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Índice inmunología
Introducción Pág. 1
Inmunidad innata: las barreras naturales Pág. 3
Inmunidad innata: la barrera gastrointestinal Pág. 7
Inmunidad innata: la mucosa respiratoria Pág. 9
Mecanismos de reconocimiento propios de la inmunidad innata Pág. 11
Células de la inmunidad innata Pág. 15
El sistema del complemento Pág. 20
Citocinas Pág. 24
La reacción de fase aguda Pág. 26
Tráfico y recirculación leucocitaria Pág. 28
El complejo mayor de histocompatibilidad Pág. 31
Reconocimiento antigénico por los linfocitos B y T: BCR y TCR Pág. 33
Procesamiento y presentación antigénica a los linfocitos T Pág. 35
Inmunidad mediada por linfocitos T Pág. 41
Inmunidad mediada por linfocitos B Pág. 52
Memoria inmunitaria Pág. 61
Tolerancia inmunitaria Pág. 63
Ontogenia Pág. 65
Anatomía funcional de los tejidos linfoides Pág. 68
Introducción a la inmunología
El sistema inmunológico se compone
de los órganos linfoides, todos los
cúmulos de tejido linfoide en órganos
no linfoides, los linfocitos de la sangre
y la linfa y todos los leucocitos
dispersos en el tejido conectivo y los
tejidos epiteliales del organismo.
Las células del sistema inmune incluyen
a linfocitos y células madre linfocitarias,
células plasmáticas, macrófagos, células
dendríticas y polimorfonucleares;
aunque todas las células del organismo pueden participar en la respuesta
inmune.
El organismo está constantemente amenazo por diferentes microorganismos
lesivos y, para defenderse de esta amenaza, ha desarrollado varios mecanismos
defensivos que en conjunto reciben el nombre de inmunidad. A grandes
rasgos, podemos dividir a la inmunidad en dos partes complementarias: la
inmunidad innata o congénita y la inmunidad adaptativa o adquirida.
La inmunidad innata representa la primera línea de defensa del organismo
contra las infecciones, e incluye fenómenos más generales e inespecíficos, como
por ejemplo la barrera que ofrecen la piel y las mucosas, el ácido del estómago,
etc. Estos mecanismos, presentes desde el nacimiento, están dirigidos a
combatir muchas formas de microorganismos o sustancias con potencial
invasivo, por eso decimos que son generales.
La inmunidad adaptativa es la inmunidad específica. Esta, está medida por los
linfocitos y tiene la capacidad de reconocer y reaccionar específicamente contra
diferentes antígenos. La inmunidad adaptativa puede dividirse a su vez en dos
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La piel
La piel consta de 3 capas, de la más superficial a la más profunda: epidermis,
dermis e hipodermis. La epidermis representa el estrato superficial o externo de
la piel, y se presenta como un epitelio pavimentoso estratificado cuyo espesor
varía entre 0,1 y 1 mm. En este estrato se identifican diferentes tipos celulares,
entre ellos los queratinocitos y las células de Langerhans
Los queratinocitos son las células mayoritarias de la epidermis. Estos producen
la queratina, una proteína que cumple un papel sumamente importante en la
resistencia de la piel a la acción nociva ejercida por agentes físicos y químicos.
En la superficie de la epidermis, los queratinocitos se cornifican, formando el
estrato córneo, integrado por depósitos de queratina y lípidos, y por hileras de
queratinocitos muertos, aplanados, que se desprenden en forma insensible. La
descamación de estas células es continua y contribuye a inhibir la colonización
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Cuando las barreras físicas y químicas impuestas por las mucosas y la piel
son superadas por algún microorganismo patógeno, se da lugar al inicio del
proceso infeccioso que los mecanismos celulares y humorales de la
inmunidad innata tratarán de contener y erradicar.
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Barrera gastrointestinal
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Mucosa respiratoria.
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Mecanismos de reconocimientos la
inmunidad innata
Las células de la inmunidad innata utilizan para el reconocimiento de los
patógenos un número limitado de receptores que median el reconocimiento
de unas pocas estructuras moleculares altamente conservadas en un gran
grupo de microorganismos. A estas estructuras moleculares se las denomina
patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) y a los receptores
encargados de reconocerlos receptores de reconocimiento de patrones (RRP).
Los PAMP presentan estructuras químicas muy diversas pero comparten tres
características:
1. Se encuentran presentes en los microorganismos, pero no en los
huéspedes.
