Research Article

PERBEDAAN EKSPRESI PROTEIN p53

ANTARA KEHAMILAN NORMAL DENGAN PREEKLAMSIA BERAT

Differences in p53 Protein Expression between Normal Pregnancies and Severe Preeclampsia

Wieke Diana1, H Defrin1, Hafni Bachtiar2

1
Bagian Obstetri dan Ginekologi
2
Bagian Ilmu Kesehatan Masyarakat
Fakultas Kedokteran Universitas Andalas/
RSUP Dr. M. Djamil
Padang

Abstrak Abstract

Tujuan: Mengetahui perbedaan ekspresi protein
p53 pada kehamilan dengan preeklamsia berat dan
kehamilan normotensi.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian
observasional analitik dengan pendekatan yang digunakan
adalah cross sectional comparative di RSUD Achmad
Moechtar Bukit Tinggi sejak bulan Februari 2017 hingga
jumlah sampel terpenuhi. Didapatkan sampel penelitian
sebanyak 40 orang yang memenuhi kriteria inklusi dan
eksklusi. Pemeriksaan ekspresi protein menggunakan
metode RT-PCR. Analisis data dilakukan secara univariat
dan bivariat dengan menggunakan uji T independent.
Hasil: Terdapat perbedaan ekspresi protein p53
antara kehamilan dengan preeklamsia berat dan kehamilan
normotensi yaitu rerata ekspresi p53 lebih tinggi pada pasien
preeklamsia berat 12,21 ± 6,84 GE/ml dibandingkan pasien
dengan kehamilan normal 3,59 ± 2,25 GE/ml.
Kesimpulan: Ekspresi protein p53 pada
preeklamsia berat lebih tinggi daripada kehamilan normal.
Kata kunci: protein p53, preeklamsia berat
Objective: To know the protein p53 differences in
severe preeclampsia and normotensive pregnancies.
Method: This study is an observational analytic
study with cross sectional comparative approach in RSUD
Achmad Moechtar Bukit Tinggi since February 2017 until
the number of samples are met. The number of samples are
40 people who meet the inclusion and exclusion criteria. RT-
PCR method are used to examine the protein expressions.
Data analysis was using univariate and bivariate by
independent T test.
Result: The results show there are differences in
p53 protein expressions between severe preeclampsia and
normotensive pregnancies that is the p53 expression mean
ishigher in severe preeclampsia patients 12,21 ± 6,84 GE/ml
compared to patients with normal pregnancies 3,59 ± 2,25
GE/ml.
Conclusion: p53 protein expressions in severe
preeclampsia is higher than normal pregnancies.
Keywords: p53 protein, severe preeclampsia

Korespondensi: Wieke Diana, Bagian Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Andalas/ RSUP Dr. M. Djamil, Padang.
Telephone: 081317205806. Email: wikediana@gmail.com
 PENDAHULUAN
Preeklamsia adalah suatu sindroma penyakit
yang dapat menimbulkan gangguan pada berbagai
organ. Sampai saat ini preeklamsia masih merupakan
penyulit utama dalam kehamilan dan menjadi
penyebab utama kematian dan kesakitan maternal
maupun perinatal.1,2 Secara primer ditandai dengan
adanya hipertensi dengan atau tanpa protein dalam
urin pada usia kehamilan setelah 20 minggu.
