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Resumen
Introducción: Las teorías explicativas de la depresión han avanzado en las últimas décadas,
desde la monoaminérgica hasta la alteración de la neurogénesis, pasando por la hipótesis
neurohormonal, que incluye la disfunción de la respuesta inflamatoria. Actualmente existe
un creciente interés por el desarrollo de biomarcadores que contribuyan diagnóstico y tra-
tamiento adecuado. Objetivos: Describir el rol de las neurotrofinas especialmente del factor
neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) y de las citocinas en la fisiopatología del trastorno
depresivo; además, revisar y analizar la evidencia respecto de su aplicación clínica como
biomarcadores de la terapia antidepresiva. Método: Búsqueda de información relevante en
diferentes bases de datos. Resultados y conclusiones: En los últimos años ha crecido la eviden-
cia de la alteración en la neurogénesis mediada por la expresión del BDNF en el hipocampo,
en la fisiopatología de la depresión y el respaldo en cuanto a su uso como biomarcador del
diagnóstico y la efectividad del tratamiento antidepresivo. Existe menor información para
otras neurotrofinas. También se observa un mayor interés respecto a la depresión como una
“enfermedad inflamatoria”, relacionando también la “cascada” de citocinas con su patogénesis.
Se ha reportado evidencia amplia acerca de la utilidad de algunas citosinas, especialmente
de la IL-1 (interleucina 1), IL-6 (interleucina 6) y FNT (factor de necrosis tumoral) como bio-
marcadores de la respuesta farmacológica antidepresiva en humanos.
Palabras clave: Factor neurotrófico derivado del cerebro, neurotrofinas, citocinas, biomar-
cadores, depresión.
Introduction: Explanatory theories of depression have advanced in recent decades from the
monoaminergic hypothesis to neurogenesis alterations to the neurohormonal hypothesis that
includes the dysfunction of the inflammatory response. Currently there is a growing interest in
the development of biomarkers that can contribute to diagnosis and proper treatment. Objec-
tives: To describe the role of neurotrophins such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
Dos vías intracelulares con efec- ser explicados parcialmente por los
tos neuroplásticos incluyen la proteí- glucocorticoides, pero también por la
na neuroprotectora Bcl-2 y el BDNF, alteración de la función serotoninér-
moduladas tanto por los antidepre- gica (16) (figura 1). Existen reportes
sivos como por los estabilizadores de que el tratamiento antidepresivo
del afecto (por ejemplo, litio, ácido crónico (para varias investigaciones
valproico). La vía del BDNF requiere corresponde a un tiempo mayor a dos
la activación de MAPK (proteínas ci- o tres semanas) en ratas posibilita
nasas activadas por mitógenos), que la neurogénesis en el hipocampo,
conducen a un incremento del CREB lo que sería esperable también en
y, finalmente, de la transcripción de humanos. La estimulación de las
Bcl-2. Una segunda vía envuelve la vías neuroprotectoras, por lo tan-
activación de la adenilciclasa y la PKA to, sería un efecto común para los
(proteína kinasa A), por mediación antidepresivos y los estabilizadores
de receptores ligados con proteínas del afecto (8).
G, que conduce a la activación del La investigación de las citocinas
CREB, y el subsecuente aumento en en los trastornos depresivos aún
la expresión del BDNF (8) (figura 1). está en desarrollo. Varios modelos
Varios estudios han encontra- animales que intentaron aumentar
do asociación de la depresión con la liberación de citocinas proinfla-
la alteración en la neurogénesis y matorias, a través de la inducción
el desarrollo de atrofia hipocampal de infecciones, eventos vasculares
(4,9), mediadas por la disregulación encefálicos y estrés psicológico, mos-
del BDNF (4). Se han evidenciado traron la aparición de sintomatología
cambios estructurales (por ejem- de tipo depresivo (17).
