You are on page 1of 15

DFM1-TENTAMEN 12 05 28 (rättningar 120530)

!
"#$%&#'(!)!*+'*(,+'!-#!').$)'/+0(/+!+'0)%*!12#340('+'3!,$0,&/+005!!6'0)%*!,$0,&/+00+'!7+3*$#!
12#3+'3!+8(,)'(*)&'!(.!9:0;('/+!').$+#<!
!
=!+'1+0!>*)00!+8+,4+0!1-''(!*)00?!)/+'*)9)+#(!+00+#!'(,'%+@!
=!3(,,('3(**!').$!>*)00!+8+,4+0!#+/&%:#(!9:#?!7+31#).(@!
=!#+0(*+#(/!>*)00!+8+,4+0!('(0A3+#(?!#+0(*+#(!+00+#!B.(#9:#B=9#$%&#@!
=!2*.)/%(/!>*)00!+8+,4+0!*+&#+*)3+#(?!('(0A3+#(@!
!
C*:#3*(!('/+0+'!(.!9#$%&#'(!-#!4$!/+!*.$!9:#3*(!').$+#'(5!D-3!'&%(!9#$%&#'(!)''('!/2!7:#;(#!
3.(#(5!E2!,$3*+!10(#(!FG!(.!GH!4&-'%!>IJH!K@!3(,*!,)'3*!LH!K!(.!4&-'%+'!4$!/+0(.3')**+'!>M?!
NOL!#+345!F@!9:#!(**!70)!%&/1-'/!4$!*+'*(,+'5!
!
Pass 1: Tema 1 (15p) + Allmänna frågor (15p)
Tema 1: Cellgifter biter olika (15p)
********************************************************************************
Cytostatika ("cellgifter") är läkemedel som dödar cancerceller eller hindrar att de växer och blir fler,
men cytostatika verkar också ofta på kroppens normala celler och därför är biverkningar vanliga.
Känsligheten för infektioner kan öka och illamående, trötthet och håravfall förekommer.
Cellgifter kan delas i olika klasser beroende på deras verkningsmekanismer eller med avseende på
de målmolekyler eller målstrukturer i kroppen som de reagerar med. Det vanligaste är att cellgifter
påverkar celldelning, någon molekylärgenetisk mekanism eller påverkar cellulära
signaleringsvägar.
*******************************************************************************

1. (3p) Ge exempel på ett cytostatikum som genom att vara en hämmare av en enzymatisk
katalys påverkar nukleotidmetabolismen (inte på DNA-nivå). Redogör också för det aktuella
målenzymets namn, den reaktion (i detalj) som enzymet normalt katalyserar samt hur
enzymet hämmas av läkemedlet i fråga.

Svar: Korrekt beskrivning av någon av följande svar:

- ribonukleotidreduktas (normal reaktion beskriven korrekt, hämmas av hydroxyurea genom


att enzymets Tyr-radikal förstörs)

- tymidylatsyntas (reaktion beskriven korrekt, hämmas irreversibelt av 5-FU - egentligen 5-


FdUMP - genom elektronegativiteten hos fluor, som derivatiserar aktiva ytan hos enzymet)

- dihydrofolat reduktas (reaktion beskriven korrekt, hämmas kompetetivt av metotrexat)

- även andra exempel kan godkännas, så länge svaret är fullständigt och korrekt.

2. (1p) Resonera kring hur cancerceller kan uppnå resistens mot ett cytostatikum som
påverkar nukleotidmetabolismen (inte på DNA-nivå), genom att utgå från ett specifikt
cytostatikums verkningsmekanism och beskriva hur resistens mot detta kan uppstå.

!"
Svarsbedömning: Flera olika typer av svar kan godkännas. Korrekt och rimligt
resonemang, som visar att studenten förstår innebörden av den kunskap som redovisas.

*******************************************************************************
Cellgifter påverkar cellcykelns mekanismer genom skador på DNA-nivå.
*******************************************************************************

3. (3p) Streptomyces macromomyceticus är en typ av bakterie som kan utsöndra


Neocarzinostatin, ett ämne som binder till DNA och orsakar DNA-skador. Ämnet har använts
i kemoterapi mot levercancer i Japan. En DNA-skada orsakad av Neocarzinostatin kan
aktivera olika checkpoints som blockerar cellcykeln.

A. Beskriv de cellcykelprocesser som blockeras om DNA-skadan sker i G1.


B. Beskriv de cellcykelprocesser som blockeras om DNA-skadan sker i G2.
C. Vilken checkpoint kommer inte att aktiveras av DNA skada? Vad känner den checkpointen
av?

Svar:
A. Inträde till S-fas blockeras. Där replikeras DNA.
B. Inträde till mitos blockeras. Där kondenseras DNA, kärnmembranet bryts ner och en
mitotisk spindel bildas.
C. Mitotiska checkpointen (eller ”spindle assembly checkpoint”, eller ”metaphase
checkpoint”). Den känner av om mikrotubuli har bundit till alla kromosomer.