Preeklamsia adalah masalah global yang
mempengaruhi 5 - 8% dari kehamilan, dan
diperkirakan 8,3 juta wanita mengalami penyakit ini
setiap tahun. Untuk negara-negara berkembang,
prioritas adalah mencegah kematian ibu akibat
komplikasi multi organ.3
Di Indonesia angka kejadian preeklamsia
berkisar antara 3 – 10 %.4 Angka kejadian dibeberapa
Rumah Sakit di Indonesia cenderung meningkat yaitu
1,0%-1,5% pada sekitar 1970-1980 meningkat
menjadi 4,1%-4,3% pada sekitar 1990-2000.5
Penelitian di RS Dr. M Djamil padang tahun 2002
angka kejadian preeklamsia berat 5,5% dan eklamsia
0,88%.6
Angka kematian ibu akibat komplikasi
preeklamsia rendah di negara maju dikarenakan
penelitian diarahkan untuk meningkatkan prediksi,
pencegahan preeklamsia dan meminimalkan
morbiditas. Diagnosis yang akurat diperlukan untuk
mencapai hal ini.7 Adapun yang menjadi penyebab
utama kematian ibu di Indonesia di samping
perdarahan dan infeksi adalah preeklamsia atau
eklamsia.8
Berdasarkan Survei Demografi dan
Kesehatan Indonesia (SDKI) tahun 2012, angka
kematian ibu di Indonesia masih tinggi sebesar 359
per 100.000 kelahiran hidup. Angka ini sedikit
menurun jika dibandingkan dengan SDKI tahun 1991,
yaitu sebesar 390 per 100.000 kelahiran hidup,
meskipun tidak terlalu signifikan. Target global
MDGs (Millenium Development Goals) ke-5 adalah
menurunkan Angka Kematian Ibu (AKI) menjadi 102
per 100.000 kelahiran hidup pada tahun 2015.
Hipertensi adalah salah satu penyebab kematian
terbesar kematian ibu selama tahun 2010-2013.9
Selanjutnya preeklamsia berat (PEB) merupakan
penyebab utama morbiditas berat ibu (seperti stroke
dan ruptur hati) dan keluaran bayi yang jelek, seperti
prematuritas dan IUGR (intra uterine growth
restriction).10,11
Pada penelitian analitik faktor resiko
preeklamsia dengan desain case control oleh Saputra
di RSUP Dr. M. Djamil pada tahun 2013, didapatkan
hasil penelitian peningkatan jumlah pasien
preeklamsia / eklamsia mencapai 51,8% dibandingkan
tahun 2012, dengan risiko 5,1 kali lebih tinggi pasien
preeklamsia nulipara terjadi perburukan menjadi
eklamsia dibandingkan multipara.12
Kejadian preeklamsia ditemukan lebih
banyak pada kehamilan dengan ukuran plasenta yang
besar misalnya pada kehamilan kembar. Preeklamsia
juga timbul pada kehamilan mola dimana plasenta
berkembang tanpa adanya fetus. Hal tersebut
menunjukkan bahwa plasenta merupakan fokus
sentral dan bagian yang terpenting pada patogenesis
terjadinya preeklamsia. Pemeriksaan patologi anatomi
dari plasenta pada preeklamsia memperlihatkan
adanya infark dan sklerotik yang menyebabkan
penyempitan pembuluh darah arteri dan arteriole
dengan karakteristik kurangnya invasi endovaskuler
sitotrophoblas dan remodeling arteri spiralis yang
tidak sempurna. Hal ini disebabkan oleh proses
apoptosis yang terjadi berlebihan pada perkembangan
dan diferensiasi trophoblas.2
Apoptosis merupakan kematian sel yang
terprogram dimana terjadi kematian sel dengan
mengaktifkan program bunuh diri internal yang diatur
dengan ketat. Kematian sel terprogram atau apoptosis
berperan penting dalam homeostasis sel dan
remodeling jaringan, terutama pertumbuhan plasenta.
