Terlepas dari kurangnya bukti ini, dan mungkin karena keberhasilan eklampsia
yang tidak diragukan lagi, belakangan ini ada cara untuk menanamkan magnesium sulfat dalam
kasus status epileptikus super refrakter. Dalam pengalaman penulis, magnesium tidak pernah
secara meyakinkan ditunjukkan untuk mengendalikan status epileptikus super refrakter pada
orang dewasa, namun infusnya aman dan tanpa efek samping yang signifikan.

Piridoksin
Status epilepticus dapat menjadi fitur penyajian pada pasien dengan kesalahan
metabolisme piridoksin pada bayi (karena mutasi pada gen ALDH7A; Mills et al., 2006) dan
pada pasien ini, terapi piridoksin intravena bersifat kuratif, dan suplementasi seumur hidup
sangat dibutuhkan. Namun, status epileptikus super refrakter yang sangat responsif terhadap
piridoksin juga telah dijelaskan pada 14 pasien, dalam lima laporan, yang hanya memerlukan
penggantian segera piridoksin tanpa suplementasi jangka panjang dan pada siapa uji genetiknya
negatif atau tidak dilakukan. Meskipun terapi ini akan efektif hanya dalam sejumlah kecil kasus,
sekarang direkomendasikan bahwa pyridoxine diberikan secara rutin dalam kasus status epileptik
super refrakter pada anak kecil, dan ini masuk akal karena infusnya tanpa efek samping yang
signifikan. Tidak diketahui seberapa sering hal ini akan bermanfaat, atau apakah itu indikasi,
pada pasien dewasa walaupun kasus defisiensi piridoksin yang didapat telah dilaporkan,
misalnya, dalam status epilepsi pada kehamilan. Bentuk epilepsi lain yang resisten telah
dijelaskan baru-baru ini, yang tidak berespon terhadap pengobatan piridoksin, namun merespon
terhadap fosfat piridoksal. Ini telah diberi label sebagai ensefalopati epilepsi neonatal berbasis
pyridoxal posfat (Bagci et al., 2008).
Steroid dan imunoterapi
Kortikosteroid (dan hormon adrenokortikotropik) telah bertahun-tahun diberikan pada
status epileptikus super refrakter, walaupun seringkali tanpa pedoman yang jelas tentang dosis
atau durasi terapi, dan tanpa evaluasi efektivitas apapun. Berdasarkan analogi penggunaannya
pada epilepsi anak-anak yang berat (Verhelst et al., 2005), kadang-kadang berdasarkan asumsi
bahwa mungkin ada edema serebral dan dalam beberapa kasus penyebab vaskulitis.
Imunoglobulin intravena juga kadang-kadang digunakan pada epilepsi refrakter - laporan
pertama dilakukan oleh Pe' chadre dkk. (1977) dan Arrizumi dkk. (1983) dan percobaan klinis
double blind dilakukan oleh van Rijckevorsel-Harmant dkk. pada tahun 1994. Alasan untuk
percobaan adalah 'kelainan imunologis dan immuno-genetik yang sering ditemukan pada
epilepsi'.

Dua perkembangan menarik dalam beberapa tahun terakhir telah mendorong kebangkitan
kembali minat pada potensi steroid dan imunoterapi. Yang pertama adalah pengakuan bahwa
status epileptikus super refrakter mungkin disebabkan oleh antibodi yang diarahkan melawan
unsur-unsur saraf. Antibodi pertama yang diidentifikasi adalah melawan saluran kalium berlapis
voltase. Kemudian antibodi terhadap reseptor N-methyl-D-aspartate ditemukan, yang ditemukan
sebagai temuan umum pada status epilepsi kriptogenik sebelumnya. Perkembangan kedua adalah
meningkatnya bukti bahwa peradangan memainkan peran penting dalam epileptogenesis, dan
terutama pengaktifan jalur pensinyalan inflamasi tertentu seperti jalur reseptor interleukin-1
reseptor / toleran (IL-1R / TLR), keduanya eksperimental dan jaringan manusia (Vezzani et al.,
2009; Maroso et al., 2010; Vezzani dan Ruegg, 2011; Zurolo et al., 2011).

Penemuan ini telah menyebabkan meluasnya penggunaan immunoterapi dengan steroid,

imunoglobulin intravena atau perubahan plasma pada pasien dengan status epileptikus super
refrakter, bahkan jika tidak ada penyebab imunologi jelas untuk status epileptikus. Yang rasional
adalah bahwa banyak kasus kriptogenik mungkin karena penyakit imunologis terjadi dengan
antibodi yang belum diidentifikasi, atau bahwa status epileptik yang terus-menerus sebagian
setidaknya disebabkan oleh proses imunologi. Steroid mungkin memiliki efek non-imunologis
tambahan, termasuk pembalikan pembengkakan di otak-darah, yang merupakan pengaruh
penting pada persistensi aktivitas kejang dan yang dapat membalikkan inhibitor GABAergik
(lihat di atas), dan juga efek pada tekanan intrakranial.