plo, alteración del subiculum) (10) y Aunque existen diversas teo-
pérdida de volumen del hipocampo rías explicativas de los trastornos
en pacientes deprimidos, tanto de afectivos, incluyendo la depresión,
inicio temprano como tardío de su su neurobiología más precisa no ha
condición (11-13); con una relación sido entendida completamente. De
significativa entre la atrofia hipo- esta forma, el uso de biomarcadores
campal, y las deficiencias cognitivas puede conducir a una mejor com-
para las personas con depresión de prensión, diagnóstico y tratamiento
inicio tardío (11). de estos trastornos. Teniendo en
Además, se ha propuesto que cuenta que la implementación de
el estrés agudo y el crónico pueden biomarcadores para los trastornos
disminuir la expresión del RNAm depresivos tendría especial relevan-
del BDNF en el hipocampo (14), y cia, en vista de su alta prevalencia,
comprometer la neurogénesis en probabilidad de curso crónico y re-
esta zona cerebral (15). Los efectos fractario, e importante discapacidad
del estrés sobre el BDNF pueden asociada; además de proveer utilidad
Estrés/depresión
NE BDNF
CORTISOL
ST
Rr TrKB
NEUROPLASTICIDAD BDNF
Bcl-2
Litio
valproato
Modificado de: Manji H.Depression III, Treatments.Am J of Psychiatry 2004; 160(1): 24.
Fuente: Tomado y modificado de Manji (8).
por la autora, con base en el nivel Esta familia incluye las siguien-
de impacto, la capacidad explicativa tes (19,21):
y la relevancia de las respectivas
publicaciones. • El factor de crecimiento neuronal
(del inglés neuronal derived
Neurotrofinas factor, NGF): Es producido por
el hipocampo, bulbo olfatorio y
Aspectos generales corteza. Cumple funciones en
el sistema simpático, sensorial,
Son factores tróficos que consti- y en la actividad colinérgica del
tuyen una familia de péptidos rela- sistema nervioso central (SNC).
cionados que regulan el desarrollo, • El factor neurotrópico derivado
mantenimiento, diferenciación, so- del cerebro (del inglés brain
brevida y muerte de las neuronas y derived neurotrophic factor,
otras células del sistema nervioso BDNF): Es el más abundante
central y periférico, lo que inclu- y ampliamente distribuido en
ye acciones sobre soma, axones y el SNC. Se ha asociado con
dendritas. Durante la embriogéne- la patogénesis de varios tras-
sis, las neurotrofinas cumplen un tornos psiquiátricos, como la
rol fundamental en los procesos depresión, el trastorno afectivo
de neurogénesis, sinaptogénesis, bipolar, la demencia tipo Alzhei-
diferenciación y migración celular mer y la esquizofrenia.
(19,20). En la vida adulta se cree
que el rol de neurotrofinas como el • Neurotrofina 3 (NT-3).
BDNF, principalmente, se dirige a • Neurotrofina 4/5 (NT-4/5).
la plasticidad neuronal, más que a • Neurotrofina 6 (NT-6).
la supervivencia, por lo que estaría
relacionado con la potenciación neu- Las neurotrofinas son sinteti-
ronal a largo plazo, el aprendizaje y zadas como proteínas precursoras
la memoria (14). Por lo tanto, al ser de 240 a 260 aminoácidos, que son
segregadas en un área, determinan procesadas hasta su secreción al
la cantidad final de neuronas, al espacio extracelular, como proteí-
protegerlas de la apoptosis, facilitar nas homodiméricas maduras. El
la plasticidad neuronal y regular descubrimiento de que la glándula
las células progenitoras neuronales submaxilar del ratón contenía gran-
(19,20). La hipótesis de las neuro- des cantidades de NGF permitió su
trofinas propone que la estimula- posterior purificación, hasta lograr
ción neuronal repetida aumenta la secuenciarla. Se constató que era un
expresión, secreción y actividad de homodímero de dos polipéptidos de
estos factores sobre la transmisión 118 residuos (19). De forma llamativa
sináptica y la conectividad (19,20). se ha descrito que las proneuro-
16. Nestler E, Barrot M, Dileone RJ, et al. 28. Russo-Neustadt AA, Alejandre H, Gar-
Neurobiology of depression. Neuron. cía C, et al. Hippocampal brain-derived
2002;34:13-25. neurotrophic factor expression fo-
17. Kronfol Z, Remick DG. Cytokines and the llowing treatment with reboxetine, cita-
brain: implications for clinical psychiatry. lopram, and physical exercise. Neurop-
Am J Psychiatry. 2000;157:683-94. sychopharmacology. 2004;29:2189-99.
