165

CENTRAL EUROPEAN JOURNAL OF UROLOGY

REVIEW PAPER UROLOGICAL ONCOLOGY

Contemporary hormone therapy with LHRH agonists

for prostate cancer: avoiding osteoporosis and fracture
Hannah C.P. Wilson, Syed I.A. Shah, Paul D. Abel, Patricia Price, Lesley
Honeyfield, Steve Edwards, Richard L. Abel
Department of Surgery and Cancer, Imperial College, London

Citation: Wilson HCP, Shah SIA, Abel PD, Price P, Honeyfield L, Edwards S, Abel RL. Contemporary hormone therapy with LHRH agonists for prostate cancer: avoiding
osteoporosis and fracture. Cent European J Urol. 2015; 68: 165-168.

Article history
Submitted: Nov. 26,
2014 Accepted: Feb. 1,
2015 Published on-line:
April 20, 2015
Corresponding author
Hannah Wilson
Imperial College
London Charing
Cross Hospital
Fulham Palace Road
W6 8RF London, UK
 Conclusions Biaya perawatan kesehatan terus meningkat secara global, sehingga diperlukan alternatif
phone: 07 881 765
605 hcw112@ic.ac.uk
Introduction Kanker prostat adalah permasalahan kesehatan yang besar di seluruh Eropa. Faktanya,
kanker ini adalah kanker paling sering terjadi pada pria, tercatat lebih dari 92.300 kematian terjadi
setiap tahun di seluruh benua. Kanker prostat bersifat sensitif terhadap androgen; sehingga terapi
deprivasi androgen (ADT) sering digunakan dalam pengobatan dengan mengurangi jumlah androgen
sampai batas terendah. Beberapa agen ADT memiliki manfaat paliatif yang efektif, tetapi sering
menyebabkan efek samping yang berat. ADT Kontemporer (Luteinising Hormone Releasing Hormone
agonist - suntikan LHRHa) dapat memberikan efek samping seperti osteoporosis dan patah tulang,
sehingga dapat berdampak pada kualitas hidup dan kelangsungan hidup.
Methods Dalam pembahasan ini, peneliti menganalisis adanya konsekuensi toksisitas tulang terkait
pada ADT kontemporer yang berdasarkan pada literatur dan pengalaman. Peneliti menyajikan suatu
pandangan mengenai usaha dalam mengurangi toksisitas dengan cara mengembangkan terapi baru
dan dengan identifikasi yang lebih baik dan prediksi risiko fraktur
Results Hasil awal menunjukkan bahwa estrogen parenteral dapat mengurangi risiko terkait
osteoporosis dan CT scan mampu memberikan indikator yang lebih akurat untuk menilai kualitas
tulang dan risiko fraktur secara keseluruhan
yang murah dan efektif untuk memperbaiki kadar ADT, tetapi perlu dilakukan upaya untuk
mengurangi atau menghindari toksisitas tulang,. Lebih dari itu, teknik inovatif juga diperlukan.untuk
meningkatkan pengukuran dan tingkat toksisitas, dengan cara menilai kesehatan tulang dan prediksi
risiko fraktur,

Key Words: kanker prostat ‹› androgen deprivation therapy ‹› luteinising hormone releasing hormone
agonist ‹› osteoporosis ‹› gambaran fraktur