4. (2p) Om DNA-skadan inte repareras kan cellen dö. Beskriv två olika sätt en cell kan dö
på (obs inte orsaker till celldöd utan sätt att dö). Vad är skillnaden för hur omkringliggande
celler påverkas av de två olika typerna av celldöd?

Svar: Apoptos och Nekros (Entos kan accepteras som svar, med beskrivning.) Apoptos är
kontrollerad förprogrammerad död. Där aktiveras kaspaser som klyver många av cellens
proteiner. Kärnmembranet bryts ner och cellen förpackas i små delar som kan tas upp av till
exempel makrofager. Därför blir det minimal påverkan på omkringliggande celler. Nekros är
okontrollerad död, cellen går sönder och innehållet läcker ut. Det kan leda till inflammation
och stressresponser hos omkringliggande celler.

********************************************************************************
Cytostatika dödar celler som har en hög celldelningshastighet, vilket är en av de främsta
egenskaperna hos cancerceller. Detta innebär emellertid att de celler som under normala
omständigheter delar sig ofta påverkas negativt, till exempel celler i benmärgen,
matsmältningskanalen och hårfolliklar. Sänkt immunförsvar på grund av benmärgssuppression,
inflammation i matsmältningskanalen (= mukosit) och håravfall (= alopeci) är vanliga biverkningar
av cytostatikabehandling. Inflammationen i matsmältningskanalen ses ofta i munnen, men kan
uppträda längs hela kanalen.
*******************************************************************************

#"
5. (2p) Namnge typ av epitel som finns i munhålan respektive i tunntarmen. Ange
fullständig nomenklatur för respektive epiteltyp. Om det finns speciella ytstrukturer på
epitelet skall även dessa anges.

Svar: 1. Munhålan: Oförhornat flerskiktat skivepitel. 2. Tunntarmen: Enkelt cylindriskt epitel


med mikrovilli.

******************************************************************************
Även cellskelettet kan vara ett mål för olika cellgifter. Det finns ett fåtal läkemedel som specifikt
binder till olika delar av cellskelettet. Ett av dessa är Taxol som används i behandling av till
exempel bröstcancer. Ämnet kommer ursprungligen från ett träd i Nordamerika. Taxol binder till en
komponent i cellskelettet och stabiliserar den så att den normala nedbrytningen av cellskelettet ej
kan ske. Taxol påverkar mest celler som växer och delar på sig snabbt, som typiska cancerceller
gör.
*******************************************************************************

6. (4p) Namnge de tre huvudkomponenterna som finns i cellskelettet och beskriv kortfattat
funktionen för dessa. Skapa en hypotes för hur cellens funktioner skulle ändras om ämnet
Taxol (eller ett något annat ämne med samma funktion) binder till respektive
huvudkomponent.

Svar:
Aktin: involverad i till exempel cellmotilitet, muskelkontraktion, cytokines.
Mikrotubuli: involverad i till exempel vesikulär transport, mitos, cytokines.
Intermediära filament: ger till exempel mekanisk styrka till cellerna, formar nukleär lamina.
Hypotes: Taxol är ett ämne som stabiliserar proteinkedjor. Om den band till exempel till
aktinfilament, skulle inte cytokinesen fungera normalt och cellen skulle inte kunna dela på
sig. Detsamma skulle hända vid bindning till mikrotubuli - mitos skulle avstanna samt
cytokines inte fungera. Om taxol band till intermediära filament skulle dessa inte kunna brytas
ner och därmed skulle celldelningen påverkas.

------------------------------

Allmänna frågor (15p)

7. (2p) Nervceller är deriverade från ektoderm. Vilka andra groddblad finns det och ge ett
exempel på organ eller vävnad som utvecklas från dessa groddblad.

Svar: Endoderm och mesoderm. Tarmkanalen utvecklas från endodermet. Skelettmuskulatur


utvecklas från mesodermet.

$"
8. (4p) Membranproteiner delas i olika grupper. Vad innebär beteckning ”membranprotein
typ 1” Beskriv hur cellen framställer ett membranprotein, till exempel av typ 1.

Svar: Ett membranprotein av typ 1 har en membranspännande helix. Proteinet har C-


terminalen exponerad mot cytoplasman och den N-terminala domänen är extracellulärt
exponerad.
När proteinets signalpeptidsekvens exponeras vid ribosomen binder den signaligenkännande
partikeln (SRP) och förhindrar vidare translation i cytoplasman. mRNA-ribosom-SRP
komplexet binder sedan en receptor för SRP i granulärt ER. Receptorn medierar i sin tur
bindning till det ER-membranspännande translokatorkomplexet. SRP dissocierar från
signalsekvensen, translationen återstartar och peptidkedjan som translateras löper nu genom
translokatorn. Den N-terminala ER-signalsekvensen klyvs därefter av. När den s.k. stop-
transfer-sekvensen går igenom translokatorn öppnas den och det membranförankrade
proteinet frisläpps i ER membranet.