Lima puluh kasus penggunaan imunoterapi dengan tidak adanya penyakit imunologis
tertentu telah dipublikasikan dalam 15 laporan terpisah (tidak termasuk duplikasi), yang
meliputi: 38 pasien diberi steroid, 24 kasus diberikan imunoglobulin intravena dan 7 dengan
pertukaran plasma.
Diet ketogenik
Diet ketogenik diperkenalkan pada epilepsi tahun 1920an, dan masih digunakan terutama
pada ensefalopati pada anak yang berat. Penggunaan darurat diet ketogenik juga telah dilaporkan
dalam 20 kasus status epileptikus (beberapa tidak kejang), yang sebagian besar adalah anak-
anak. Seri pertama dari kasus yang diterbitkan adalah enam anak dengan status epileptikus super
refrakter yang merespon diet tersebut (Franc¸ ois et al., 2003); Nabbout dkk. (2010) juga
melaporkan keberhasilan penggunaan diet dalam sembilan kasus status refrakter super
epilepticus dalam konteks FIRES. Empat orang dewasa dengan status epileptikular
berkepanjangan dilaporkan (Bodenant et al., 2008; Wusthof et al., 2010; Cervenka et al., 2011),
yang salah satunya diet diberikan pada hari pertama rawat inap dengan kejang total. Resolusi
dalam satu hari ketosis yang konsisten. Dalam satu kasus (Cervenka et al., 2011), status
epilepticus, yang telah refrakter terhadap perawatan bedah medis dan resektif intensif, berhenti
setelah induksi diet yang kemudian diaktifkan setelah 29 hari dan dilanjutkan sebagai diet Atkins
yang dimodifikasi. . Kumada dkk. (2010) juga melaporkan satu kasus berhasil diobati dengan
diet Atkins yang dimodifikasi sendiri. Telah disarankan bahwa dan juga memiliki efek anti-
epilepsi yang mapan, keefektifan diet ketogenik pada status epileptikus super refrakter mungkin
disebabkan oleh kemungkinan tindakan anti-inflamasi, walaupun bukti eksperimental yang
meyakinkan dari tindakan tersebut tidak ada. Kasus yang dilaporkan secara meyakinkan
menunjukkan efek, dan diet tersebut mungkin akan dicoba pada semua kasus berat status
epileptikus super refrakter.

Hipotermi
Hipotermi telah ditunjukkan untuk melakukan tindakan anti-epilepsi dan menjadi
neuroprotektif pada percobaan status epileptikus (Liu et al., 1993; Lundgren et al., 1994; Takei et
al., 2004; Schmitt et al., 2006; Hrncic et al. ., 2007), dan untuk mengurangi edema otak pada
status epileptikus dan efek status epileptikus pada pembelajaran (Wang et al., 2010). Dalam
model pilocarpine status epileptikus pada tikus juvenile, hipotermia ringan mengurangi aktivitas
kejang dan jumlah sel apoptosis di hippocampus (Yu et al., 2011). Pada epilepsi refrakter
manusia, laporan pertama adalah 21 pasien yang mengalami komplikasi dengan epilepsi parah
yang diobati dengan hipotermia ekstravaskuler. (Sourek dan Tra'vn'ıcek, 1970). Keberhasilan
penggunaan hipotermia untuk status epilepticus, dengan anestesi thiopental, pertama kali
dilaporkan pada tiga anak dengan status epilepsi umum (Orlowski et al., 1984). Dalam laporan
ini, hipotermia moderat (30-31○C) akibat anestesi barbiturat yang berlanjut selama 48-120 h
sehingga berhentinya status epileptikus, walaupun apakah ini disebabkan oleh barbiturat atau
hipotermia tidak jelas. Awalnya, terapi ini sepertinya tidak akan dilakukan, namun ada
kebangkitan baru-baru ini secara paralel seiring dengan berkembangnya pengalaman penggunaan
hipotermia dalam situasi unit perawatan intensif lainnya. Di beberapa pusat, percobaan
hipotermia sekarang secara rutin diaplikasikan pada status epileptikus super refrakter. Ada alasan
teoritis untuk merekomendasikan hipotermia. Ini mengurangi tingkat metabolisme serebral,
penggunaan oksigen, konsumsi ATP, dorongan glutaminergik, disfungsi mitokondria, kelebihan
kalsium, produksi radikal bebas dan stres oksidatif, permeabilitas penghalang darah otak dan
reaksi pro-inflamasi. Hipotermia juga sekarang biasa digunakan secara rutin dalam koma post-
anoxic (misalnya setelah serangan jantung), dengan atau tanpa bukti adanya kejang. Namun,
pada post-anoxic koma, kehadiran status epileptik myoclonic adalah tanda prognostik yang
sangat buruk dengan beberapa pasien yang bertahan (Rossetti et al., 2007; Fugate et al., 2010).
Basis bukti dalam status epileptikus super refrakter hanya berjumlah 10 laporan kasus. Studi
yang paling rinci adalah oleh Corry dkk. (2008) yang melaporkan empat pasien dengan status
epileptikus super refrkter tonik klonik di mana hipotermia sampai 31-35○C dicapai selama 20-61
jam menggunakan pendingin endovaskular. Bahkan hipotermia ringan pun bukan tanpa
risikonya, dan ini termasuk gangguan asam basa dan elektrolit, koagulasi intravaskular
diseminata, gangguan koagulasi, trombosis, infeksi, aritmia jantung dan ileus paralitik. (Corry et
al., 2008).