2. Son esénciales para la supervivencia o la patogeneidad de los
microorganismos.
3. Son compartidos por clases enteras de microorganismos.
Por lo tanto, aun cuando la inmunidad innata carece de la especificidad de la
inmunidad adaptativa, es capaz de diferenciar lo propio de lo no propio.
Las células de la inmunidad innata también presentan receptores para el
fragmento Fc de las inmunoglobulinas y para componentes del complemento,
que les permiten reconocer a los patógenos de forma indirecta. Expresan
además receptores para citocinas, producidas por células específicas de la
inmunidad o secretadas por células de cualquier tejido que están sufriendo
daños por el proceso infeccioso; receptores para adhesinas, que median el
desplazamiento de las células hacia los ganglios linfáticos regionales; y
receptores para hormonas, neurotransmisores y factores de la coagulación.
La activación de los receptores expresados por las células de la inmunidad
innata pone en marcha distintas funciones celulares que incluyen: las fagocitosis
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Los RRP
Los RRP pueden expresarse en la superficie celular o en compartimientos
intracelulares, o ser secretados en los líquidos corporales.
Entre los primeros encontramos a los receptores de tipo Toll, también
conocidos como receptores TLR, de los cuales hay varios subtipos. Estos
receptores pueden reconocer lipopolisacáridos de bacterias gram-negativas
(TLR4), ácido lipoteicocico (TLR4) y péptidoglicano (TLR2) de bacterias gram-
positivas, proteína de fusión del virus sincitial respiratorio (TLR4), ARN de doble
cadena sintetizado por diversos virus (TLR3), etc.
El reconocimiento de los PAMP por los TLR expresados por células de la
inmunidad innata NO induce la fagocitosis de los microorganismos, si no que
conduce a la activación de vías de señalización que dan lugar a la producción
de un amplio grupo de mediadores inflamatorios: intermediarios reactivos del
oxígeno, óxido nítrico, péptidos antimicrobianos, enzimas hidrolíticas,
quimiocinas y citocinas.
Esta respuesta a la activación de los TLR es diferente en las distintas células de
la inmunidad innata. La activación de los TLR en las células dendríticas, por
ejemplo, induce su migración desde los tejidos periféricos a los ganglios
linfáticos regionales junto a un aumento de moléculas coestimulantes, que
aumentan la capacidad de la célula dendrítica de presentar el antígeno captado
a los linfocitos T; y también produce la secreción de múltiples citocinas.
La estimulación de los TLR en los macrófagos en cambio, potencia su actividad
fagocítica y microbicida e induce la producción de un gran grupo de citocinas y
quimiocinas. En los neutrófilos la activación de los TLR aumenta su sobrevida en
el foco infeccioso y gatilla la activación de poderosos mecanismos microbicidas.
Otro tipo de RRP que se expresan en la superficie celular son los receptores de
lectinas tipo C (RLC), que constituyen una extensa familia de receptores
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Especial mención merecen los últimos dos. Los RFc constituyen una familia de
receptores de membrana pertenecientes a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, que son activados por el reconocimiento del fragmento Fc
de las inmunoglobulinas que ya han reconocido a su antígeno y se encuentran
formando inmunocomplejos. Las inmunoglobulinas libres no pueden activar a
los RFc. Una de las principales funciones de estos receptores es desencadenar
la fagocitosis de patógenos. Si el patógeno es muy grande y no puede ser
fagocitado, la activación de los RFc conduce a la descarga de sustancias sobre
el patógeno y su destrucción extracelular. Este fenómeno es conocido como
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y se da, por
ejemplo, cuando los eosinófilos reconocen a un parásito de gran tamaño.
Además de estas funciones, los RFc median la liberación de un amplio conjunto
de citocinas y quimiocinas junto a mediadores inflamatorios.
Los receptores para componentes derivados de la activación del sistema del
complemento pueden reconocer a patógenos opsonizados por C3b, C3bi, C3d
y C3dg; y median la fagocitosis y la destrucción intracelular del mismo. El CR2
es un tipo especial de estos receptores, que al ser activado potencia la
respuesta de los linfocitos B.
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Granulocitos neutrófilos
Los neutrófilos derivan de células madres pluripotenciales presentes en la
médula ósea. La maduración comprende varios pasos (mieloblasto,
promielocito, mielocito, metamielocito y neutrófilo maduro) y dura entre 5 y 7
días, pero si hay un requerimiento aumentado este lapso se acorta a unas 48
hs.