9. (2p) Vad är spina bifida? Hur uppstår spina bifida och hur kan man förebygga det?

Svar: Defekter i neuralrörsslutning kallas med ett samlingsnamn spina bifida. Normalt sluts
neuralfåran till ett neuralrör först i mitten av embryot och sedan åt båda håll (kranialt och
kaudalt) som ett dubbelt blixtlås. När denna slutning ej fungerar normalt blir resultatet någon
form av spina bifida. Folsyra till modern reducerar risken för spina bifida med 50-70%.

10. (2p) På ena sidan av under- eller överkäken finns det normalt åtta tänder (om man som
vuxen fått alla tänder och inte tappat några). Beskriv hur dessa åtta tänder är indelade i olika
grupper genom att ange namn på grupperna och antalet tänder i varje grupp.

Svar: Incisiver, 2 st; Caniner, 1 st; Premolarer, 2 st; Molarer, 3 st.

11. (2p) Den primära och sekundära peristaltiska vågen initieras på två olika sätt. Beskriv hur
den primära peristaltiska vågen utlöses och vilken funktion den har. Den sekundära
peristaltiska vågen har en något annan funktion. Redogör för denna funktion.

Svar: Den primära peristaltiska vågen initieras av den viljemässiga sväljningen som leder till
aktiveringen av en reflex som styrs ifrån förlängda märgen. Reflexen initieras av att tuggan
viljemässigt förs med tungan mot bakre svalgväggen som startar reflexen, glottis höjs, kort
apné (andningsstillestånd) avslappning av övre esofagussfinktern och initiering av den
primära peristaltiska vågen som förflyttar födan genom esofagus till ventrikeln.
Den sekundära peristaltiska vågen aktiveras om den nedsvalda födan fastnar i esofagus eller
till exempel ventrikelns innehåll kommer in i nedre delen av esofagus (reflux).

12. (1p) Massperistaltik och aktivering av långa tarmreflexer uppträder i samband med
måltid. Vilken funktion har den så kallade massperistaltiken och de långa tarmreflexerna?

%"
Svar: Snabb förflyttning av tarminnehåll i colon för att ge plats för nytt innehåll i samband
med födointag. De långa tarmreflexerna (ofta vagusmedierade) aktiverar olika delar av
magtarmkanalen för att få en jämn förflyttning av innehållet och undvika överfyllnad i någon
del av tunn- eller tjocktarmen.

13. (2p) Nobelpriset i medicin eller fysiologi gavs för några år sedan till två australiensiska
forskare för kartläggning av sambandet mellan hög saltsyrasekretion och bakterier i
magsäckens slemhinna som orsak till uppkomsten av magsår.
Skapa en hypotes, utifrån dina kunskaper om hur saltsyraproduktionen i ventrikeln regleras,
om hur produktionen av saltsyra i ventrikeln skulle kunna minskas genom att blockera
bildningen/frisättningen av ämnen som ökar saltsyresekretionen från parietalcellerna. Rita
gärna en bild hur sambandet ser ut mellan de olika cellerna, de ämnen som bildas och
påverkar parietalcellerna.

Svar: Antingen genom att blockera N. vagus-ACh-receptorer, blockera histaminreceptorer


eller gastrinreceptorer allt i kombination med antibiotika. Protonpumpshämmare och blockad
av H/K-ATPas. Även vagotomi kan godkännas som en del av svaret.

&"
Pass 2
Tema 2: Alkoholkonsumtion och levercirros (24p)
******************************************************************************
Etanol (C2H5OH; etylalkohol), i dagligt tal alkohol, är en beroendeframkallande drog som vid
långvarigt överintag kan leda till leversjukdom. Alkoholinducerad leversjukdom är den vanligaste
orsaken till leverförstoring (hepatomegali). Initialt ses fettförändringar, så kallad leversteatos, som
består av ackumuleringen av fett i levercellerna (fettlever). I vissa fall kan alkoholhepatit utvecklas.
I ett senare stadium ses levercirros, så kallad skrumplever, vilket innebär att stora delar av
levervävnaden har dött och blivit ersatt av bindväv, vilket ger en hård konsistens och knölar (se bild
nedan). Som konsekvens av leverskadan kan vätskeansamlingar i bukhinnehålan, så kallad ascites,
och esofagusvaricer (tjocka utvidgade vener) uppträda.

*******************************************************************************

14. (2p) Större delen av levern, men inte hela dess yta, bekläds av peritoneum, varför levern
bör definieras som ett retroperitonealt organ. Levern är framtill (mot bukvägg och diafragma)
och på baksidan/undersidan (mot gaster och duodenum) förankrad genom
peritoneumduplikaturer som formats av olika delar av det embryonala ventrala mesenteriet.
Den peritoneumduplikatur som löper mellan levern och gaster/duodenum kan delas in i två
avsnitt. Vilka är de latinska namnen på dessa avsnitt och på den peritoneumduplikatur som
löper från levern till diafragma och främre bukvägg? Vilket är det latinska namnet på det
område av levern som saknar peritoneumbeklädnad?