18. Hashimoto K. Brain-derived neurotro- 29. Rantamâki T, Hendolin P, Kankaanpââ
phic factor as a biomarker for mood A, et al. Pharmacologically diverse an-
disorders: An historical overview and tidepressants rapidly activate brain-de-
future directions. Psychiatry Clin Neu- rived neurotrophic factor receptor TrkB
rosci. 2010;64:341-57. and nduce phospholipase-Cy signaling
19. Taleisnik S. Receptores celulares y pathways in mouse brain. Neuropsy-
la transmisión de señales. Temas de chopharmacology. 2007;32:2152-62.
Biología Celular. Buenos Aires: Editorial 30. Molteni R, Calabrese F, Cattaneo A,
Encuentro; 2006. et al. Acute stress responsiveness
20. Huang EJ, Reichardt LF. Neurotro- of the neurotrophin bdnf in the rat
phins: roles in neuronal development hippocampus is modulated by chronic
and function. Annu Rev Neurosci. treatment with the antidepressant du-
2001;24:677-736. loxetine. Neuropsychopharmacology.
21. Lang UE, Jockers-Scherûbl MC, He- 2009;34:1523-32.
llweg R. State of the art of the neurotro- 31. Castrén E, Rantamâki T. The Role of
phin hipótesis in psychiatric disorders: BDNF and its receptors in depression
implications and limitations. J Neural and antidepressant drug action: reac-
Transm. 2004;111:387-411.
tivation and developmental plasticity.
22. Álamo C, López-Muñoz F, Cuenca E.
Dev Neurobiol. 2010;70:289-97.
Contribución de los antidepresivos y
32. Karege F, Perret G, Bondolfi G, et
estabilizadores del humor al conoci-
al. Decreased serum brain-derived
miento de las bases neurobiológicas
de los trastornos afectivos. Psiquiatría. neurotrophic factor levels in major
Com (revista electronic). 1998;2. ISSN depressed patients. Psychiatry Res.
1137-3148. 2002;109:143-8.
23. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, et 33. Shimizu E, Hashimoto K, Okamura
al. BDNF conditional knockouts show N, et al. Alterations of serum levels
gender differences in depression of brain-derived neurotrophic factor
related behaviors. Biol Psychiatry. (BDNF) in depressed patients with or
2007;61:187-97. without antidepressants. Biol Psychia-
24. Frodl T, Shûle C, Schmitt G, et al. try. 2003;54:70-5.
Association of the brain-derived neuro- 34. Deveci A, Aydemir O, Taskin O, et al.
trophic factor val66met polymorphism Serum BDNF levels in suicide attemp-
with reduced hippocampal volumes in ters related to psychosocial stressors:
major depression. Arch Gen Psychiatry. a comparative study with depression.
2007;64:410-6. Neuropsychobiology. 2007;56:93-7.