Los neutrófilos en la sangre se concentran en
dos pools de tamaño similar: el circulante y el
marginal. Luego de 6 a 7 horas en circulación,
los neutrófilos abandonan el lecho vascular y
acceden a los tejidos periféricos en respuesta a
la producción de estímulos quimiotácticos. Allí,
sobreviven por un período de 6 a 48 horas,
luego de las cuales mueren por apoptosis.
Estas células carecen de la capacidad para recircular, una vez que se han
extravasado no regresan a la circulación.
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Macrófagos
Los macrófagos se originan de monocitos circulantes que se diferencian al
extravasarse en los tejidos, en donde originan poblaciones estables.
Estas células comparten varias actividades con los neutrófilos. Son células de
alta capacidad fagocítica que presentan gran capacidad microbiostática y
microbicida, mediada por mecanismos oxígeno dependientes y oxígeno
independientes.
Los macrófagos reconocen a los microorganismos y a sus productos
directamente mediante RRP, o indirectamente, a los microorganismos
opsonizados, mediante receptores para el fragmento Fc de las
inmunoglobulinas (RFc) y receptores para el sistema del complemento.
Además, estas células presentan receptores para gran cantidad de citocinas.
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Vías de activación
El sistema del complemento puede activarse mediante tres vías diferentes: la vía
clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas.
La vía alternativa o vía alterna tiene la capacidad de ser activada en forma
directa por ciertas estructuras presentes en la superficie de los
microorganismos; por lo tanto permite al sistema del complemento actuar en
entapas tempranas del proceso infeccioso.
La vía clásica, en cambio, es activada por anticuerpos específicos; por lo tanto
actúa en etapas más tardías del proceso infeccioso. Los anticuerpos que son
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capaces de activar al sistema del complemento por esta vía son IgM, IgG 1, IgG2
e IgG3.
La vía de las lectinas es activada fundamentalmente por los RRP solubles, que
son sintetizados en gran cantidad durante la respuesta de fase aguda.
La activación del sistema del complemento por cualquiera de sus tres vías
conduce a la generación de C3a y C5a, factores que median una importante
actividad quimiotáctica y anafiláctica; y C3b, que funciona como una poderosa
opsonina. Esta activación conduce también la formación del complejo de
ataque a la membrana o complejo de ataque lítico (C5b, C6, C7, C8 y C9), capaz
de destruir múltiples tipos celulares y microorganismos. Por último, fragmentos
provenientes de la degradación de C3b potencian la respuesta humoral
mediada por linfocitos B.
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1. Producción de inflamación
2. Opsonización de microorganismos
3. Mediación de un efecto citotóxico directo sobre
diferentes tipos celulares
4. Potenciación de la respuesta B
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Citocinas
Las citocinas comprenden un grupo
heterogéneo de moléculas de bajo
peso molecular, que modulan la
actividad del sistema inmune. Son
producidas y secretadas por
diversos tipos celulares,
pertenecientes o no al sistema
inmune.
Estas moléculas median su actividad
mediante la interacción con receptores específicos de alta afinidad expresados
por muchos tipos celulares. Según la citocina y las propiedades de la célula
blanco pueden observarse diferentes efectos.
Las acciones de las citocinas pueden ser pleitrópicas y redundantes. El
pleitropismo se refiere a la capacidad de una citocina en particular de mediar
varias acciones biológicas actuando sobre diferentes células blanco. La
redundancia se refiere a la capacidad de diversas citocinas de mediar una
misma acción biológica. En este sentido suelen observarse efectos sinérgicos,
cuando el efecto mediado por las
citocinas en conjuntos es mayor al
mediado por cualquiera de ella
individualmente; y efectos
antagónicos, cuando una citocina
tiene la capacidad de inhibir la
acción de una segunda citocina.
A continuación detallaremos la
función de algunas de las citocinas más importantes:
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El complejo mayor de
histocompatibilidad
El CMH es un grupo de genes que codifica una serie de glucoproteínas de
membrana que se encargan de presentar péptidos a las células de la inmunidad
adaptativa. Estos péptidos pueden ser propios de las células del organismo o
derivados de proteínas virales, bacterianas o de otros microorganismos.
Los atributos esenciales del CMH son poligenismo, polimorfismo y
codominancia.
El poligenismo se refiere a que existen varios genes y moléculas de clase I y II
en el CMH. Cada uno de estos genes es a su vez polimórfico, es decir que la
secuencia de los genes y de las proteínas que estos codifican difiere entre los
individuos de una misma población. Además, se ha observado que para cada
uno de los genes del CMH se expresa tanto el gen materno como el gen
paterno, esto se conoce como codominancia.