Svar: Lig. hepatogastricum, lig. hepatoduodenale (mot gaster respektive duodenum) och lig.
falciforme hepatis (mot diafragma/främre bukvägg). Området som saknar peritoneum
betecknas area nuda.

15. (2p) Med ledning av bildsidan innehållande bilderna A-D och dina kunskaper om leverns
och matstrupens struktur på mikroskopisk nivå skall du besvara följande frågor:

'"
A) De fyra mindre bilderna i A visar samtliga
en celltyp (markerad med pilar) som bekläder
väggarna i leverns sinusoider. Cellen tillhör
det retikuloendoteliala systemet (RES), har en
fagocyterande funktion och spelar en roll i
uppkomsten av alkoholinducerad leverskada.
Vad kallas cellen?

B) I bilden B ses en annan cell (markerad med


pil) mellan levercellerna, innehållande
vakuoler med A-vitamin. Cellen är inblandad i
uppkomsten av leverfibros vid levercirros.
Vad kallas cellen?

C) De två pilarna pekar på samma typ av


rörformad struktur. Namnge denna struktur.

D) Esofagusvaricer, utspända vener eller


åderbråck, kan ses i nedre delen av matstrupen
vid leverskada. De dilaterade venerna
uppträder oftast i en viss del av
esofagusväggen (markerat med linjer i bilden
D; frisk esofagus). Vad kallas denna del
(lager) av esofagusväggen?

Svar A: Kupffer-cell.
Svar B: Ito-cell, ’stellate cell’ (stjärncell) eller ’perisinusoidal cell’.
Svar C: Gallgång (’bile duct’).
Svar D: Tela submucosa (enbart ”submucosa” ger även poäng).

******************************************************************************
En molekyl etanol kan i kroppen brytas ned till CO2 och H2O.
******************************************************************************

16. (1p) Redogör för det inledande cytosolära steget i etanols nedbrytning som sker i levern
(substrat, produkter) inklusive enzymer, coenzymer och subcellulär lokalisation. [Fortsatt
metabolism sker huvudsakligen i leverns mitokondrier och i olika andra celler såsom
muskelceller.]

Svar: I leverns cytosol sker det första steget i nedbrytningen: etanol + NAD+! acetaldehyd +
NADH + H+ m.h.a. alkoholdehydrogenas.

********************************************************************************
Leverns möjligheter till glukoneogenes försämras högst avsevärt genom metabolismen av etanol (se
föregående fråga).
********************************************************************************

("
17. (2p) Beskriv med hjälp av substrat, produkter, enzymnamn, coenzym två cytosolära
reaktioner involverade i glukoneogenes som primärt påverkas av etanolmetabolismen.

Svar: Alkoholmetabolismen leder till en sänkt NAD+/NADH-kvot vilket kommer att


motverka de två glukoneogenetiska reaktionerna: a) laktat + NAD+! pyruvat + NADH+ H+
(enzymnamn: laktatdehydrogenas), b) malat + NAD+ ! oxalacetat + NADH + H+
(enzymnamn: cytosolärt NAD+-beroende malatdehydrogenas). [Även den glukoneogenetiska
reaktionen glycerol-P + NAD+ ! DHAP + NADH + H+ torde påverkas (enzymnamn:
glycerolfosfatdehydrogenas)].

********************************************************************************
Alkoholintag har visat sig kunna påverka bildningen av S-adenosylmetionin (SAM) och därmed
DNA-metylering och bildning av VLDL i levern – det senare kan bidra till utvecklandet av
fettlever. Andra bidragande orsaker till fettlever vid extensivt etanolintag är nedreglering av många
gener som direkt eller indirekt gynnar lipolys samt uppreglering av många gener som direkt eller
indirekt påverkar lipogenesen.
********************************************************************************

18. (2p) Med utgångspunkt från homocystein redogör med hjälp av substrat, produkter,
enzym och coenzym för bildningen av SAM, som alternativ till enzymnamn beskriv vad som
sker molekylärt i reaktionen.

Svar: Homocystein + N5-metyl-THF ! metionin (Met) + THF (enzymnamn: metioninsyntas


kräver B12/metylcobalamin); Met + ATP ! SAM + PPi + P (S-adenosylmetioninsyntetas).

*******************************************************************************
Alkohol nedreglerar indirekt enzymet AMP-beroende proteinkinas (AMPK) vilket gynnar
lipogenes.
*******************************************************************************

19. (4p) Redogör för den huvudreglerade reaktionen i fettsyrasyntesen (substrat, produkter,
enzym och coenzym) samt beskriv hur den kan regleras på olika sätt (hormonellt och
allostert).
Med utgångspunkt från de två substrat som fettsyrasyntas (FAS) använder sig av, beskriv med
en summaformel bildningen av den specifika fettsyran i levern. Namnge och beskriv den
bildade fettsyrans struktur.