Kegawatdaruratan bedah saraf

Dalam situasi yang terpilih, terutama bila ada lesi radiologi dan / atau bukti
elektrofisiologi yang jelas, adanya onset fokal, reseksi bedah darurat telah digunakan sebagai
pengobatan 'pilihan terakhir' untuk status epileptikus super refrakter. Basis bukti yang
dipublikasikan terdiri dari 36 pasien yang dilaporkan dalam 15 rangkaian kecil dan laporan
kasus, dan operasi yang dilakukan meliputi reseksi korteks fokal, reseksi lobar dan multi-lobar,
hemispherektomi anatomis dan fungsional, korpus callosotomi dan multiple subpial transaction
(tidak termasuk pasien dengan status gelasticus dan epilepsia partialis continua, dimana anestesi
umum tidak diperlukan). Prosedur pembedahan yang paling umum adalah reseksi fokal pada
kasus malformasi perkembangan kortikal. Corpus callosotomi biasanya dianggap 'paliatif'
daripada kuratif, namun satu pasien digambarkan tanpa kejang sisa setelah 2 tahun masa tindak
lanjut (Ma et al., 2001). Beberapa transaksi subpial telah dijelaskan pada lima pasien (D'Giano et
al., 2001; Ng et al., 2006; Schrader et al., 2009) dalam kombinasi dengan reseksi lesi pada empat
pemeriksaan penunjang meliputi EEG, MRI, PET dan computed tomography single-photon
emission, dan banyak pasien menjalani elektrokortikografi intraopetra untuk menggambarkan
zona onset ictal. Pembedahan telah dilakukan sejak 8 hari setelah onset status epileptikus (Ng et
al., 2006) namun umumnya hanya dipertimbangkan setelah berminggu-minggu status
epilepticus. Apakah terapi bedah harus dilakukan lebih awal tidak jelas, namun beberapa penulis
telah menyarankan agar operasi darurat harus dipertimbangkan setelah periode pengobatan medis
yang gagal selama 2 minggu (Lhatoo dan Alexopoulos, 2007). Namun, pada status epileptikus,
seringkali ada daerah epileptik yang luas dan hasilnya setelah operasi darurat bisa buruk.
Terapi stimulasi listrik dan magnetik
Telah lama terdapat minat pada stimulasi serebral sebagai terapi. Hal ini mendalilkan
bahwa hal ini dapat mengubah sinkronisasi pelepasan epilepsi, meningkatkan periode refrakter
dari gangguan neuronal atau mengubah fungsi membran atau neurotransmiter. Beberapa
modalitas telah dibahas.

Stimulasi magnetik transkranial

Bentuk stimulasi otak ini pada umumnya memiliki hasil yang buruk pada epilepsi,
meskipun laporan penggunaan epilepsi yang menjanjikan baru-baru ini diterbitkan (Misawa et
al., 2005; Morales et al., 2005; Schrader et al., 2005; Rotenberg et al., 2009). Ini belum pernah
digunakan pada status epileptikus super refrakter, dan karena inexcitability kortikal akibat obat,
diragukan apakah itu bisa memiliki efek signifikan.

Rangsangan nervus vagal

Ada empat kasus yang dipublikasikan yang melaporkan manfaat dari implantasi stimulasi
saraf vagal dalam pengobatan status epilepsi pada anak-anak (Winston et al., 2001; de Herdt et
al., 2009 dalam kasus non-kejang) dan pada orang dewasa (Patwardhan et al., 2008; O'Neil et al.,
2011). Dalam semua kasus ini, ada terapi tambahan yang rumit yang mempersulit penilaian efek
dan respon tertunda dari stimulasi saraf vagal.