En el ser humano, el CMH se encuentra codificado por una gran región del
genoma que se ubica en el brazo corto del cromosoma 6, compuesto por más
de 200 genes.
Existen 3 clases de genes del CMH: los
de clase I, II y III. Sin embargo solo los
productos de los genes de clase I y II
están involucrados en la presentación
de antígenos.
En líneas generales podemos decir que
las moléculas de clase I y de clase II
poseen algunas diferencias menores
entre sí, pero conservan una estructura
común de plegamiento tridimensional. Ambas poseen cuatro dímeros
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extracelulares que se pliegan en forma similar. Entre los dominios más alejados
de la membrana se forma un surco alargado en el cual se aloja un péptido
único que varía de longitud según se trate de moléculas de clase I o de clase II.
Este péptido se inserta en ese surco durante el proceso de biosíntesis y
plegamiento tridimensional de las cadenas polipeptídicas que conforman la
molécula del CMH, siempre antes de alcanzar la superficie celular.
Este complejo formado por el péptido y la molécula del CMH (CMHp) es lo que
será reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T.
Sin embargo, a pesar de la similitudes, las moléculas de clase I y II del CMH
poseen diferencias importantes. Una de las principales es que las moléculas de
clase I unen péptidos derivados de proteínas sintetizadas en el citosol, mientras
que las de clase II unen péptidos de proteínas que la célula ha endocitado. Así,
los complejos CMHp clase I serán reconocidos por los TCR de los linfocitos Tc,
mientras que los complejos CMHp II serán reconocidos por los linfocitos Th.
Además, las moléculas del CMH protegen a las células normales del ataque por
células NK, ya que constituyen un fuerte estímulo.
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Procesamiento y presentación
antigénica a los linfocitos T
A diferencia de los linfocitos B, que son capaces de reconocer a su antígeno
específico de forma directa y en su forma nativa, los linfocitos T solo pueden
reconocer péptidos derivados de proteínas antigénicas presentados por
moléculas del CMH de clase I o II expresadas en la superficie de las células
presentadoras de antígenos (CPA).
El procesamiento antigénico se refiere a un proceso que se requiere para la
activación de los linfocitos T, involucra la acción de proteasas que dividen a la
proteína antigénica en péptidos pequeños, requiere que los péptidos generados
se asocien a moléculas del CMH y se expresen en la superficie celular y ocurre
en las CPA.
Si bien la gran mayoría de las células del organismo cuenta con una maquinaria
proteolítica adecuada para procesar proteínas y además presentan moléculas
del CMH I, por lo tanto son CPA, solo algunas presentan en su superficie
moléculas del CMH clase II y pueden presentar péptidos antigénicos a través de
ellas. Este grupo reducido de células es conocido como CPA profesionales es
incluye células dendríticas, linfocitos B y macrófagos. Sin embargo, debido a
la alta expresión de moléculas del CMH II y de moléculas coestimuladoras, las
células dendríticas son las únicas que puede activar a los linfocitos Th vírgenes.
Células dendríticas
Las células dendríticas son producidas en la médula ósea a partir de
progenitores mieloides y linfoides, en respuesta a factores de crecimiento y de
diferenciación específicos.
Las células dendríticas se pueden encontrar en dos formas: inmaduras y
maduras. Las células dendríticas inmaduras se localizan en los tejidos
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Existe también una presentación cruzada que permite que moléculas del
CMH I se unan a péptidos exógenos. Esto se debe a dos posibles causas: que la
proteína internalizada escape del endosoma y acceda al citosol, donde es
procesada por el proteosoma; o que las proteínas internalizadas por vía
endocítica sean degradadas por las proteasas lisosomales y los péptidos
resultantes se unan a moléculas del CMH I que se reciclan desde la membrana.
Podemos mencionar una tercera vía de presentación antigénica, que es la
presentación mediada por moléculas CD1, cuya función es presentar
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glucolípidos, actividad que no media otra molécula del CMH. La molécula CD1
es muy eficiente para unir glucolípidos derivados de micobacterias y péptidos
hidrófobos que son reconocidos por linfocitos T.
A diferencia de las moléculas de presentación clásicas (CMH I y CMH II), las
moléculas CD1 no están codificadas por el CMH, y por eso se las considera
aparte.
