Experimento de laboratorio

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Sondeo de la reactividad del cíclica NO- Acetales cíclicos frente O, O- Acetales con NaBH 4 y
CH 3 MgI
James A. Ciaccio, * Shahrokh Saba, * Samantha M. Bruno, John H. Bruppacher, y Alexa G. McKnight

Departamento de Química de la Universidad de Fordham, Bronx, Nueva York 10458, de Estados Unidos

* S información de soporte

ABSTRACTO: Un experimento de laboratorio operativamente sencillo, como

proyecto se ha desarrollado en el que los alumnos que comparen directamente la
reactividad de dos heterociclos, una cíclica
O, O- acetal (estándar C • O grupo protector) y una cíclico
NO- acetal (oxazolidina), hacia borohidruro de sodio y yoduro de metilmagnesio. Los
estudiantes sintetizan un sustrato con- contienen tanto las características
estructurales, y luego establecer experimentalmente la quimio y regioselectiva la
apertura del anillo de la NO- acetal mediante la identificación de sus productos
2-amino-1-alcanol a través del análisis tral SPEC-. Este experimento demuestra que no
aromático
NORTE- y O- heterociclos más allá de los que habitualmente se encuentran los estudiantes en los libros de texto introductorios orgánicos, tales como O, O- acetales y epóxidos,
también son reactivos con nucleófilos, y se hace hincapié en el gran electrónico ff ect en la reactividad química de una alteración estructural aparentemente menor: el intercambio de O
para N en un heterociclo.

PALABRAS CLAVE: Segundo Año-Grado, Instrucción Laboratorio, Química Orgánica, el aprendizaje práctico / Manipulativos, reactivos de Grignard, Heterocycles,
espectrometría de masas, espectroscopía de RMN, óxido / reducción, síntesis

norte
sustituidos 2-amino-1-alcanoles. 3 Lo más probable es que esto se debe a un correo
onaromatic
química. 1 Muchos NORTE-
ejemplos,y tanto
O- heterociclos muestran
naturales como una rica
sintéticos, y diversa
incluyen productos hiperconjugativa ff ect ejercida por el átomo de nitrógeno que debilita el C - enlace O. La
farmacéuticos conocidos y otros compuestos fisiológicamente activos, 2 bloques de reacción se pensó para proceder a través de una de iminio ion intermedio formado sobre

construcción sintéticos, 3 , 4 y ligandos quirales para la catálisis asimétrica. 5 Los estudiantes C - O enlace ruptura, posiblemente posterior a la quelación con un ácido de Lewis, si uno

en cursos de química orgánica de grado introductorias se introducen típicamente a está presente ( Figura 1 ). 7 - 9

heterociclos no aromáticos por medio de epoxidación de alquenos y catalizada por ácido

de conversión de aldehídos y cetonas a sus correspondientes fi veand seis miembros
cíclico O, O- acetales (sustituidos 1,3-dioxolanos y 1,3-dioxanos, respectivamente) ( Esquema
1 ).
Los estudiantes aprenden que los epóxidos reactivos de hidruro de Grignard y de anillo
abierto mientras O, O- acetales son inertes a estos reactivos nucleófilos comunes. Puesto
que la utilidad sintética de cíclico O, O- acetales se limita a servir como grupos carbonilo
protección, los estudiantes pueden quedar con la impresión de que los epóxidos son la
única heterociclo no aromático reactivo y sintéticamente útiles. De una manera similar a la
formación de fi ve- y seis miembros
O, O- acetales, fi ve- y seis miembros NO- acetales (oxazolidinas y
tetrahidro-1,3-oxazinas, respectivamente) se preparan fácilmente a partir de aldehídos o
cetonas mediante tratamiento con un alcohol amino en lugar de un diol ( esquema 2 ). 6
Mientras que algunos experimentos de grado reportados han implicado la síntesis de
no aromático NORTE- y O- heterociclos que no son epóxidos (incluyendo la preparación
de NO- acetales), 10 , 11 muy pocos han involucrado a su reacciones. En consecuencia, un
experimento de laboratorio de segundo semestre introductoria de grado química orgánica
fue desarrollado donde los estudiantes comparar directamente la reactividad de cíclico NO-
acetales y cíclico O, O- acetales hacia nucleófilos mediante la preparación de un sustrato
que contiene ambos heterociclos (ya sea 3 o 4), que luego tratar con dos reactivos
nucleófilos comunes: NaBH 4 y CH 3 MgI ( esquema 3 ). Analizando espectros (IR, MS, 1 H y 13
C RMN) de sus productos de reacción en comparación con los espectros de
startingmaterials, estudiantes establecen experimentalmente ese O, O- acetales son
inertes a hidruro y reactivos de Grignard, mientras NO- acetales regioselectiva de anillo
abierto a 2-amino-1-alcanoles. A continuación, puede intentar proponer amechanism
para la reacción de apertura de anillo basado en los productos formados, y,
considerando el potencial para mejorar labilidad de C - enlaces O en