Rangsangan otak dalam

Stimulasi otak dalam pada epilepsi memiliki sejarah yang kembali ke setidaknya tahun
1940an. Ada bukti bahwa stimulasi inti anterior dan centromedian talamus, nukleus subthalamic,
striumum, globus pallidus dan serebellum dapat mempengaruhi kejang (Chabardes et al., 2002).
Selanjutnya, ada bukti yang jelas bahwa stimulasi nukleus thalamus anterior dapat menghambat
status percobaan epilepticus (pada model tikus pilocarpine, Hamani et al., 2008). Penggunaannya
sering dipostulasikan dalam status epileptikus super refrakter, namun kami tidak dapat
menemukan kasus yang dipublikasikan yang menggambarkan penggunaan pada status
epileptikus super-refrakter tonik klonik, walaupun ada satu laporan keberhasilan penggunaannya
pada status epileptikus pada ensefalitis rasmussen (Franzini et al., 2008).
Terapi elektrokonvulsif
Ini adalah bentuk stimulasi serebral yang paling banyak diteliti pada status epilepticus.
Terapi elektrokonvulsif pertama kali digunakan pada epilepsi pada tahun 1930an (Allen, 1938;
Caplan, 1945). Efek anti-epileptiknya disarankan, untuk peningkatan pelepasan presinaptik
GABA dan perpanjangan periode reaktivasi setelah kejang (Sackheim et al., 1983; Sanacora et
al., 2003). Laporan kasus penggunaan pada status epileptikus super refrakter pada delapan pasien
telah dipublikasikan dalam dua dekade terakhir. Fink dkk. (1999) merekomendasikan bahwa
terapi electroconvulsive diberikan sebelum anestesi umum, walaupun saran ini belum dilakukan.
Untuk menyebabkan kejang yang terbentuk, terapi elektrokonvulsif harus diberikan saat anestesi
dan obat anti-konvulsan dihentikan, karena obat anestetika dan anti-epilepsi secara massal
mengurangi kemampuan korteks. Kasus ilustratif yang dijelaskan oleh Lisanby et al. (2001).
Sebelum terapi electroconvulsif, pasien memakai fenobarbital, fenitoin, vigabatrin, midazolam
dan nitrazepam. Flumanezil diberikan untuk membalikkan terapi benzodiazepin dan elektrifugal
yang diberikan. Tidak ada kejang yang diinduksi meskipun terapi electroconvulsif ganda pada
arus tinggi pada 2 hari pertama, fenobarbital dan fenitoin ditarik dan pada sesi ketiga kejang
diinduksi dan kejang lebih lanjut dalam dua sesi berikutnya, dengan pengurangan obat lebih
lanjut. Beberapa kasus yang dijelaskan adalah pada status epileptikus non-konvulsif (Griesemer
et al., 1997; Shin et al., 2011). Lebih jauh lagi, diketahui bahwa status epilepticus non-konvulsif
sering dihentikan secara spontan (Shorvon and Walker, 2005). Sebuah ciri dari semua kasus ini
adalah terapi obat multipel, penyapihan cepat beberapa agen anti-epilepsi dan anestesi untuk
mempersiapkan pasien terapi electroconvulsif, kebutuhan akan sesi terapi elektrokonvulsif
berulang dan pemulihan yang lambat dengan kursus waktu terkadang sulit dilakukan. atribut
untuk terapi electroconvulsive. Selanjutnya, hasil fungsional dalam kasus publisitas seringkali
buruk. Dianjurkan oleh beberapa penulis bahwa terapi electroconvulsive harus diberikan setiap
hari selama 5-8 hari saja. Pengaturan saat ini mungkin perlu lebih tinggi.

Drainase cairan cerebrospinal

Terapi ini pertama kali dilaporkan pada akhir abad 19 dan terus digunakan setidaknya
untuk paruh pertama abad ke-20. Pengeringan berulang kali dianggap 'dapat diservis' oleh
Kinnier Wilson pada tahun 1940, kadang-kadang dengan penggandaan bromida intratekal. Satu
kasus baru-baru ini telah dipublikasikan tentang pertukaran udara CSF pada pasien dengan status
epileptikus super refrakter, dengan resolusi segera status epileptikus walaupun ini kambuh
seminggu kemudian dan tidak merespons drainase kedua (Kohrmann et al., 2006). ). Apakah
terapi ini harus dipertimbangkan hari ini tidak jelas, namun tanggapan dalam kasus yang baru
diterbitkan ini sangat tidak biasa, dan potensi untuk pemberian bersama obat anti-epilepsi
intratekal adalah sesuatu yang perlu dipertimbangkan kembali pada tinjauan kami. Tidak jelas
mengapa drainase CSF memiliki efek pada aktivitas kejang, tapi ini bisa jadi karena
penghilangan zat peradangan atau zat berbahaya lainnya, efek otonom refleks atau efek pada
tekanan intracerebal.