Degenerasi plasenta pada preeklamsia mungkin
disebabkan apoptosis yang tidak terjadwal.13
Mekanisme apoptosis terdiri dari fase inisiasi
(pengaktifan caspase) dan fase eksekusi. Inisiasi
apoptosis terjadi melalui dua jalur yang berbeda yaitu
jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik Pada jalur
ekstrinsik, apoptosis diperantarai oleh anggota TNF
death receptor family yang merupakan bagian dari
TNF-receptor (TNF-R) superfamily dan mempunyai
bagaian terminal C terdiri dari 80 asam amino yang
diketahui berperan dalam proses kematian. Tidak
seperti jalur ekstrinsik dimana tergantung dari sinyal
death receptor, pada jalur intrinsik sinyal apoptosis
diperantarai langsung dari mitokondria sebagai respon
terhadap stres seperti kerusakan DNA atau kehilangan
faktor pertumbuhan. Jalur mitokondria dapat diaktifasi
oleh p53, yaitu suatu protein supresi tumor yang
mengaktifkan kerja dari proapoptotik Bcl-2. Jalur
ekstrinsik dan intrinsik tidak berdiri sendiri, karena
p53 dapat juga meningkatkan ekspresi beberapa death
receptor. Jalur intrinsik juga dapat memperkuat sinyal
yang dihantarkan oleh jalur death receptor sehingga
terdapat hubungan antara kedua jalur tersebut.14
Pada preeklamsia, terjadi kegagalan invasi
trophoblas, vaskulitis, trombosis dan iskemia dari
plasenta. Menurut teori iskemia plasenta, disfungsi sel
endotel terjadi akibat proses hipoksia. Trophoblas
yang terpapar hipoksia secara invitro menyebabkan
terjadinya proses apoptosis yang berlebihan, sehingga
invasi sitotrophoblas ke dalam miometrium menjadi
dangkal dan remodeling arteri spiralis pada uterus
terjadi tidak lengkap. Pada akhirnya akan
menimbulkan iskemia uteroplasenter. Hipoksia pada
plasenta ini juga menimbulkan apoptosis, terutama
melalui jalur intrinsik.15
 Proses apoptosis yang berlebihan pada METODE
perkembangan dan diferensiasi trofoblas
memperlihatkan adanya infark dan sklerotik pada Penelitian ini merupakan penelitian
pemeriksaan patologi anatomi dari plasenta pasien observasional analitik dengan menggunakan desain
preeklamsia. Hal ini menyebabkan penyempitan cross sectional comparative. Penelitian dilakukan di
pembuluh darah arteri dan arteriole dengan SMF Kebidanan dan Kandungan RSUD Achmad
karakteristik kurangnya invasi endovaskuler Moechtar Bukit Tinggi. Pemeriksaan serum p53
sitotrofoblas dan remodeling arteri spiralis yang tidak dilakukan di Laboratorium Prodia. Penelitian dimulai
sempurna. Apoptosis juga didapatkan pada plasenta Februari 2017 sampai dengan jumlah sampel
kehamilan normal baik pada sisi maternal maupun sisi terpenuhi.
fetal. Proses apoptosis berperan pada terjadinya Populasi penelitian adalah sejumlah wanita
attachment dan invasi trofoblas, proses transformasi dengan kehamilan normal dan kehamilan preeklamsia
arteri spiralis, diferensiasi trofoblas, dan proses berat yang melakukan pemeriksaan ke RSUD Achmad
toleransi imun pada antigen paternal yang Moechtar Bukit Tinggi, yang memenuhi kriteria
diekspresikan oleh sel trofoblas.16 penelitian.
Jumlah sel trofoblas yang mengalami Kriteria inklusi penelitian adalah wanita hamil
apoptosis pada sampel jaringan trofoblas yang berasal dengan usia kehamilan ≥ 20 minggu, ditentukan
dari kehamilan dengan preeklamsia/eklamsia lebih berdasarkan hari pertama haid terakhir (HPHT) atau
tinggi apabila dibandingkan dengan kehamilan pemeriksaan ultrasonografi (USG) pada trimester
normal. Derajat apoptosis pada trofoblas lebih tinggi pertama, yang bersedia ikut dalam penelitian. Analisis
pada kehamilan dengan komplikasi seperti data dilakukan secara univariat dan bivariat dengan
preeklamsia dan IUGR. Hal ini diduga karena menggunakan uji T independent.