INTRODUCTION Mekanisme aksi dan toksisitas

Penemuan oleh Huggins pada tahun 1940-an tentang kanker
prostat yaitu androgen-sensitif yang menyebabkan
perkembangan terapi, dengan mekanisme aksi yang berbeda,
untuk mencapai kadar androgen (ADT) yang dibutuhkan.,
Akan tetapi, agen ini sering juga memberikan efek samping
besar yang tidak diinginkan, seperti osteoporosis dan fraktur,
dengan ADT dicapai dengan agonis LHRH kontemporer
(LHRHa) [1]. Karena adanya masalah klinis dan finansial
selama perawatan kanker prostat [2], maka diperlukan
alternatif murah dan efektif yang mencapai kadar ADT tetapi
juga dapat mengurangi toksisitas tulang.
dengan terapi hormonal kontemporer
dari kanker prostat
Pertumbuhan sel kanker prostat biasanya tergantung
androgen[3], melalui stimulasi reseptor androgen untuk
pertumbuhan dan proliferasi [4]. ADT pada pria dapat
ditangani secara medis (LHRHa) atau dengan bedah
orchiectomy, dengan cara menekan konsentrasi serum baik
androgen dan estrogen hingga kurang dari 5% dan 20% dari
nilai normal (pada pria estradiol disintesis oleh aromatisasi
testosteron) [5]. Kadar hormon seks yang sangat rendah ini
menghasilkan toksisitas yang berpotensi besar, termasuk hot
flushes, sarcopenia,
Cent European J Urol 2015; 68: 165-168 doi:
10.5173/ceju.2015.513
166
CENTRAL EUROPEAN JOURNAL OF UROLOGY
disfungsi ereksi dan osteoporosis (risiko fraktur akibat
kerapuhan dan kemungkinan besar merupakan konsekuensi
dari defisiensi estrogen) [6].
Osteoporosis, fracture risk and ADT
Kerentanan terhadap fraktur tulang muncul setelah
ketidakseimbangan dalam aktivitas sel yang terlibat dalam
pergantian tulang, yaitu osteoblas dan osteoklas [7]. Hal ini
menyebabkan pengurangan pembentukan tulang dengan
peningkatan resorpsi tulang. Dengan demikian, kepadatan
mineral tulang (BMD) berkurang dan kerentanan terhadap
fraktur tulang meningkat. Setelah inisiasi ADT, terjadi
kecepatan resorpsi tulang, menyebabkan berkurangnya
massa tulang, serta perubahan struktural dengan perforasi
trabekula [8] sehingga meningkatkan risiko untuk terjadi
osteoporosis. [9]. Shahinian dkk. menunjukkan adanya
hubungan langsung antara ADT dan risiko fraktur [10],
sementara Shao et al. mengkonfirmasi dan melaporkannya
berbanding lurus dengan jumlah dosis LHRHa yang
didapatkan [11]. Shao dkk. melaporkan bahwa, jika terjadi
fraktur, itu terkait dengan risiko relatif sekitar 40% dan lebih
tinggi dari kematian dibandingkan jika tidak ada fraktur.
(mortalitas 6,27% lebih tinggi dalam waktu 6 bulan dan
9,87% dalam 12 bulan yang mengalami fraktur). Oleh karena
itu, ada kebutuhan yang belum terpenuhi untuk intervensi
alternatif baru dan efektif yang mencapai ADT, tetapi hindari
toksisitas tulang, morbiditas, mortalitas dan biaya terkait.
Alternative therapies: revisiting the past
Estrogen oral (diethylstilbestrol – DES) was origi-nally
Estrogen oral (diethylstilbestrol - DES) pada mulanya
merupakan salah satu pilihan terapi utama untuk mengobati
kanker prostat. Sementara banyak penelitian menegaskan
keampuhan penekanan androgen, dan bahkan meningkatkan
kelangsungan hidup secara keseluruhan, analisis menyeluruh
mengungkapkan hal itu terkait dengan toksisitas
kardiovaskular yang mengancam jiwa [12]. Yang penting,
penelitian awal ini dilakukan dengan menggunakan dosis DES
yang relatif tinggi (5 mg) dan pekerjaan lebih lanjut telah
dijelaskan bahwa dosis yang lebih rendah, baik 3 mg atau 1
mg dapat menghindari atau mengurangi toksisitas
kardiovaskular seperti itu [13, 14]. Hal ini sekarang diketahui
disebabkan langsung oleh estrogen pertama yang berjalan di
hati, yang menghasilkan induksi protein pro-koagulan yang
meningkatkan risiko tromboemboli dan kejadian
kardiovaskular. Baru-baru ini, ada bukti bahwa pemberian
estrogen parenteral (baik dengan injeksi intramuskular atau
transkutan) mampu untuk mengatasi toksisitas
kardiovaskular ini [15, 16]. Selanjutnya, pemberian estrogen
parenteral (eksogen) mengembalikan serum (endogen)
estrogen ke tingkat yang dapat mengurangi toksisitas ADT
kontemporer yang disebabkan oleh deplesi estrogen
endogen. Mitigasi toksisitas tersebut termasuk osteoporosis,
dengan meningkatkan BMD [17]
Data awal yang baru dan menggembirakan mengungkapkan
oes-trogen menjadi pilihan yang murah dan aman. Selain itu
dengan hasil setidaknya samar untuk ADT kontemporer,
pertanyaan mengapa estrogen dalam bentuk parenteral
belum memperoleh kembali peran dalam terapi kanker
prostat, kembali menjadi misteri. UK National PATCH yang
sedang berlangsung (Prostate Adenocarcinoma
TransCutaneous Hor-mones) percobaan klinis acak
membandingkan transder-mal estradiol dengan LHRHa pada
kanker prostat lokal dan metastatik telah menunjukkan data
awal untuk mendukung potensi yang ditawarkan oleh
estrogen untuk mengantarkan ADT dan mengurangi toksisitas
tulang terkait, serta kejadian buruk lainnya dari LHRHa ADT
[18]. PATCH, yang mencakup total 686 pria, membandingkan
patch estrogen (EP; FemSeven 100 µg / 24 jam, 4 patch
berubah dua kali seminggu menjadi 3 setelah 4 minggu)
versus LHRHa untuk kanker prostat lokal tingkat lanjut atau
met-astatic (rasio alokasi 2: 1 sebelum 21/2/2011, 1: 1
setelahnya). Data Tahap II awal menunjukkan kesetaraan
keamanan dan kemanjuran antara lengan percobaan [15].
Sebuah sub-studi PATCH baru-baru ini mengevaluasi
kesehatan tulang lebih lanjut menyoroti potensi
osteoprotektif dari transdermal estrogen sambil menghindari
toksisitas kardiovaskular oral oes-trogen. Dibandingkan
dengan baseline, tulang belakang lumbar BMD menurun
setelah pengobatan LHRHa di kedua tahun
1 dan tahun 2 (-2.11% dan -6.09% masing-masing),
sementara itu meningkat dengan pengobatan patch estrogen
pada tahun
1 (+ 6,43%) dan dipertahankan pada tahun 2 (+4,58).
Hasil awal ini mendorong hipotesis bahwa estrogen eksogen
menekan testosteron ke tingkat transien sementara muncul
untuk meningkatkan nilai BMD. (Table 1) [17].
Predicting fracture risk: is the current gold
standard accurate enough?
Standar emas saat ini untuk mengukur risiko
osteoporot-ic adalah penilaian BMD [19], Ini dinilai
Table 1. Early data from the bone sub-study of the PATCH
trial: Changes in lumbar spine bone mineral density at 1 and
2 years from baseline (Langley et al. 2014 [17])
Mean percentage change p-value
LHRHa arm
Transdermal oestrogen
arm
Year 1 -2.11% (n=21) +6.43%, (n=39) <0.001*
Year 2 -6.09%, n=10 +4.58%, n=20 <0.001*
*Comparing arms
 167
CENTRAL EUROPEAN JOURNAL OF UROLOGY

using Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) and the
diagnostic tool: Fracture Risk Assess-ment Tool (FRAX)
[20]. FRAX integrates the BMD of the femoral neck along
with multiple clinical risk factors to calculate both the 10-
year probability of a hip fracture and a major osteoporotic
fracture
[21]. [21]. Sementara awalnya dianggap bahwa
kekuatan tulang hampir seluruhnya dijelaskan oleh
kepadatan, pengamatan klinis tidak mendukung data
[22]. Kemudian ditemukan bahwa densitometri gagal
memperhitungkan pentingnya arsitektur geom-etri dan
trabecular kortikal untuk kekuatan tulang. Bahkan, BMD
hanya menyumbang sekitar 40–50% kekuatan tekan
tulang in vitro, sementara struktur menyumbang
sebanyak 30–40% dari sisanya.
[23]. Mengikuti penemuan-penemuan ini, pemahaman
baru tentang kualitas tulang yang disebut tulang, yang
secara operasional didefinisikan sebagai dasar
struktural dan mekanis dari kekuatan tulang,
dikembangkan. [24].
Kualitas tulang merupakan penggabungan dari semua
faktor yang menentukan seberapa baik kerangka dapat
menahan frac-turing, termasuk mikro-arsitektur,
kerusakan mikroskopis yang terakumulasi, kualitas
kolagen, ukuran kristal mineral dan tingkat perputaran
tulang [19].
Tantangan saat ini adalah untuk menemukan metode
yang sesuai dan non-invasif untuk mengukur kualitas
tulang dalam praktik klinis, yang dapat memprediksi
risiko patah tulang pada masing-masing pasien.
Sementara teknologi canggih seperti computerized
tomography (CT) dan magnet-
ic resonance imaging (MRI) telah dipertimbangkan, sulit
untuk menyeimbangkan faktor-faktor seperti risiko
radiasi pada pasien, hal-hal teknis termasuk resolusi
gambar dan biaya perawatan kesehatan yang tak
terhindarkan.
CONCLUSIONS
Ada kebutuhan yang belum terpenuhi untuk
meningkatkan manajemen pasien yang membutuhkan
perawatan yang dapat mengurangi kualitas tulang, serta
instrumen yang akan menentukan ini, dan karenanya
risiko osteoporosis dan fraktur untuk pasien. Ini sangat
penting bagi mereka yang sudah siap pada peningkatan
risiko keropos tulang, termasuk pasien kanker lanjut
usia atau prostat yang menjalani ADT. Pasien yang
terdaftar dalam uji coba PATCH menawarkan
kesempatan unik untuk mempelajari perubahan kualitas
tulang ini dengan membandingkan secara langsung
antara kanker prostat yang baik menurunkan (LHRHa)
atau meningkatkan (oes-trogen) kualitas tulang, dan
dengan demikian untuk menilai metode dimana ini
perubahan mungkin lebih mudah moni-tored dan cepat
didiagnosis.
CONFLICT OF INTEREST
Professor Paul Abel as editorial member at Central European Jour-nal of
Urology.
ACKNOWLEDGMENTS
Dr. S. I. A. Shah’s work is supported by the Commonwealth Scholarship
Commission, United Kingdom