Obat lain yang digunakan

Sejumlah obat yang lebih tua masih kadang-kadang digunakan dalam status epilepticus.
Pada tahun-tahun awal abad ini, chloral dan bromide direkomendasikan secara universal, dan
masih jarang digunakan. Paraldehida yang diberikan secara infus intravena digambarkan oleh
Whitty dan Taylor (1940) pada 26 orang dewasa dari sebuah rumah sakit militer pada Perang
Dunia II, dan masih digunakan secara rutin di Oxford untuk status epileptikus super refrakter
ketika salah satu penulis (SDS) pelatihan di sana pada tahun 1970an, dan bisa sangat efektif
(laporan kasus awal dilakukan oleh: Weschler, 1940; McGreal, 1958; de Elio et al., 1949). Pada
tahun 1980an dan 1990an, ada ketertarikan untuk menggunakan etomidate sebagai anestesi
dalam status epilepticus, dengan sembilan pasien melaporkan (Opitz et al., 1983; Yeoman et al.,
1989; Kofke et al., 1997) tetapi ini jarang dipertimbangkan. Lignocaine banyak digunakan pada
status awal walaupun kadang-kadang juga sebagai obat bius pada kasus super refrakter dengan
infus kontinu. Perlu dicatat juga bahwa fenobarbital dalam dosis tinggi juga telah digunakan di
masa lalu sebagai obat bius, terutama pada anak-anak, namun thiopental dan pentobarbital
sebagian besar telah menggantikan ini. Berbagai barbiturat dan benzodiazepin lainnya seperti
bromethol, hexobarbital, methohexital, butallonal, secobarbital, amilobarbital, dietsterilamina
barbiturat, nitrazepam, clorazepate dan clonazepam semuanya dapat digunakan dalam infus yang
berkepanjangan pada status epilepticus (untuk ditinjau, lihat Shorvon, 1994).

Kesimpulan
Status epileptikus super refrakter adalah kondisi yang serius. Tingkat kematian cukup
besar, dilaporkan dalam berbagai seri antara 30 dan 50%. Namun, terlepas dari kenyataan bahwa
ini tetap merupakan masalah klinis penting di semua pusat neurologi di seluruh dunia, untuk
banyak terapi, dan pendekatan pengobatan, ada kekurangan data yang dipublikasikan mengenai
efektivitas, keamanan, atau hasil, protokol pengobatan, oleh karena itu, diperlukan, pendekatan
umum untuk pengobatan yang diajukan, berdasarkan pada pengalaman klinis dan literatur yang
dipublikasikan.
Protokol pengobatan yang direkomendasikan untuk status
epileptikus super refrakter
Pada semua kasus status epileptikus super refrakter
Mengidentifikasi dan mengobati penyebabnya

Semua upaya harus dilakukan untuk mengidentifikasi penyebabnya dan mengobati hal ini
jika memungkinkan. Terapi yang berhasil akan sering menghentikan status epileptikus. Riwayat
rinci harus diperoleh (termasuk riwayat keluarga) dan penyelidikan diperlukan tergantung pada
konteksnya, dan seringkali mencakup pemeriksaan MRI, EEG, CSF, dan obat bius, serta
autoimun.

Anestesi umum
Pilihan obat bius

Salah satu dari tiga agen anestesi konvensional harus diberikan pada awalnya dengan
pilihan tergantung pada keadaan dan preferensi individu. Namun, infus propofol hanya boleh
dilanjutkan selama 448 jam dimana manfaatnya melebihi risiko PRIS dan di mana pemantauan
cermat untuk menghindari hal ini terjadi. Ketamin harus dipertimbangkan di mana anestesi
lainnya gagal atau hipotensi akibat obat menjadi masalah krusial.

Tingkat anestesi

Hal ini biasanya untuk melanjutkan anestesi ke tingkat penekanan yang tinggi. Pada
tingkat ini, semua aktivitas kejang elektrografi biasanya diterminasi. Anestesi ringan mungkin
juga menekan aktivitas, dan apakah penekanan yang tinggi diperlukan dalam semua kasus tidak
jelas, dan sedikit bukti yang ada, bertentangan (Krishnamoorthy et al., 1999; Rossetti et al.,
2005; Amzica, 2011). Sementara tingkat penekanan anestesi yang tinggi akan mengendalikan
kejang secara efektif, ada risiko hipotensi dan komplikasi lain yang signifikan. Sebagai
kompromi, sekarang praktik umum untuk mengarahkan penekanan yang tinggi pada awalnya dan
kemudian pada episode yang berkepanjangan untuk lebih meringankan tingkat anestesi.