Su función primordial es presentar antígenos lipídicos a los linfocitos T NK
(linfocitos que comparten características con los NK, pero tienen receptor TCR),
que son esenciales en la defensa contra micobacterias.
Estructuralmente, la molécula CD1 es similar a la molécula CMH I, pero la forma
en la que adquieren el antígeno que presentan es similar a la vía de
procesamiento de las moléculas CMH II (vía de procesamiento exógena).
Estas moléculas son expresadas fundamentalmente por las CPAp y algunas
células musculares lisas. Existen 2 tipos de moléculas CD1, las de tipo 1
(presentan lípidos exógenos) y las de tipo 2 (presentan péptidos endógenos).
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unión entre ambas células por varias horas. Esto le permite al linfocito T
reconocer adecuadamente al péptido antigénico presentado por la molécula del
CMH.
La activación de linfocito T que se encuentra en contacto con la célula
dendrítica, requiere de dos señales:
1. La señal 1, dada por
el reconocimiento del
antígeno específico
presentado por una
molécula del CMH.
Esta señal involucra
además el
reconocimiento de
sitios no polimórficos
de las moléculas del
CMH clase II y I por los receptores CD4 y CD8 respectivamente.
2. La señal 2, dada por moléculas coestimuladoras expresadas en la célula
dendrítica, que interactúan con sus ligandos expresados en el linfocito.
Esta señal es imprescindible, ya que en su ausencia la célula T no solo
no se activará si no que entrará en un estado de anergia que podrá
conducir a la apoptosis del linfocito T. Un linfocito T anérgico es aquel
que no puede activarse aun cuando reconozca a su antígeno específico.
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Linfocitos Th17
Las células Th17 producen IL-17A y IL-17F, que pertenecen a la misma familia
y son parcialmente redundantes en sus funciones efectoras: en la confusión en
sus receptores de citoquinas pueden inducir citoquinas pro-inflamatorias como
la IL-6, IL-1 y TNF, y promover así la inflamación de los tejidos y el
reclutamiento de neutrófilos al sitio de la inflamación.
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Células T reguladoras
Además de por los mecanismos propios que se activan con la expansión clonal,
la actividad de células Th1, Th2 y Tc está regulada en forma genérica por las
células T reguladoras. Esta población celular presenta la capacidad de inhibir la
expansión clonal y la producción de citocinas por parte de los 3 tipos de células
T efectoras.
Los linfocitos T reguladores (Treg) también conocidos como linfocitos T
supresores constituyen una población de linfocitos que expresan la molécula
CD4+ y que juegan un rol fundamental en la regulación del sistema inmunitario
y en la tolerancia ante antígenos propios. Tienen la capacidad de regular la
activación y función de células T y B, y representan un 10 a 15% del total de
linfocitos CD4+ en humanos.
Los linfocitos T reguladores pueden desarrollarse tanto en el timo como en la
periferia. De ésta manera, los linfocitos pueden agruparse en 2 subgrupos:
1) Linfocitos T reguladores naturales: son células que se
producen en el timo, y su principal función es inhibir la síntesis de
IL-2 y de receptores para IL-2 en las células que realizan la
expansión clonal; por lo tanto frenan la expansión clonal. Son
atraídas a los sitios en donde se está produciendo la expansión
clonal por citocinas que en esta se producen (por ejemplo IL-2).
Además cuentan con FAS-L en su membrana, pudiendo inducir la
apoptosis de las células en expansión.
2) Linfocitos T reguladores adaptativos o inducibles: son células
que se desarrollan en la periferia a partir de células TCD4+
indiferenciadas. Dentro de este grupo podemos definir 2
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Linfocitos B2
Los linfocitos B2 (o simplemente
linfocitos B) constituyen el 90% de los
linfocitos B presentes en la sangre y en
otros tejidos linfáticos secundarios. Su
función principal es reconocer antígenos
proteicos y diferenciarse en células
productoras de anticuerpos específicos.
El primer paso en la activación de los
linfocitos B consiste en el
reconocimiento del antígeno por parte
del BCR. Este reconocimiento activa al
linfocito B y media la endocitosis del
antígeno y su consiguiente
procesamiento por la vía exógena. De
esta manera, se expresan sobre la
superficie del linfocito B péptidos
derivados del antígeno unidos a
moléculas del CMH II para ser
presentados a linfocitos Tfh (LTh foliculares) específicos.