Svar: acetyl-CoA + CO2 + ATP ! malonylCoA + ADP + Pi (enzymnamn: acetylCoA-


karboxylas regleras genom kovalent modifiering av insulin (aktiverar) och glukagon
(inhiberar) samt allostert genom ”feedforward”-stimulering med citrat och ”feedback”-
inhibering av långa fettsyror såsom palmitinsyra.
1 acetyl-CoA + 7 malonylCoA + 14NADPH + 14H+ ! palmitinsyra (C16:0) + 8 CoA +
14NADP+ + 6H2O + 7CO2

)"
******************************************************************************
Vid långvarigt alkoholmissbruk kan alkoholister utveckla alkoholinducerad ketoacidos eller
Wernicke-Korsakoffs syndrom beroende på bristande födointag respektive intag av tiamin.
******************************************************************************

20. (2p) Beskriv på ett övergripande sätt varför alkoholister kan utveckla ketoacidos vid
bristande födointag samt förklara molekylärt och fysiologiskt begreppet ketoacidos.

Svar: Vid bristande födointag påbörjas nedbrytning av fett. När kroppens och speciellt
leverns kapacitet att metabolisera fettsyror/acetylCoA m.h.a. av TCA-cykeln överskrids
kommer överskottet av acetyl-CoA i levern omvandlas till vattenlösliga ketonkroppar.
Acetoacetat och 3-OH- butyrat är s.k ketonkroppar som har det gemensamt att de är syror
varför de i blodbanan kan ge upphov till s.k. ketoacidos.

21. (3p) Redogör med en summaformel för en valfri mitokondriell tiaminberoende


reaktionsprocess (substrat, produkter, överbryggande enzymnamn samt namn på coenzym
som behövs i processen) som om den är hämmad kan leda till nedsatt energibildning (i värsta
fall Wernicke-Korsakoffs syndrom). Förklara kortfattat hur den valda processens hämning
kan leda till energibrist.

Svar: pyruvat + CoA+ NAD+ ! acetyl CoA + CO2 + NADH + H+ (enzymnamn:


pyruvatdehydrogenas-komplexet kräver fem coenzymer tiaminpyrofosfat (TPP), liponsyra,
FAD samt cosubstraten CoA och NAD+). Tiaminbrist leder till minskad bildning av acetyl-
CoA, som i TCA-cykeln kan genererar reducerade coenzymer och GTP, dessutom är den
direkta bildningen av NADH i PDH-komplexet nedsatt vilket sammantaget kan leda till
energibrist. [Som alternativt svar kan reaktionen som katalyseras av !-ketoglutarat-
dehydrogenaskomplexet beskrivas].

*****************************************************************************
Vid uttalad fibros, cirros eller cancer i levern kan leverns förmåga till kvävehantering kraftigt
försämras vilket kan leda till hyperammonemi och symptom från CNS.
*****************************************************************************

22. (2p) Beskriv med en summaformel (substrat, produkter) hur kväve (i form av NH3) i
leverns periportala hepatocyter kan inkorporeras i en molekyl som kan exporteras till njuren
och där elimineras i urinen. Ange också enzymnamn för det huvudreglerade enzymet i
processen samt hur det regleras allostert.

Svar: NH3 + CO2 + 3ATP + Asp + H2O ! Urea + fumarat + 2ADP + AMP + 2Pi + PPi.
Huvudreglerat enzym: karbamylfosfatsyntetas I kräver den allostera regulatorn N-
acetylglutamat.

*"
23. (1p) Enligt vissa hypoteser kan en specifik NH3-krävande reaktion i hjärnan bidra till
energibrist och symptom från CNS i samband med hyperammonemi. Beskriv denna metabola
reaktion i hjärnan (substrat, produkter, enzym och coenzym) som involverar NH3 och som vid
hyperammonemi kan leda till bland annat energibrist.

Svar: NH3 + !-ketoglutarat + NADPH + H+ ! glutamat + NADP+ (enzymnamn:


glutamatdehydrogenas). Den aktuella reaktionen har ett ekvilibrium runt 1 och drivs vid
hyperammonemi i den riktning som leder till att TCA-cykelintermediären !-kg förbrukas
vilket leder till minskad energibildning. [Dessutom konsumeras NADPH som ev. kan leda till
oxidativ stress. Glutamat bildas – ”sur” molekyl som också kan fungera som signalsubstans i
hjärnan. Kan också ha osmotiska effekter.]

*******************************************************************************
Extensivt alkoholintag är en av de vanligaste orsakerna till pankreatit (inflammation i
bukspottkörteln). En av grundorsakerna anses vara en felaktig aktivering av trypsinogen inuti
pankreas.
*******************************************************************************

24. (3p) Beskriv var och hur trypsinogen normalt aktiveras och hur dess aktivering leder till
aktivering av olika andra enzymer involverade i digestionen. Beskriv också hur aminosyror
respektive korta peptider normalt absorberas från tarmlumen in i enterocyterna.