Durasi pada siklus anestesi

Ini adalah praktik yang biasanya untuk membalikkan anestesi pada awalnya setiap 24-48
jam, dan jika kejang kambuh, maka untuk membangunnya kembali. Seiring berjalannya waktu,
durasi siklus individu meningkat, dan setelah beberapa minggu, anestesi sering dilanjutkan
selama 5 hari sebelum usaha untuk membalikkannya dilakukan.
Durasi anestesi

Berapa lama anestesi harus dilanjutkan belum menjadi bagian dari penelitian. Masih
mungkin bahwa dalam status epileptikus yang sangat lama, risiko anestesi melebihi status
epileptikus dan penarikan anestesi untuk waktu yang lebih lama mungkin bermanfaat. Pastinya,
sesekali kejang yang diaktifkan kembali pada penarikan anestesi kemudian mereda secara
spontan. Namun demikian, praktik konvensional saat ini terus berlanjut dengan anestesi (dengan
siklus penarikan dan pemulihan seperti di atas).

Pemantauan unit perawatan intensif

Perawatan unit perawatan intensif dan pemantauan yang hati-hati harus digunakan pada
semua pasien. Perhatian cermat harus diberikan pada parameter hemodinamik, keseimbangan
cairan, terapi anti-trombotik dan perawatan kulit. Juga, terutama karena anestesi dapat bersifat
imunosupresif, pemantauan dan terapi infeksi nosokomial menjadi semakin penting karena status
epileptikus menjadi lebih lama. Komplikasi lain dari anestesi yang berkepanjangan (tercantum di
atas) perlu diidentifikasi dan diobati (Schmutzhard, 2011). EEG harus dilakukan paling sedikit
sekali sehari. Pada status epileptikus yang sangat lama, unit perawatan intensif dan terkadang
invasif dan pemantauan EEG harus dipertimbangkan (Friedman et al., 2009; Schmutzhard,
2011), namun ini tergantung pada konteks klinis dan fasilitas yang tersedia. Jika infus propofol
yang berkepanjangan dilakukan, pemantauan yang sangat hati-hati untuk tanda-tanda PRIS
diperlukan.

Terapi obat anti epilepsi

Dosis tinggi dari dua atau tiga obat anti-epilepsi harus dimulai melalui tabung nasogastrik
atau lainnya, dan ini harus dilanjutkan sepanjang perjalanan status epileptikus. Dengan tidak
adanya studi komparatif, saran tentang strategi perawatan yang tepat harus subjektif. Namun,
beberapa poin umum tampaknya sesuai untuk menyarankan:

Rejimen obat

Polytherapy dengan tidak lebih dari dua anti-epilepsi dalam dosis tinggi nampaknya pada
prinsip umum yang paling tepat. Tidak ada bukti manfaat keseluruhan dari kombinasi yang lebih
kompleks, dan morbiditas akan meningkat dengan rejimen obat yang lebih luas.
Perubahan rejimen obat

Perubahan yang sering terjadi pada rejimen obat anti-epilepsi harus dihindari, karena
penarikan cepat anti-epilepsi dapat menyebabkan kejang yang resisten, memperparah efek
samping, risiko reaksi alergi dan juga menyebabkan perubahan farmakokinetik. Dalam status
epileptikus yang sangat lama, perubahan anti-epilepsi dapat dicoba, namun proses penarikan
harus lambat, dilakukan selama berminggu-minggu.

Pilihan obat

Ini akan tergantung pada konteks klinisnya. Secara umum, obat yang paling kuat dan
efektif harus dipilih namun menghindari obat dengan mekanisme aksi GABAergic yang paling
utama, paling tidak karena ada bukti kehilangan keampuhan karena status epilepticus menjadi
lebih lama dan karena obat anestesi sendiri memiliki lebih banyak efek GABAergic yang kuat
Tampaknya juga masuk akal untuk menggunakan obat-obatan yang memiliki potensi interaksi
rendah dan kinetika yang dapat diprediksi, dan untuk menghindari obat-obatan dengan potensi
alergi yang kuat dan potensi toksisitas ginjal atau hati.

Infusi magnesium sulfat

Meskipun ada sedikit bukti manfaat yang tersedia, magnesium intravena tidak memiliki
toksisitas atau kekurangan yang berarti dan ada beberapa bukti manfaat eksperimental. Oleh
karena itu, tampaknya masuk akal untuk merekomendasikan penggunaannya dalam semua kasus
status epilepsi super refrakter. Rejim tersebut disarankan oleh Visser dkk. (2011) adalah dengan
bolus intravena awal dan kemudian infus pada dosis yang meningkatkan kadar serum menjadi ~
3,5 mmol / l.