Esta reacción fácil y reversible se produce fácilmente sin un catalizador ácido

debido a la mayor nucleofilicidad de amino vs grupos hidroxilo, y el equilibrio es
impulsado hacia producto mediante la eliminación de agua de la mezcla de reacción,
a menudo por destilación azeotrópica. 6 NO- acetales en comparación con O, O- acetales.

A diferencia cíclica O, O- acetales, cíclico NO- acetales se abrieron de anillo con Recibido: 22 de de septiembre de, 2017
reactivos de hidruro y de Grignard, y la C - enlace O de oxazolidinas se escinde Revisado: 19 de de abril de, 2018

selectivamente a una ff ord la correspondiente

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Formación de cíclico Esquema 1. catalizada por ácido O, O- Acetales de aldehídos y cetonas

Esquema 2. Ready Formación de Cíclica NO- Acetales de aldehídos y cetonas

Figura 1. Hiperconjugación entre los electrones y el nitrógeno no ligadas, σ * orbital de la C - enlace O, conduciendo potencialmente a un ion iminio intermedia a través de C - ruptura del enlace O.

Esquema 3. Síntesis de sustratos 3 y 4, y la sonda de sus reacciones con NaBH 4 y CH 3 MgI

Los objetivos pedagógicos simulan las de un investigador químico que se pretende • Uso del producto ' s identidad y la química conocida relevante proponer un
comparar por el experimento de la reactividad de dos grupos funcionales que mecanismo razonable para la formación de producto
caracterizan a la reactividad de un grupo: 12

•
•
Sintetizar un modelo de sustrato que contiene ambos grupos

Tratar el sustrato con reactivos para los que se conoce la reactividad

■ EXPERIMENTAR

de un grupo funcional mientras que la del otro grupo es desconocido
• Identificar el principal producto de reacción por interpretación espectral
Este experimento se llevó a cabo durante varios semestres por 150 estudiantes
matriculados secciones inmultiple ( ≤ 20 estudiantes por sección) de un curso de laboratorio
de química orgánica de grado de introducción de segundo semestre, con realimentación
por escrito de 37 estudiantes en dos secciones de laboratorio. Todos los estudiantes
tenían la práctica con espectral básica

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Figura 2. productos 5 - 8 a partir de reacciones de 3 y 4 con NaBH 4 ( Nu = H) y CH 3 MgI (Nu = CH 3); estructuras 9 - 12 no se forman.

a través de conferencias y cursos de laboratorio tareas de resolución de problemas.