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Linfocitos B1
Los linfocitos B1 son las primeras células de la inmunidad adaptativa que se
generan durante el desarrollo embrionario y el hígado fetal es el principal
productor. Constituyen una pequeña porción de los linfocitos B presentes en la
sangre, pero prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural. Estas células
poseen la capacidad de autorrenovarse localmente, es decir que se pueden
expandir sin necesidad de reconocer antígenos.
Las células B1 poseen un patrón de migración propio: recirculan entre la linfa,
las cavidades corporales y la sangre.
La principal función de los linfocitos B1 es la producción de anticuerpos
dirigidos a antígenos bacterianos no proteicos, como polisacáridos y
lipopolisacáridos. Estos antígenos son reconocidos por el BCR y conducen a la
activación del linfocito B1 sin necesidad de colaboración con los linfocitos Th
foliculares. Esta activación no es suficiente para que el linfocito B1 se diferencie
a plasmoblasto, se piensa que necesitan de una señal extra proveniente de
algunos linfocitos T. Por otra parte, las células dendríticas también son capaces
de activar a los linfocitos B1.
Una característica importante de los linfocitos B1 es que producen, sin aparente
exposición a antígenos, grandes cantidades de IgM: los anticuerpos naturales.
Estos anticuerpos cumplen varias funciones, entre ellas: constituyen un
mecanismo protector temprano, mientras se desarrolla la respuesta inmune
convencional mediada por los linfocitos B2; opsonisan y facilitan la depuración
de células apoptóticas y son un mecanismo de vigilancia contra células
tumorales.
Además de producir anticuerpos naturales, los linfocitos B1 pueden diferenciarse
a plasmocitos y secretar una mayor cantidad de anticuerpos, mayoritariamente
de isotipo IgM, IgA e IgG2. Gran parte de la IgA secretoria presente en las
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IgG. Es la Ig más abundante del plasma (VN 800 a 1200 mg%) y se encuentra
en forma monomérica o dimérica. Su vida media es de 3 semanas. Por su
pequeño tamaño, esta Ig puede pasar fácilmente al compartimiento
extravascular, en donde también alcanza altas concentraciones.
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Existen 4 subtipos de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, que se diferencian en algunas
secuencias de aminoácidos.
Estas Ig son muy eficientes para neutralizar toxinas y microorganismos y, salvo
IgG4, pueden activar la vía clásica del complemento. Además son capaces de
mediar fuertes respuestas inflamatorias al ser reconocidas por el receptor para
inmunoglobulinas presente en muchas células efectoras.
En el hombre, la IgG es el único anticuerpo capaz de atravesar la barrera
placentaria, por lo que le confiere al niño cierta protección mientras madura su
sistema inmune.
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Memoria inmunitaria
La memoria inmunitaria es la capacidad que posee el sistema inmune para
“recordar” una infección pasada, que permite la producción de una respuesta
rápida y de mayor intensidad ante una segunda (o posterior) exposición a
cierto antígeno.
Esta capacidad es efectuada por anticuerpos circulantes que persisten en el
tiempo y que constituyen la memoria humoral, y por linfocitos T y B de
memoria que representan la inmunidad celular.
La memoria de la inmunidad humoral se asienta en dos tipos de células:
células plasmáticas de larga vida media, productoras de anticuerpos, y células
B de memoria, que son el reservorio para la producción rápida de células
plasmáticas. Las células B de memoria, a diferencia de las vírgenes o de las
recientemente activadas, son capaces de producir IgG, IgA o IgE.
Memoria de células B
La producción de anticuerpos por las células plasmáticas en los órganos
linfoides secundarios, alcanza su pico hacia el final de la segunda semana
después de la infección, para declinar luego en las 2-4 semanas siguientes. A
medida que la población de células plasmáticas en los órganos linfoides
secundarios disminuye, las células plasmáticas específicas para el antígeno
comienzan a acumularse en la médula ósea. En este momento la médula ósea
contiene el 80-90% de los plasmocitos de vida media larga, responsables de la
producción de anticuerpos.
Así, luego de una infección, los niveles de anticuerpos se mantienen en forma
estable en ausencia de inmunizaciones o de reexposición al antígeno. Para
mantener una producción de anticuerpos contaste, el sistema inmune cuenta
con dos mecanismos: la existencia de células plasmáticas de vida media
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Memoria de células T
Las células T CD4+ (helper) se agrupan en dos poblaciones: las células T CD4+
de memoria efectoras, que patrullan los tejidos periféricos y al ser activadas
secretan de forma inmediata citocinas efectoras; y las células T CD4+ de
memoria central, que patrullan los órganos linfoides secundarios. Las células T
CD8+ (citotóxicas) se clasifican, de igual forma que las anteriores, en células
CD8+ de memoria efectoras y células CD8+ de memoria centrales.