Infusi piridoksin
Pada kasus status epileptikus yang jarang terjadi pada anak muda, defisiensi piridoksin
akan ada dan infus piridoksin akan bersifat situatif. Masih belum jelas apakah pyridoxine
berguna jika tidak ada defisiensi genetik (atau didapat), namun praktik tersebut telah
berkembang dengan memberikan pyridoxine pada semua kasus epileptik kriptogenik berat pada
anak kecil. Pyridoxine tidak memiliki toksisitas atau kekurangan, dan oleh karena ini tampaknya
merupakan praktik yang masuk akal. Ada beberapa kasus keberhasilan pengobatan status
epilepsi pada orang dewasa juga, tapi betapa pentingnya pemberian rutin pyridoxine tidak jelas.
Dosis yang direkomendasikan dalam literatur bervariasi antara 2 dan 300 mg / hari (Haenggeli et
al., 1991).
Pada kasus dimana penyebab lesi dari status epileptikus diidentifikasi
Reseksi bedah saraf dan / atau multiple subpial transection

Reseksi bedah saraf (atau multiple subpial transection, dengan atau tanpa reseksi) dapat
dipertimbangkan sejak awal dimana lesi ditemukan yang menyebabkan status epileptikus.
Hasilnya setelah operasi dalam beberapa kasus adalah buruk, bahkan ketika penyelidikan intensif
telah menunjukkan adanya gangguan pada kejang dan di mana fokus tersebut telah direseksi,
namun hasil yang baik telah dilaporkan cukup sering untuk mempertimbangkan opsi pengobatan
ini.

Pada kasus dimana penyebabnya tidak teridentifikasi

Steroid dan imunoterapi

Jika tidak ada penyebab untuk status epileptikus yang dapat diidentifikasi, sebuah
percobaan pemberian steroid dosis tinggi dapat diberikan, dan jika tidak ada resolusi dalam 2
hari, imunoglobulin intravena atau pertukaran plasma dapat ditambahkan. Tidak ada data tentang
terapi optimal, namun penting untuk memiliki sebuah protokol. Dalam praktik penulis, ini
biasanya dimulai dengan prednisolon dosis tinggi pada dosis 1 g prednisolon intravena per hari
selama 3 hari diikuti oleh 1 mg / kg / hari dalam empat dosis terbagi. Ini diikuti oleh satu atau
dua program immunoglobulin intravena dengan dosis 0,4 g / kg selama 5 hari, atau pertukaran
plasma. Jika ada respons, pengobatan dilanjutkan dengan terapi jangka panjang, imunoglobulin
intravena dan kemudian, agen imunomodulaatori lainnya seperti siklofosfamid atau rituximab.
Tampaknya masuk akal untuk memberikan rejimen semacam itu kepada semua pasien yang tidak
diketahui penyebabnya untuk status epileptikus super-refrakter, kecuali ada kontraindikasi
spesifik (diabetes misalnya). Ada bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa steroid harus
diberikan lebih awal.

Pada kasus dimana status epileptikus berlanjut meski ada tindakan di atas

Jika status epileptikus terus berlanjut meski ada beberapa tindakan di atas, ada beberapa
pendekatan lainnya. Pertama, pertimbangan dapat diberikan pada percobaan diet ketogenik dan /
atau hipotermia ringan. Langkah mana yang harus dicoba terlebih dahulu tergantung pada
konteks klinis dan fasilitas yang ada. Apakah kedua terapi memiliki indikasi spesifik yang tidak
jelas. Diet ketogenik paling banyak diinvestigasi pada ensefalopati masa kanak-kanak yang
berat, namun orang dewasa yang menanggapi diet tersebut telah dilaporkan. Demikian pula,
hipotermia telah dipelajari paling banyak pada ensefalopati iskemik-anoksik dan pada epilepsi
lesi, dan seberapa efektifnya, secara umum, lagi-lagi tidak diketahui.
Diet ketogenik
Diet ketogenik mudah diberikan melalui tabung gastrostomi atau melalui pemberian
parenteral, karena sediaan yang mudah larut tersedia (Ketocal). Diet ketogenik 4: 1 dianjurkan,
dengan total penghindaran glukosa pada awalnya. Setelah 24 jam puasa, diet dimulai, gula darah
harus diukur setiap 3 jam selama 3 hari pertama dan kemudian setiap 6 jam, dan glukosa
diberikan jika gula darah turun di bawah 52,5 mmol / l. Setelah ketosis didapat, ketosis urin
harus diukur setiap hari dan serum b-hydroxybutyrate setiap minggu. Perawatan diperlukan di
sejumlah bidang. Penggunaan makanan benar-benar dikontraindikasikan pada kasus-kasus yang
jarang terjadi dimana kekurangan piruvat karboksilase dan b-oksidasi menjadi penyebab status
epileptikus. Pemberian glukosa perlu dibatasi secara terbatas (misalnya pada cairan intravena).
Total asupan cairan harus dipantau secara ketat. Telah disarankan bahwa jika asidosis metabolik
berkembang, pengobatan harus diberikan pada kadar bikarbonat serum utama 418-20 mEq / l
(tanpa tujuan, 2010). Ada kemungkinan bahwa pemberian steroid bersamaan menghambat
ketosis (Nabbout et al., 2010), dan sebuah kasus telah dilaporkan fatal PRIS terkait dengan
inisiasi diet ketogenik pada usia 10 tahun dengan status epileptikus refrakter (Baumeister et al. ,
2004). Sebagai propofol dapat mengganggu oksidasi asam lemak, diet ketogenik mungkin tidak
boleh digunakan bersamaan dengan anestesi propofol.