Después de una discusión a fondo pre-práctica que incluía el mecanismo propuesto para
■ RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Los estudiantes no encontraron di FFI cultades con la preparación de

la formación de NO- acetales de aldehídos y cetonas, y una comparación de O, O- y NO- acetales
NO- acetales; extracciones de tubos de ensayo a pequeña escala aceleraron el
que hacían hincapié en una posible di ff rencia en labilidad de su C - Obonds basado en el di ff
aislamiento del producto, y con frecuencia se obtuvieron rendimientos casi cuantitativos.
rencia en la capacidad donadora de electrones de N y O, se pidió a cada estudiante para
reacciones posteriores con NaBH 4 y CH 3 MgI también procedió sin problemas, una ff (productos
trabajar de forma individual durante una sola 4 h período de laboratorio para performthe
Ording 5 - 8) con rendimientos promedio de 57% y 53%, respectivamente, a partir de 3, y
síntesis de ya sea 3 o 4, y luego intentar una reacción withNaBH 4 usando la mitad de su
88% y 40%, respectivamente, a partir de 4 ( Figura 2 ). productos aislados eran
producto de reacción, el ahorro de la otra mitad para una reacción con CH 3 MgI durante el
normalmente lo suficientemente limpia para el análisis espectral sin más puri fi catión. La
siguiente período de laboratorio. Los espectros se obtuvieron de productos, ya sea en el
única impureza detectable era el compuesto 2 en el producto de la reacción de Grignard de
mismo día o durante otro período de laboratorio, o los estudiantes se les proporcionó
4: la cetona derivada NO- acetal 4 es aparentemente menos reactivos a CH 3 MgI que el
copias de los espectros representativos. El procedimiento experimental para la
aldehído derivado de NO- acetal 3, y la cetona 2 se genera como subproducto en la
preparación de la NO- acetales es sencillo: sustrato de carbonilo (5 mmol) y 2- (metilamino)
hidrólisis de pequeñas cantidades de no reaccionado 4 durante el tratamiento acuoso. Los
etanol (13 - 15 mmol) se mezclan en un ml Erlenmeyer 25 Florida preguntar y se calienta
estudiantes fueron advertidos de esto, y con acceso a los espectros de RMN 2 que podrían
gradualmente en un baño de arena de más de 30 - 40 min en una campana de humos bien
identificar fácilmente picos correspondientes a 2 como un subproducto en los espectros de
ventilada hasta que la temperatura alcanzó 140 ° C para 3, y 170 ° C para 4. Después de
RMN del producto de reacción de Grignard de 4.
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se disuelve en un solvente
orgánico, se transfirió a un tubo de ensayo grande, y se lavó con agua, para eliminar el
etanol en exceso 2- (metilamino). reacciones posteriores con NaBH 4 y CH 3 MgI se llevaron
Sobre la base de sus respuestas a las preguntas del conjunto asignado, todos los
a cabo a través de procedimientos como los descritos anteriormente. 13 , 14 detalles
estudiantes no tenían di FFI cultad para proporcionar evidencia espectral que la O, O- resto
experimentales completos para cada sustrato, Actividades del estudiante, y los datos
acetal permaneció intacta tras el tratamiento con NaBH 4 y CH 3 MgI, afirmando que 1 picos
espectrales generados por los estudiantes a escala completa para todos los reactivos y
H RMN se asignan a metileno o etileno puentes de la O, O- acetal todavía estaban
productos de reacción se proporcionan en el información de soporte . Mediante el análisis
presentes en los espectros de RMN de sus productos de reacción (Spectra
de los espectros del sustrato de partida y de los productos respectivos, 37 estudiantes de
proporcionada en el información de soporte ). Algunos también tomó nota de la
dos secciones de laboratorio respondieron una serie de preguntas ( información de soporte )
persistencia de 13 picos C RMN se asignan a la O, O- carbono acetal (aproximadamente
Pidiéndoles que establecer las estructuras de los productos de la reacción de su NO- sustrato
100 ppm para 3 y aproximadamente 108 ppm de 4) y la ausencia de 13 picos C RMN se
acetal con NaBH 4 y CH 3 MgI, citando datos de RMN, IR y MS para apoyar sus
asignan a la
conclusiones, y proponer un mecanismo razonable para la formación de producto.