trofoblas terekspos dengan faktor yang mempromosi
apoptosis atau tropoblas itu sendiri yang rentan
terhadap apoptosis. Bukti yang diduga mendukung HASIL
peningkatan apoptosis adalah perubahan
keseimbangan antara protein pro-apoptosis dan anti- Hasil penelitian dapat dilihat berdasarkan
apoptosis pada kehamilan dengan pre-eklamsia, penyajian sebagai berikut:
dimana proses ini melibatkan Protein p53. Adanya
stress pada sel seperti hipoksia, kerusakan DNA dan Tabel 1. Uji Normalitas Data Variabel Penelitian
kurangnya growth factor akan mengaktifkan protein No Variabel n Rerata ± Nilai
p53.17 SD p
1. Kadar ekspresi p53 pada 20 12,21 ± 0,099
Hasil penelitian Keeman K (2009) Kelompok Preeklamsia Berat 6,84
menyatakan terdapat perbedaan yang bermakna 2. Kadar ekspresi p53 pada 20 3,59 ± 0,052
ekspresi protein p53 pada jaringan trofoblas kelompok Kelompok Kehamilan Normal 2,25
kehamilan normal (8,20 ±2,898), dibandingkan
dengan kelompok preeklamsia/eklamsia Tabel 1 diketahui bahwa hasil uji normalitas
(22,70±4,990) (p≤0,000). Hasil penelitian ini kadar ekspresi p53 pada preeklamsia berat dan
mendukung penelitian yang dilakukan Winata (2013) kehamilan normal terdistribusi normal dengan p >
menyatakan bahwa memang terdapat perbedaan 0,05.
ekspresi protein p53 pada kelompok kehamilan
normal dengan preeklamsia dengan nilai p<0,05. Tabel 2. Perbedaan Karakteristik Responden pada Kelompok
Preeklamsia Berat dan Kehamilan Normal
Secara keseluruhan, teori di atas Karakteristik Kelompok n Rerata Standar Nilai
mengambarkan kompleksitas respon p53 untuk Deviasi p
Umur (tahun) PEB 20 30,70 6,85 0,055
hipoksia tingkat seluler pada trophoblas. Dari sini
Kehamilan 20 26,95 4,98
dapat disimpulkan bahwa protein p53 berperan Normal
penting pada terjadinya apoptosis sel trophoblas Usia PEB 20 37,33 2,12 0,008
preeklamsia.15 Beberapa penelitian mengenai Kehamilan
preeklamsia dan apoptosis telah dilakukan untuk (minggu)
Kehamilan 20 38,85 1,04
menggali patogenesis preeklamsia dari segi marker Normal
biokimia namun masih banyak kontroversi dalam hal Paritas PEB 20 2,70 2,15 0,129
ini.13 Jadi diharapkan dengan diketahuinya p53 akan Kehamilan 20 1,90 0,71
menjadi marker bagi pasien dengan Preeklamsia. Oleh Normal
karena itu peneliti tertarik untuk mengetahui
perbedaan ekspresi protein p53 pada kehamilan Tabel 2 diketahui bahwa rerata umur
dengan preeklamsia berat dan kehamilan normotensi. responden pada pasien dengan preeklamsia berat
(PEB) adalah 30,70 ± 6,85 tahun dan pada pasien
dengan kehamilan normal 26,95 ± 4,98 tahun. Hasil
uji statistik diketahui tidak terdapat perbedaan umur
pada kelompok PEB dan kehamilan normal (p > 0,05).
Rerata usia kehamilan responden pada pasien
dengan preeklamsia berat (PEB) adalah 37,33 ± 2,12
minggu dan pada pasien dengan kehamilan normal
38,85 ± 1,04 minggu. Hasil uji statistik diketahui
terdapat perbedaan usia kehamilan pada kelompok
PEB dan kehamilan normal (p < 0,05).
Rerata paritas responden pada pasien dengan
preeklamsia berat (PEB) adalah 2,70 ± 2,15 dan pada
pasien dengan kehamilan normal 1,9 ± 0,71. Hasil uji
statistik diketahui tidak terdapat perbedaan paritas
pada kelompok PEB dan kehamilan normal (p < 0,05).