Svar: Trypsinogen aktiveras normalt i duodenums lumen av serinproteaset eneropeptidas


(gammalt namn enterokinas), som klyver några olika peptidbindningar i trypsinogen. Aktivt
trypsin kommer sedan att aktivera de zymogena formerna av de övriga proteaserna som
utsöndras från pankreas: kymotrypsinogen !kymotrypsin, proelastas ! elastas,
prokarboxypeptidas ! karboxypeptidas. Tillsammans med pepsin i magen och ett intestinalt
uttryckt aminopeptidas kommer dessa proteaser metabolisera de flesta dietära proteinerna till
aminosyror samt di- och tripeptider. De senare absorberas m.h.a. transportproteinet PepT1
och principen sekundär aktiv transport (symport med vätejoner). Aminosyrorna upptas också
på principiellt samma sätt, men med olika aminosyratransportörer och symport med
natriumjoner.

!+"
Pass 3
Tema 3: Träning och hälsa (26p)
********************************************************************************
Träning och idrott påverkar kroppen på många olika sätt, ofta
hälsofrämjande.

Effekterna av träning och de ingående mekanismerna har studerats


på molekylär och cellulär nivå, förutom på individnivå. Till
exempel har man kunnat se hur den cellulära metabolismen
förändras eller hur gener aktiveras efter träning.

Sedan några år tillbaka kan läkare även ordinera fysisk aktivitet på


recept till sina patienter. I vissa studier har man även kunna bevisa
förbättring av arbetsminne vilket torde vara av intresse för
studenter som studerar på utbildningar med omfattande teoretiska
och praktiska inslag. (Källa: www.ki.se)

Forskningsresultat från speciellt det senaste årtiondet har visat att


myocyten (muskelcellen) kan fungerar som en sekretorisk cell som frisätter flera hundra olika
substanser (myokiner) med autokrin, parakrin och/eller endokrin verkningsmekanism. Många av
dessa myokiner tillhör gruppen cytokiner med effekter på bland annat immunsystemet medan andra
myokiner verkar ha en mera traditionell renodlad endokrin funktion. Träning påverkar frisättning
eller bildningen av flera av dessa myokiner (till exempel IL-6 och irisin).

Många olika metabola förändringar har genom åren kopplats till olika typer av fysisk aktivitet eller
träning såsom ökat glukosupptag i vissa vävnader, ökade glykogendepåer, ökad förbränning av
triacylglyceroler, uppreglering av enzymer involverade i "-oxidationen och citronsyracykeln,
stimulering av erytropoesen, samt en ökad hormonell känslighet när det gäller stimulering av
lipolys.

Källor: Pedersen, B.K. & Febbraio, .A. Nat. Rev. Endocrinol. 1-9 (2012); Boron & Boulpaep,
Medical Physiology, 2nd edt updated version.

********************************************************************************

25. (4p) Inför långvarig fysisk ansträngning, såsom inför ett Vasalopp, kolhydratladdar
många genom att först tömma ut sina glykogendepåer för att därefter under ett par dagar fylla
på dem maximalt genom intag av stora mängder kolhydrater.
Med utgångspunkt från en i glykolysen bildad hexosintermediär, redogör med hjälp av
substrat, produkter, enzym och hjälpmolekyler för glykogenbildning då glykogendepåerna är
uttömda (ord och skiss). Beskriv också hur glykogensyntesen påverkas hormonellt och
allostert i muskulatur.

Svar: Se Fig. 11.5 och 11.11 Harvey and Ferrier. Glukos-6-P ! G-1-P; G-1-P + UTP !
UDP-glukos + PPi; autoglykosylering av glykogenin-Tyr + UDP-Glukos ! glykogenin – O-
glukos + UDP [+ H2O]. Därefter sker ytterligare addition av ett antal glukosrester m.h.a.
glykogenin under bildning av !-1,4- O-glykosidbindningar tills en s.k. ”primer” bildats.
Därefter tar det reglerade enzymet glykogensyntas (GS) över den fortsatta syntesen av

!!"
glykogen tillsammans med ”debranching enzyme” (4,6-glucotransferas). Det senare enzymet
förflyttar ett antal glukosrester bakåt mot glykogenin och skapar ett greningsställe (!-1,6-
bindning) på ungefär var 8:e glukosenehet.
GS stimuleras genom kovalent defosforylering av insulin [PP1], samt allostert genom
feedforward stimulering av glukos-6-P [G-1-P, godkänns också].

*******************************************************************************
Irisin är ett nyupptäckt myokin (se ovan), som bildas då ett muskulärt membranprotein (FNDC5)
klyvs. Irisin ökar i blodet efter träning/arbete och den vita fettväven leder irisin till differentiering
av prekursorceller (”stromal vascular cells”) till en brun fenotyp. Vita och bruna fettceller skiljer sig
bland annat åt med avseende på andningskedjans huvudsakliga funktion och hur denna regleras.
*******************************************************************************

26. (4p) Redogör med text och skiss för andningskedjans uppbyggnad och funktion i den vita
fettväven. Beskriv också vilka skillnader i huvudsaklig funktion och reglering av
andningskedjan som finns i bruna kontra vita fettceller. Vilken eventuell nytta skulle man
kunna tänkas ha av ett läkemedel som antingen stimulerar frisättningen av irisin från
muskulatur eller har motsvarande effekter som irisin i vit fettväv. Motivera ditt svar.