NO- carbono acetal (aproximadamente 98 ppm para 3 y aproximadamente 94 ppm

para 4).
Con muy pocas excepciones, los estudiantes no tenían di FFI cultad proponer
estructuras correctas y haciendo correctas asignaciones de picos de RMN para los
productos de anillo abierto obtenidos a partir de la reacción con NaBH 4 y CH 3 MgI ( Figura 2 ).
Por ejemplo, en una sección de 20 estudiantes que todos ellos preparados NO- acetal 3, 18

■
PELIGROS
Protección de los ojos, batas de laboratorio y guantes son necesarios como todos los
reactivos utilizados y todos los productos que se forman en este experimento son
potenciales irritantes o son perjudiciales si se inhalan o se ingieren. Los estudiantes deben
realizar sus reacciones en una campana extractora bien ventilada. Éter dietílico,
ciclohexano, 2- (metilamino) etanol, y el etanol son
Florida inflamable. NaBH 4 reacciona con ácidos y disolventes próticos para liberar Florida gas
de hidrógeno inflamable. CH 3 MgI reacciona con ácidos y disolventes próticos para liberar
una Florida gas inflamable. Diclorometano y cloroformo re son los riesgos de inhalación y
presuntos carcinógenos. Una lista detallada de las sustancias químicas y sus peligros
potenciales está disponible en el información de soporte .
identifica correctamente fi ed sus productos como aminas bencílicos 5 y 6, y dos identificado
incorrectamente fi ellos ed como éteres bencílicos 9 y 10, que surgiría a través de C - N
apertura de anillo de 3. Las respuestas fueron las mismas de una sección de 17
estudiantes que realizan todas las reacciones de apertura del anillo de
NO- acetal 4, 15 con la identificación correcta 7 y 8 como sus productos de reacción y dos
estructuras que proponen 11 y 12. Aquellos que se identificó correctamente fi ed las
estructuras de anillo abierto derivados de cualquiera de los dos 3 o 4 citado las
característicamente picos anchos hidroxilo IR a aproximadamente 3500 cm - 1 y la presencia
de prominente M - 31 (M - CH 2 OH) picos en los espectros de masas como piezas clave de
los datos espectrales que los llevaron a sus estructuras propuestas. Los que se propone
estructuras 9 - 12 como productos de reacción ya sea