Tabel 3. Perbedaan Ekspresi p53 pada Kehamilan Preeklamsia
Berat dan Kehamilan Normal
Ekspresi p53 n Rerata Standar nilai
(GE/mL) Deviasi p dini dari apoptosis sel trophoblas preeklamsia dan
Preeklamsia Berat 20 12,21 6,84 0,000
Kehamilan Normal 20 3,59 2,25
Tabel 3 diketahui bahwa rerata ekspresi p53
lebih tinggi pada pasien preeklamsia berat 12,21 ±
6,84 GE/ml dibandingkan pasien dengan kehamilan
normal 3,59 ± 2,25 GE/ml. Hasil uji statistik
didapatkan nilai p < 0,05 maka dapat disimpulkan
terdapat perbedaan ekspresi p53 pada kehamilan
preeklamsia berat dan kehamilan normal.
PEMBAHASAN
Hasil penelitian diketahui bahwa rerata rerata
ekspresi p53 lebih tinggi pada pasien preeklamsia
berat 12,21 ± 6,84 GE/ml dibandingkan pasien dengan
kehamilan normal 3,59 ± 2,25 GE/ml. Hasil uji
statistik didapatkan nilai p=0,000 (nilai p < 0,05)
maka dapat disimpulkan terdapat perbedaan ekspresi
p53 pada kehamilan preeklamsia berat dan kehamilan
normal.
Hasil penelitian ini tidak jauh berbeda dengan
penelitian yang dilakukan oleh Keeman K (2009)
menyatakan ekspresi protein p53 pada jaringan
trofoblas kelompok kehamilan normal (8,20 ±2,898
GE/ml) lebih rendah dibandingkan dengan kelompok
preeklamsia/pre-eklamsia (22,70±4,990 GE/ml).
Penelitian ini juga didukung oleh penelitian yang
dilakukan oleh Putra (2013) yang menyatakan bahwa
kadar p53 pada jaringan trofoblas kelompok
kehamilan preeklamsia berat (1,99±0,66 GE/ml)
dibandingkan kelompok kehamilan normotensi
(1,32±0,18 GE/ml).
Berdasarkan analisis peneliti protein p53 lebih
tinggi pada kehamilan preeklamsia berat
dibandingkan dengan kehamilan normal disebabkan
karena pada preeklamsia berat terjadinya proses
apoptosis yang berlebihan dan menyebabkan stres
seperti kerusakan dan Jalur mitokondria yang dapat
mengaktifasi protein p53. Aktifasi protein p53
memicu terjadinya hipoksia pada plasenta.
Preeklamsia semakin menjadi sorotan dewasa
ini, tidak ada kriteria atau metode yang dapat
diandalkan untuk prediksi dini dari preeklamsia.
Kondisi yang ada pada saat dideteksi, ibu dan bayi
telah terpapar dengan derajat kerusakan yang
bervariasi. Oleh karena itu, diperlukan suatu tes yang
dapat diterapkan secara luas dan terjangkau yang
dapat mengidentifikasi wanita yang berisiko secara
dini dalam kehamilannya dan selanjutnya dapat
dimonitor selama kehamilan dan hal tersebut
memberikan perawatan prenatal yang terbaik bagi
pasien dan anaknya. Hasil penelitian ini dengan
dibuktikannya peningkatan ekpresi p53 pada
preeklamsia berat dapat digunakan sebagai marker
kegawatan preeklamsia.
KESIMPULAN
Terdapat perbedaan ekspresi protein p53
antara kehamilan dengan preeklamsia berat dan
kehamilan normotensi yaitu rerata ekspresi p53 lebih
tinggi pada pasien preeklamsia berat dibandingkan
pasien dengan kehamilan normal. Perlu adanya
pemeriksaan ekspresi p53 yang dapat digunakan
sebagai salah satu parameter apoptosis sel trophoblas
preeklamsia dan kegawatan preeklamsia. Juga
diperlukan adanya penelitian selanjutnya dengan
melakukan pemeriksaan ekpresi p53 dengan
membandingkan tiga kelompok penelitian yaitu pada
kehamilan preeklamsia ringan, preeklamsia berat dan
kehamilan normal.