Hipotermia
Hipotermia biasanya disebabkan oleh pendinginan endovaskular. Rossetti (2010)
merekomendasikan bahwa hanya hipotermia ringan (32-35 ○ C) yang diberikan, bahwa anestesi
barbiturat harus dihindari dan hipotermia diikutkan pada 24-48 jam hanya sebagai percobaan
penyakit. Jika ada respon, hipotermia bisa dilanjutkan. Parameter kardiovaskular dan koagulasi,
biokimia dan keseimbangan asam basa, serum laktat dan pemeriksaan fisik (untuk menghindari
trombosis vena) harus dipantau dengan hati-hati. Penting untuk dicatat juga bahwa pembersihan
anestesi dan anti-epilepsi yang digunakan dalam pengobatan bersama dapat dikurangi secara
signifikan oleh hipotermia (Tortorici et al., 2007; Hostler et al., 2010).

Langkah lainnya
Jika tindakan di atas gagal dalam status epileptikus berkepanjangan, mungkin perlu
dilakukan terapi electroconvulsive, bentuk stimulasi lain atau drainase CSF. Bagaimanapun,
harus dianggap sebagai terapi pilihan terakhir. Tidak ada penyebab khusus yang diketahui yang
mempengaruhi pilihan terapi.
Berapa lama terapi harus dilanjutkan?
Semakin lama status epileptikus terus berlanjut, semakin buruk hasilnya (Neligan dan
Shorvon, 2010) dan dalam status epileptikus yang sangat berkepanjangan, morbiditasnya sangat
tinggi. Status vegetatif yang bertahan tidak jarang terjadi pada orang yang selamat setelah status
epileptikus berkepanjangan. Namun demikian, pengalaman klinis yang umum bahwa pemulihan
yang baik dapat terjadi bahkan setelah berminggu-minggu atau berbulan-bulan status epileptikus,
terutama pada status epileptikus dimana tidak ditemukan penyebabnya, dan dalam situasi ini, ahli
saraf memiliki peran dalam situasi perawatan intensif dalam terapi dan terus memastikan bahwa
penarikan dini perawatan tidak dipikirkan.

Menilai hasil dan kebutuhan akan database terapi multi-senter

Menilai hasil terapi individual sulit dilakukan karena kurangnya data yang terkendali,
fakta bahwa semua pasien super refrakter berada pada beberapa terapi, kecenderungan penulis
melaporkan efek hari setelah terapi dimulai dan karena itu sulit dilakukan dengan aman. atribut
terhadap terapi, dan fakta bahwa hasil dasarnya bergantung pada etiologi yang mendasarinya,
yang berbeda dalam penelitian yang berbeda (Neligan dan Shorvon, 2010).

Kurangnya bukti dan kurangnya data hasil dalam situasi ini memerlukan remediasi yang
mendesak. Untuk alasan ini, proposal dibuat untuk basis data multinasional terapi yang
digunakan dalam kasus super refrakter dan hasilnya. Hanya dengan database tersebut, bukti
efektivitas dapat dikumpulkan dan kemajuan dibuat dalam situasi klinis yang jarang dan sulit ini.

Ucapan Terima Kasih

Artikel ini sebagian didasarkan pada presentasi oleh S.D.S. di Kolokium London-
Innsbruck ke-3 tentang status epileptikus.

Pendanaan
Pekerjaan ini dilakukan di University College Hospitals London / University College
London dan menerima sebagian dana dari Departemen Riset NIHR Biomedical Research Center.