La memoria T suele ser de menor duración que la memoria B.
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Tolerancia inmunitaria
Se define como tolerancia inmunitaria como la falta de respuesta inmune a un
antígeno (propio o ajeno) provocada por la exposición anterior a dicho
antígeno.
La tolerancia puede ser central o periférica. La tolerancia central se produce en
los órganos linfoides primarios y determina que los linfocitos que migren hacia
los órganos linfoides secundarios no puedan reconocer antígenos propios. La
tolerancia central de los linfocitos B se produce en la médula ósea y permite
que solo migren al bazo los linfocitos B que no hayan reconocido a ningún
antígeno propio. Los que se activan en la médula ósea, es decir, los que
reconocen autoantígenos son eliminados por apoptosis. Por otra parte, la
tolerancia central de los linfocitos T se produce en el timo y de la misma forma.
Lo que sucede es que no todos los antígenos del cuerpo pueden migrar hacia
los órganos linfoides primarios por lo que algunos linfocitos autorreactivos
pueden escapar a este proceso de selección y migrar a los órganos linfoides
secundarios, en donde podrían generar las respuestas autoinmunes. Estos
clones autorreactivos se encuentran normalmente silenciados por mecanismos
tolerogénicos que actúan en la periferia y que constituyen la tolerancia
periférica.
La tolerancia periférica principalmente cuenta con dos mecanismos: las células
T autorreactivas podrían reconocer mal al antígeno propio o, si lo hicieran
correctamente, podrían encontrar que la célula presentadora de antígenos que
presenta ese antígeno propio carece de un tenor de moléculas coestimuladoras
adecuado, y por lo tanto el reconocimiento antigénico conduciría a la anergia
clonal. Esto impediría no solo la respuesta T autorreactiva, sino también la B, ya
que en el caso de que existieran clones B autorreactivos frente al mismo
antígeno propio, al no contarse con la necesaria colaboración T, el
reconocimiento antigénico conduciría también a la anergia clonal.
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Ontogenia B
Los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea y terminan de madurar en el
bazo. Estas células pasan por un estadio pro-B y un estadio pre-B (en donde se
producen reordenamientos de sus genes para generar el BCR) que conducen al
estadio B inmaduro. En este estadio las células se evalúan en función de su
capacidad de reconocer antígenos propios presentes en el ambiente de la
médula ósea (inducción de tolerancia central). Por medio de esta, los linfocitos
B inmaduros que no reciben señales a través de su BCR puede abandonar la
médula ósea para continuar su maduración en el bazo; pero los que son
capaces de reconocer antígenos propios en la médula ósea son controlados por
diversos mecanismos que terminan en la anergia o la apoptosis del mismo.
Pero no todos los antígenos propios pueden alcanzar la médula ósea e inducir
tolerancia central B; por lo tanto muchos linfocitos B autorreactivos pasan por
este proceso de selección negativa y continúan con su maduración en el bazo.
Una vez en el bazo, los linfocitos B inmaduros son sometidos a un nuevo
proceso de selección negativa, mediante cual se eliminan los linfocitos B
autorreactivos que escaparon de la primera selección ( tolerancia periférica). Los
que sobreviven se ubicarán en los folículos esplénicos y necesitarán, para llegar
al estadio B maduro, señales de supervivencia que son dadas a través del BCR.
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Ontogenia T
Los linfocitos T se generan en la médula ósea y su maduración se lleva a cabo
en el timo.
Los precursores T presentes en el timo llegan a él a través de la circulación
sanguínea, y cuando ingresan al mismo, la interacción con células del estroma
induce su proliferación. Estos timocitos comienzan a expresar marcadores T,
pero no expresan aún ni el TCR ni los correceptores CD4 y CD8, por lo que se
los conoce como dobles negativos. Durante este estadio los timocitos
reordenan sus genes hasta que expresan en su membrana el denominado
receptor pre-T o pre-TCR, que induce la expresión de las moléculas CD4 y
CD8, ambas al mismo tiempo en una misma célula, lo que transforma al
timocito en doble positivo.