Svar: Se Harvey & Ferrier fig. 6.8, 6.13 och 6.14. Fyra proteinkomplex (I, II, III och IV); alla
komplex utom II pumpar vätejoner till det intermembranösa rummet och skapar på sätt en
vätejon- och elektrisk gradient över inre mitokondriemembranet. Mellan komplex I/II till
komplex III sker elektrontransporten m.h.a. den mobila carriern coenzym Q och mellan
komplex III och IV sker den m.h.a. cytokrom C. I komplex IV överförs de i
elektrontransportkedjan transporterade vätejonerna tillsammans med de två elektroner till en
" O2 under bildning av H2O. I den vita fettväven strömmar vätejonerna tillbaks till
mitokondriematrix m.h.a. ATPsyntas och det bildas ATP i mitokondriematrix. I brun fettväv
finns det också ett s.k. ”uncoupling protein” (UCP-1) som möjliggör för vätejoner att
strömma tillbaks till mitokondriematrix och i stället bildas det värme. Irisin ökar bildningen
av UCP-1 (browning av prekursorcellerna) och därmed minskas energibildningen, ett
läkemedel skulle därför kunna var gynnsamt för viktnedgång och minskad risk för diabetes
typ 2/ metabola syndromet.

27. (2p) Ge ett motiverat förslag med ord och enkel skiss för hur ett membranprotein såsom
FNDC5 proteinkemiskt kan vara organiserat med avseende på olika typer av aminosyrarester
för att det skall kunna processas så att irisin kan frigöras. Ge två exempel på aminosyrarester
som man kan förvänta sig återfinnas i en membranspännade helix samt två andra som med
stor sannolikhet kan återfinnas i ett endokrint hormon såsom irisin.

Svar: En !-helix – genom membranet med hydrofoba aminosyraresters sidokedjor vända utåt
mot den hydrofoba membranmiljön (exempel på hydrofoba aminosyrarester: Gly, Ala, Pro
m.fl) samt en mera hydrofil del som sticker ut och som m.h.a. ett membranbundet enzym kan
klyva proteinet så att en hydrofil del (t.ex. irisin) frisätts (exempel på hydrofila
aminosyrarester: Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, His m.fl.).

!#"
****************************************************************************
Träning kan öka den hormonella känsligheten till lipolys liksom cellens förmåga att förbränna
fettsyror via "-oxidation. Adrenalin är en av de substanser som kan stimulera lipolys samt även
aktiviteten av lipoproteinlipas i anslutning till skelettmuskulatur.
****************************************************************************

28. (1p) Beskriv lipoproteinlipas betydelse i kroppen samt ange substrat och produkter för
detta enzym.

Svar: Lipoproteinlipas är ett apoCII-beroende lipas bundet till kapillärernas endocyter och
som kan klyva av fettsyror från triacylglyceroler (TAG ! DAG+FA; DAG ! MAG + FA;
MAG ! glycerol + FA), som transporteras m.h.a. lipoproteinerna VLDL och kylomikroner.
[Fettsyrorna som frigörs kan tas upp av t.ex. skelettmuskulatur genom olika typer av diffusion
(fri och faciliterad).]

29. (2p) Träning kan uppreglera enzymerna involverade i "-oxidationen (a) liksom i
citrosyracykeln (b) vilket gynnar en snabbare energibildning från en fettsyra (till exempel
palmitinsyra). Beskriv med hjälp av två summaformler (a respektive b; substrat, produkter,
coenzym) bildningen av reducerade coenzymer i respektive metabol väg (a respektive b), som
kan användas som substrat i andningskedjan. I summaformlerna skall du också ange vilka
övriga substrat/coenzymer som åtgår, samt vilka övriga produkter som bildas vid fullständig
metabolism i de två metabola vägarna. Summaformeln för "-oxidationen (a) skall utgå från
palmitoylCoA i mitokondriematrix och beskriva dess fullständiga nedbrytning till en
aktiverad förening som kan användas som substrat i citronsyracykeln. Summaformeln för
citronsyracykeln (b) skall utgå från de i a bildade slutprodukterna.

Svar:
a) palmitoylCoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O ! 8 acetylCoA + 7 FADH2 +
7 NADH + 7H+
b) 8 acetylCoA + 3x8 NAD+ + 1x8 FAD + 8 GDP + 8Pi + 8H2O ! 16CO2 + 8CoA + 8 GTP
+ 24NADH+ 24H+ + 8 FADH2

*******************************************************************************
Vid träning, såsom då man springer, kan kroppen och dess celler utsättas av belastningsskador och
ökade koncentrationer av enzymerna ASAT och ALAT kan återfinnas i blodbanan.
*******************************************************************************

30. (1p) Redogör med angivande av substrat och produkter för den reaktion som katalyseras
av ASAT samt på vilka två subcellulära ställen som man kan återfinna ASAT i en hepatocyt
(periportal).