DAFTAR PUSTAKA
1. Manyonda, I.T. (2006). The immunology of
preeclampsia. In The Immunology of human
reproduction. Taylor & Francis. London,p:79-
94.
2. Cunningham FG, McDonal PC, Gant NF,
Levano KJ, Gilstrap LC, Hankins GDV
(2010). William Obstetrics, 23rd edition.
3. Shennan, AH., Waugh, J. (2003). The
measurement of blood pressure and
proteinuria in pregnancy. (H. Critchly, A.
MacLean, L. Poston, & J. Walker, Eds.)
Preeclampsia , pp. 305-324.
4. Roeshadi RH. (2004). Hipertensi dalam
kehamilan. Dalam: Hariadi R, penyunting:
Ilmu Kedokteran Fetomaternal. Edisi ke-1.
Surabaya: Himpunan Kedokteran
 Fetomaternal Perkumpulan Obstetri dan 17. Keman K, Presetyorini N, Langgar MJ
Ginekologi Indonesia; 2004: h. 494-9. (2009). Perbandingan ekspresi p53, Bcl-2, dan
5. Sofoewan S. (2003). Preeklampsia – Indeks Apoptosis Trofoblasp ada
Eklampsia di Beberapa Rumah Sakit di Preeklampsia/Eklampsia dan Kehamilan
Indonesia, patogenesis, dan kemungkinan Normal. Majalah Obstetri dan Ginekologi
pencegahannya. MOGI, 27; 141 – 151. Indonesia, 33-3, pp.151-159.
6. Madi J, sulin D. 2003. Angka kematian pasien
Preeklampsia dan eklampsia di Perjan RS
Dr. M. Djamil padang tahun 1998-2002,
bagian Obstetri dan Ginekologi FK
Unand/ RS Dr. M. Djamil Padang.
Disampaikan pada Kongres POGI XII;
Yogyakarta.
7. Côté, Brown, Lam, Dadelszen, Firoz, Liston.
(2008). Diagnostic accuracy of urinary spot
protein:creatinine ratio for proteinuria in
hypertensive pregnant women: systematic
review. BMJ .
8. Prawirohardjo, S. (2011). Ilmu Kebidanan.
Jakarta: Yayasan Bina Pustaka.
9. Kemenkes RI. 2012.Survei Kesehatan Dasar
Indonesia. Jakarta : Kemenkes RI.
10. Steegers, EAP., Dadelszen, P., Duvekot, JJ.,
Pijnenborg, R. (2010). Pre-eclampsia in
Seminar. 376 , 631-644.
11. Indumati V., Kodliwadmath MV., Sheela
MK. (2011). The Role of serum Electrolytes
in Pregnancy induced hypertension. Journal
of Clinical and Diagnostic Research , 66-69.
12. Saputra, NP. (2014). Analisa Faktor Risiko
Preeklampsi. Padang: PPDS Obstetri dan
Ginekologi FK UNAND.
13. Shawn L, Straszewski-Chavez, Vikki M,
Abrahams, Gil Mor (2005) The Role of
Apoptosis in the Regulation of Trophoblast
Survival and Differentiation during
Pregnancy. Endocrine Reviews 26(7):877–
897.
14. Ashe PC, Berry MD (2003) Apoptotic
Signaling Cascades. Progress in Neuro-
Psychopharmacology & Biological
Psychiatry,27,pp.199-214.
15. Jeschke U et al (2006). Expression of the
proliferation marker Ki-67 and of p53 tumor
protein in trophoblastic tissue of preeclamptic,
HELLP, and intrauterine growth-restricted
pregnancies. Int J GynecolPathol 25(4):354–
360.58.
16. Levy R (2005). The Role of Apoptosis In
Preeclampsia. IMAJ,7,pp.178-181.