Una vez que el linfocito T inmaduro expresa en su membrana el TCR comienzan
los mecanismos de tolerancia central, mediante los cuales solo sobrevivirán los
timocitos que generen señales apropiadas a través de su TCR, ya que los que
generen señales inapropiadas (ausentes, débiles o muy fuertes) morirán por
apoptosis. En este proceso lo que primero sucede es selección positiva,
después de la cual solo sobreviven los linfocitos T inmaduros que son capaces
de reconocer antígenos unidos a moléculas del CMH, es decir, aquellos que
pueden enviar señales a través de su TCR. La mayoría de los timocitos no
tienen TCR funcionante, por lo que no pueden interactuar con moléculas del
CMH o si lo hacen generan señales débiles, y por eso mueren por apoptosis.
Esta selección positiva define en última instancia a que estirpe pertenecerá cada
linfocito T: si el timocito generó una señal adecuada interactuando con
moléculas del CMH I deberá expresar el correceptor adecuado y se
transformará en un CD8+; y si, en cambio, la célula sobrevive por señales
generadas a través de interacciones con moléculas del CMH clase I deberá
expresar el correceptor adecuado y se convertirá en CD4+.
Luego de este mecanismo de selección deviene una segunda instancia, la
selección negativa, en la cual se eliminan por apoptosis todos los timocitos
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TIMO
El timo es un órgano linfoide primario, asiento de la maduración de los
linfocitos T inmaduros a linfocitos T no comprometidos, maduros e
inmunocompetentes.
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dos lóbulos del timo están rodeados por una delgada cápsula de tejido
conectivo que emiten numerosos tabiques que se extienden desde la cápsula
hacia el interior del órgano y dividen a cada uno de los lóbulos en numerosos
lobulillos.
La corteza y la médula están entretejidas por un estroma laxa compuesta por
células reticulares epiteliales. En las mallas de este retículo aparecen linfocitos,
macrófagos y células dendríticas interdigitantes. En la médula aparecen muchas
más células reticulares epiteliales que en la corteza, en donde forma los
corpúsculos de Hassall.
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MÉDULA ÓSEA
La médula ósea es un tejido conectivo especializado que tiene a su cargo la
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la médula ósea es roja, pero a partir de los 4-5 años comienza a transformarse
en médula amarilla, principalmente en los huesos largos.
Desde el punto de vista histológico, la médula ósea se caracteriza por estar
dividida en un compartimiento vascular, compuesto por un sistema de
sinusoides, y un compartimiento hematopoyético, que forma columnas o
cuñas entre los vasos.
El compartimiento hematopoyético está ocupado por las células
hematopoyéticas y por una estroma de la médula ósea, compuesta por células
reticulares, macrófagos y adipositos; inmersos en una matriz extracelular,
compuesta principalmente por fibras reticulares y proteoglicanos.
GANGLIOS LINFÁTICOS
Los ganglios linfáticos son pequeños órganos aplanados con forma arriñonada
que se encuentran interpuestos en el transcurso de las vías linfáticas. Varían de
tamaño, desde unos pocos milímetros hasta 2 centímetros.
Estos órganos son órganos linfoides secundarios y son el sitio en el cual los
linfocitos encuentran antígenos extraños y pueden ser activados.
Desde el punto de vista histológico, un ganglio linfático está rodeado por una
cápsula de tejido conectivo colágeno denso, que emite trabéculas hacia el
interior del órgano. Numerosas vías linfáticas aferentes atraviesan la cápsula por
el lado convexo del órgano, mientras que escasas vías linfáticas eferentes
abandonan el ganglio linfático por el hilio, donde además penetran los vasos
sanguíneos.
En cortes teñidos con hematoxilina-eosina se distingue una zona central, la
médula, y una zona periférica, la corteza.
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BAZO
El bazo es un órgano linfoide secundario localizado en la parte superior del
abdomen, por debajo de la cúpula diafragmática izquierda. El peso es de 150 –
200 gramos y el tamaño es de alrededor 4 x 8 x 12 centímetros.
El bazo tiene características de filtro pero, a diferencia de los ganglios linfáticos,
este está interpuesto en la circulación sanguínea. El bazo elimina de la sangre
las células sanguíneas dañadas y las partículas extrañas, y es asiento de las
reacciones inmunológicas frente a antígenos transportados por la sangre. Estos
antígenos son captados por CPA y son retenidos en el bazo.
Desde el punto de vista histológico, el bazo está rodeado por una cápsula de
tejido conectivo denso, desde la cual se extienden numerosas trabéculas que
dividen al órgano en múltiples secciones comunicadas entre sí. En la porción de
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