25. Sheline YI, Gado MH, Kraemer HC. 35. Aydemir O, Deveci A, Taneli F. The effect
Untreated Depression and hippo- of chronic antidepressant treatment on
campal volume loss. Am J Psychiatry. serum brain-derived neurotrophic fac-
2003;160:1516-8. tor levels in depressed patients: a pre-
26. Pittenger C, Duman RS. Stress, depres- liminary study. Prog Neuropsychophar-
sion, and neuroplasticity: a convergen- macol Biol Psychiatry. 2005;29:261-5.
ce of mechanisms. Neuropsychophar- 36. Gonul AS, Akdeniz F, Taneli F, et al.
macology. 2008;33:88-109. Effect of treatment on serum brain-
27. Sandi C, Bisaz R. A model for the derived neurotrophic factor levels in de-
involvement of neural cell adhesion pressed patients. Eur Arch Psychiatry
molecules in stress-related mood di- Clin Neurosci. 2005;255:381-6.
sorders. Neuropsychopharmacology. 37. Sen S, Duman R, Sanacora G. Serum
2007;85:158-76. brain-derived neurotrophic factor, de-
pression, and antidepressant medica- 44. Domenici E, Willé DR, Tozzi F, et al.
tions: meta-analyses and implications. Plasma protein biomarkers for depres-
Biol Psychiatry. 2008;64:527-32. sion and schizophrenia by multi analyte
38. Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. A sys- profiling of case-control collections.
tematic review and meta-analysis of Plos One. 2010;5:1-12.
clinical studies on major depression 45. Kiecolt-Glaser JK, McGuire L, Robles
and BDNF levels: Implications for TR, et al. Emotions, morbidity, and
the role of neuroplasticity in depres- mortality: new perspectives from
sion. Int. J. Neuropsychopharmacol. psychoneuroimmunology. Annu Rev
2008;11:1169-80. Psychol. 2002;53:83-107.
39. Lang UE, Bajbouj M, Gallinat J, et 46. Rothermundt M, Arolt V, Peters M, et al.
al. Brain-derived neurotrophic factor Inflammatory markers in major depres-
serum concentrations in depressive sion and melancholia. J Affect Disord.
patients during vagus nerve stimulation 2001;63:93-102.
and repetitive transcranial magnetic 47. Schlatter J, Ortuño F, Pla J, et al. Pa-
stimulation. Psychopharmacology. rámetros de inmunidad natural como
2006;187:56-9. marcadores biológicos de la depresión.
40. Godbout JP, Moreau M, Lestage J, et Psiquiatría Biológica. 2006;13:158-66.
al. Aging exacerbates depresssion-like 48. Yu Y W-Y, Chen T-J, Hong C-J, et al. As-
behavior in mice in response to acti- sociation study of the interleukin-1beta
vation of the peripheral innate inmune (C-511T) genetic polymorphism with
system. Neuropsychopharmacology. major depressive disorder, associated
2008;33:2341-51. symptomatology, and antidepressant
41. Grassi-Oliveira R, Brietzke E, Pezzi JC, response. Neuropsychopharmacology.
et al. Increased soluble tumor necrosis 2003;28:1182-5.
factor-alpha receptors in patients with 49. Thomas AJ, Davis S, Morris C, et
major depressive disorder. Psychiatry al. Increase in interleukin-1b in late-
Clin Neurosci. 2009;63:202-8. life depression. Am J Psychiatry.
42. Maes M, Meltzer HY, Bosmans E, et 2005;162:175-7.
al. Increased plasma concentrations 50. Lanquillon S, Krieg JC, Bening-Abu-
of interleukin-6, soluble interleukin-6, Shach U, et al. Cytokine production and
soluble interleukin-2 and transferrin treatment response in major depressive
receptor in major depression. J Affect disorder. Neuropsychopharmacology.
Disord. 1995;34:301-9. 2000;22:370-9.
43. Maes M. Major depression and ac- 51. Schmidt HD, Duman RS. Peripheral
tivation of the inflammatory respon- BDNF produces antidepressant-like
se syndrome. Adv Exp Med Biol. effects in cellular and behavioral
1999;461:25-46. models. Neuropsychopharmacology.
2010;10:1-14.
Correspondencia
Constanza Mendoza Bermúdez
Sargento Aldea No. 615 Chillán, Chile
constanzamendozab@gmail.com