Svar: Oxalacetat + glutamat ! aspartat + !-ketoglutarat. ASAT återfinns både i cytosolen


och i mitokondriematrix.

!$"
********************************************************************************

Vid höghöjdsträning stimuleras både erytropoesen (nybildningen av röda blodkroppar) av hormonet


erytropoetin samt bildningen av en specifik glykolytisk trios i de röda blodkropparna.
********************************************************************************

31. (1,5p) Redogör för den första mitokondriella reaktionen i hembiosyntesen med angivande
av substrat, produkter och enzym samt beskriv hur biosyntesen av hem regleras endogent.

Svar: Se Harvey & Ferrier – Fig. 21.3. Gly + succinyl-CoA ! ALA + CoA + CO2 [ALA=#-
aminolevullonic acid] (enzymnamn; ALA syntas 1 och 2 [ALAS1 resp. ALAS2])
ALAS1 och 2 inhiberas av hemin [hem godkänns också] resp. Fe.

32. (2,5p) Redogör med hjälp av proteinkemiska begrepp för hemoglobins uppbyggnad samt
beskriv vilken funktion den specifika glykolytiska triosen har (vars mängd ökar på hög höjd).
Beskriv vilken proteinkemisk påverkan den aktuella triosen har på HbA och hur den
strukturellt kan interagera med HbA.

Svar: HbA är ett dimert protein där varje dimer består av två subenheter (! resp. "). I varje
subenhet finns en syrebindande hydrofob hemgrupp. Triosen 2,3-BPG är negativt laddad och
kan binda m.h.a. jonbindningar till positiva aminosyrarester i "-subenheterna. 2,3-BPG
gynnar bildningen av HbAs täta (”taut”) form och därmed blir syrgasmolekylerna mindre
starkt bundna till HbA och lossnar lättare.

********************************************************************************
Oavsett om vi följer råden om träning eller inte så är det allmän kunskap att träning är bra för
hälsan. Hur motion påverkar våra celler på molekylär nivå har dock varit mer okänt. Nyligen kunde
en forskargrupp här på KI visa att intensiv träning inte bara får oss att må bättre i allmänhet utan att
muskelkontraktioner faktiskt leder till förändrat genuttryck i skelettmuskelceller via epigenetiska
förändringar av DNA.
********************************************************************************

33. (2p) Vad skiljer ärftliga genetiska och epigenetiska förändringar av DNA? Vilken
modifiering är bäst känd på molekylär nivå när det gäller epigenetiska förändringar?

Svar: Förändringar i DNA-sekvensen kontra andra typer av modifieringar av DNA som inte
inbegriper utbyte av nukleotider och som i de flesta fall inte ärvs till avkomman utan bara till
dotterceller i samma individ. Bäst känd förändring: DNA-metyleringar.

34. (3p) Baserat på det som du har lärt dig på kursen, skapa en hypotes om hur de positiva
effekter på genuttryck man ser i muskelceller efter intensiv träning (som man sett leder till
minskad risk för till exempel diabetes) också skulle kunna ha negativa effekter?

!%"
Svar: Flera typer av vetenskapligt motiverade svar kan godkännas. Vid ett överdrivet
tränande och därmed ofta upprepat ökat genuttryck skulle man kanske kunna tänka sig att ett
allmänt ökat uttryck av många typer av gener, inte bara sådana som är av godo för
musklerna/människan utan också sådana som inte ska vara påslagna i muskelceller skulle
kunna leda till t.ex. avreglering av cellväxt, så att muskelcellerna börjar dela sig på ett
okontrollerat sätt, vilket skulle kunna leda till förstorat hjärta.

*****************************************************************************
Kroppen svarar på fysisk träning på många olika sätt. Nya studier tyder på att även hjärnan kan
förändras av mycket träning, till exempel genom att nya nervceller bildas i vissa områden.
Nybildning av nervceller kan ske genom aktivering av stamceller.
*****************************************************************************

35. (3p) Beskriv hur genuttrycket av cykliner och cyklinberoende kinaser förändras under
nybildning av nervceller och ge exempel på två typiska kovalenta modifieringar i kromatinet
som kan ske i samband med dessa förändringar i genuttryck.

Svar:
A. Gener som kodar för olika cykliner och cyklin-beroende kinaser är aktiva (transkriberas)
medan stamcellerna delar sig och blir inaktiva i differentierade nervceller.
B. H3K9-acetylering är oftast associerad med gener som aktivt transkriberas, och därför
kan man förvänta sig H3K9-acetylering av cykliner och cyklinberoende kinaser i delande
stamceller. H3K9-metylering är oftast associerad med avstängda gener och därför kan man
förvänta sig H3K9-metylering av cykliner och cyklinberoende kinaser i terminalt
differentierade nervceller.

!&"

You might also like