5. Garnick MB. Leuprolide versus

References
1. Ross RW, Small EJ. Osteoporosis in
men treated with androgen
deprivation therapy for prostate
cancer. J Urol. 2002; 167:
1952-1956.
2. Prostate cancer statistics: Cancer
Research
http://www.cancerresearchuk.org/
cancer-
info/cancerstats/types/prostate/
incidence/uk-prostate-cancer-
incidence-statistics#geog
diethylstilbestrol for previously
untreated stage D2 prostate
cancer. Results of a
prospectively randomized trial.
Urology. 1986; suppl 1: 21-28.
6. Freedland SJ, Eastham J, Shore
N. Androgen deprivation
therapy and estrogen
deficiency induced adverse
effects in the treatment of
prostate cancer. Prostate
Cancer Prostatic Dis. 2009;
12: 333-338.
7. Frenkel B, Hong A, Baniwal SK, al.
Regulation of adult bone turnover by
sex steroids. J Cell Physiol. 2010;
224: 305-310.

3. Gomella LG. Effective 8. Singh M, Nagrath AR, Maini PS.

testosterone suppression for Changes in trabecular pattern of
prostate cancer: is there a best the upper end of the femur as an
castration therapy? Rev Urol. index of osteoporosis. J Bone Joint
2009; 11: 52-60. Surg Am. 1970; 52: 457-467.