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picos clave asignaciones erróneas (por ejemplo, atribuyendo M - 31 picos en los
espectros de masas a la pérdida de NHCH 3) o no citó datos de apoyo. Cuando se les
preguntó a proponer un mecanismo general para la reacción de apertura de anillo
usando un formalismo de electrones empujando mecanicista estándar con un anión
genérico, las respuestas de los estudiantes fueron divididos en tres categorías: 12
propuesto escisión heterolítica del C - enlace O a una ff ord un catión (ion iminio)
estabilizado por resonancia que posteriormente es atrapado por el nucleófilo, similar al
mecanismo mostrado en la Figura 1 (Una propuesta razonable); 13 pro- puesto directa S norte
2 de tipo ataque nucleófilo sobre el NO- carbono acetal con simultánea heterolítica C - la
escisión del enlace O; y 12 inicial propuesto protonación de oxígeno seguido por ataque
fílico nucleósidos en el NO- carbono acetal con simultánea hetero- lítica C - la escisión del
enlace O (catalizada por ácido S norte 2). La última categoría puede indicar un intento para
aplicar los conocimientos química limitada de una manera correcta (es decir, haciendo - O
una mejor S norte grupo saliente través de la quelación con un ácido de Lewis). Tenía las
propiedades de ácido de Lewis de reactivos de Grignard ha subrayado, es probable que
los estudiantes habrían invocado quelación con RMgX antes del desplazamiento
nucleofílico, una propuesta más razonable.
■ CONCLUSIÓN
Un experimento sencillo operativamente, como proyecto fue desarrollado donde la
síntesis química empleada estudiantes y espectral de resolución de problemas para
comparar la reactividad de heterociclos dos estruc- turalmente similares: uno de sus
libros de texto ( O, O- acetales) y uno recién encontrado ( NO- acetales).
Este experimento presentó a los estudiantes a un aromático NORTE- y
O- heterociclo allá de las que habitualmente se enfrentan los estudiantes en los libros de
texto introductorios orgánicos de grado, y de- mostrada la gran correo ff ect en la
reactividad química de una alteración estructural aparentemente menor: el intercambio de
O para N en un heterociclo. Existen muy pocos experimentos que implican la reacción de
un heterociclo no aromático que no es un epóxido, y el uso de heterociclos en lugar de
compuestos de carbonilo estándar como sustratos para la reacción con NaBH 4 y RMgX
sirve como una alternativa interesante para los experimentos más tradicionales.
Todos los estudiantes tuvieron éxito en la síntesis de sustratos modelo que contienen
ambos heterociclos y aislar rendimientos razonables de los productos de las reacciones
con NaBH 4 y CH 3 MgI. Aunque la mayoría de los estudiantes (casi el 90%) de quien se
obtuvo retroalimentación tenía poca di FFI cultades para establecer correctamente la
regioselectividad de NO- acetal apertura de anillo mediante la identificación de sus
productos de anillo abierto a través del análisis espectroscópico, solamente un tercio de
los estudiantes propuso un mecanismo para la formación de producto que implica una de
iminio intermedia (un mecanismo probable), y dos tercios invoca heterolítica C - la escisión
del enlace O a través de un S norte 2- mecanismo de tipo (un mecanismo poco probable).
Esta observación se hace eco de los informes de una aparente falta de significado físico
escrito un mechanismhas a algunos estudiantes, que en consecuencia “ flechas de empuje ”
de una manera mecánica e invocar transformaciones improbables para forzar una
solución. 15 , dieciséis
Se utilizaron material de vidrio común y reactivos y reactivos comerciales de bajo
costo, por lo que el experimento viable para su uso en cursos de laboratorio con
grandes inscripciones. modi factible fi cationes incluyen variar el reactivo de Grignard se
usa para reaccionar con 3 y 4, utilizando diversas 2- etanoles (alquilamino) para preparar
di ff Erent NORTE- alquilo sub- sustratos stituted para el estudio, y la preparación de las
corres- pondiente tetrahidro-1,3-oxazinas, que también anillo abierto regioselec-
tivamente tras el tratamiento con NaBH 4 y RMgX. 17 , 18 Sin disminuir el experimento ' s valor
pedagógico, la preparación de un único NO- sustrato acetal puede ser asignado, y la
experi- mento se puede limitar a un período de laboratorio de 4 h asignando sólo su
re
Experimento de laboratorio
NaBH 4 reducción. Para dar cabida a 3 períodos de laboratorio h, la NO- la síntesis de acetal
y una reacción de apertura de anillo podrían ser asignados en días separados.
■ contenido asociado
* S información de soporte
La información de apoyo está disponible en el página web de ACS Publications en
doi: 10.1021 / acs.jchemed.7b00734 . Actividades del estudiante y notas para el
instructor ( PDF ,
DOC ) Los espectros de Representante ( PDF
)
■ INFORMACIÓN autor
correspondiente Autores
* Email: ciaccio@fordham.edu .
* Email: saba@fordham.edu .
ORCID
James A. Ciaccio: 0000-0003-3807-1480
John H. Bruppacher: 0000-0003-4061-6144
notas
Los autores declaran no competir fi interés financiero.
■ EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a los estudiantes e instructores en los cursos introductorios de
laboratorio orgánicos en la Universidad de Fordham por sus contribuciones para
el desarrollo de este iment exper-. El apoyo a la compra de un 300 MHz RMN
espec- Trometer fue proporcionada por la División de NSF de la educación del
estudiante a través de Grant DUE # 9650684.
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