4. Tan ME, Li J, Xu HE, Melcher K, 9. Kiratli BJ, Srinivas S, Perkash I,

Yong EL. Androgen receptor: Terris MK. Progressive decrease in
structure, role bone density over 10 years of
in prostate cancer and drug androgen deprivation therapy in
discovery. Acta Pharmacol Sin. patients with prostate cancer.
2015; 36: 3-23. Urology. 2001; 57: 127-132.
10. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL,
Goodwin JS. Risk of fracture after
androgen deprivation for prostate
cancer. N Engl J Med. 2005; 352:
154-164.
11.Shao YH, Moore DF, Shih W, Lin
Y, Jang TL, Lu-Yao GL. Fracture
after androgen deprivation
therapy among men
with a high baseline risk of
skeletal complications. BJU
Int. 2013; 111:
745-752.
12.Byar DP. Proceedings: The
Veterans Administration
Cooperative Urological Research
Group's studies of cancer of the
prostate. Cancer. 1973; 32:
1126-1130.
13.Poulsen MH, Frost M,
Abrahamsen B, Brixen K, Walter
S. Osteoporosis and prostate
cancer: a cross-sectional study of
Danish men with prostate cancer
before androgen deprivation
therapy. Scand J Urol. 2014; 48:
350-355.
14.Turo R, Smolski M, Esler R, et
al. Diethylstilboestrol for the
treatment of prostate
cancer: past, present and
future. Scand J Urol. 2014;
48: 4-14
15.Langley RE, Godsland IF,
Kynaston H, et al. Early
hormonal data from a
multicentre
168
CENTRAL EUROPEAN JOURNAL OF UROLOGY
phase II trial using transdermal
oestrogen patches as first- line
hormonal therapy in patients
with locally advanced
or metastatic prostate cancer. BJU
Int.
2008; 102: 442-445.
16.Hedlund PO, Damber JE,
Hagerman I,
et al. Parenteral estrogen versus
combined androgen deprivation in
the treatment
of metastatic prostatic cancer:
part 2. Final evaluation of the
Scandinavian Prostatic Cancer
Group (SPCG) Study No. 5.
Scand J Urol Nephrol. 2008;
42: 220-229.
17.Langley RE, Duong T, Jovic G, et
al. Bone density in men
receiving androgen deprivation
therapy for prostate cancer, a
randomised comparison
between transdermal estrogen
and luteinising hormone-
releasing hormone
agonists. J Clin Oncol 2014; 32:
suppl 5:
abstr 5067.
18.Langley RE, Cafferty FH, Alhasso
AA, et al. Cardiovascular
outcomes in patients with locally
advanced and metastatic
prostate cancer treated with
luteinising-hormone-releasing-
hormone agonists
or transdermal oestrogen: the
randomised, phase 2 MRC PATCH
trial (PR09). Lancet Oncol. 2013;
14: 306-316.
19.Licata AA. Bone density vs bone
quality: what's a clinician to do?
Cleve Clin J Med. 2009; 76: 331-
336.
20.Fujiwara S, Nakamura T, Orimo
H, et al. Development and
application
of a Japanese model of the
WHO fracture risk
assessment tool (FRAX).
Osteoporos Int. 2008; 19:
429-435.
21. Kanis JA, Johnell O, Oden A,
Johansson H, McCloskey E. FRAX
and the assessment of fracture
probability in men and women
from the UK. Osteoporos Int.
2008; 19: 385-397.
22. Licata AA. Bone density, bone
quality, and FRAX: changing
concepts in osteoporosis
management. Am Journal Obstet
Gynecol. 2013; 208: 92-96.
23. Ulrich D, van Rietbergen B, Laib
A, Ruegsegger P. The ability of
three-dimensional structural
indices to reflect mechanical
aspects of trabecular bone.
Bone. 1999; 25: 55-60.
24. Abel RL, Prime M, Jin A, Cobb
JP, Bhattacharya R. 3D Imaging
Bone Quality: Bench to
Bedside. Hard Tissue. 2013;
10; 2: 42.