FARMACOCINÉTICA

La absorción, distribución, metabolismo (biotransformación) y eliminación de los fármacos

son procesos de farmacocinética.

FACTORES FISICOQUÍMICOS
EN LA TRANSFERENCIA
DE LOS FÁRMACOS
A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS

La absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco suponen su paso a través

de las membranas celulares. Las características de un fármaco que permiten pronosticar su
desplazamiento y disponibilidad en los sitios de acción son su tamaño y forma moleculares,
grado de ionización, solubilidad relativa en lípidos de sus variantes ionizada y no ionizada y
su enlace con las proteínas séricas e hísticas. En la mayoría de los casos el fármaco debe
atravesar las membranas plasmáticas de varias células para alcanzar su sitio de acción. La
membrana plasmática representa la barrera más común para la distribución del fármaco.

Membranas celulares: La membrana plasmática está formada por una bicapa lipídica
anfi pática, con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una
fase hidrófoba continua, y sus “cabezas” hidrófi las orientadas al exterior.
Las proteínas de la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores,
conductos de iones, o transportadores que transducen vías de señalización eléctricas y
químicas y constituyen blancos selectivos para la acción de medicamentos. ahora se sabe que
las membranas se encuentran muy ordenadas y compartimentalizadas. Las membranas
celulares son relativamente permeables al agua, sea por difusión o por la corriente que
originan las diferencias hidrostáticas u osmóticas a través de la membrana, y de la magnitud
del flujo de agua que puede arrastrar consigo moléculas
de fármacos. Sin embargo, las moléculas de fármacos unidos a proteínas son demasiado
grandes y polares para este tipo de transporte. Por consiguiente, el desplazamiento a través
de la membrana por lo general se limita a los fármacos que se encuentran libres; así, los
complejos fármaco-proteína constituyen un reservorio de fármaco inactivo que puede influir
en los efectos terapéuticos y en los efectos farmacológicos indeseables.
Transporte pasivo a través de la membrana: En el transporte pasivo, la molécula de
fármaco penetra por difusión siguiendo un gradiente de concentración gracias a su
solubilidad en la bicapa lipídica. Este tipo de transferencia es directamente proporcional a
la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana, al coefi ciente de
reparto entre lípidos y agua del fármaco y a la superfi cie de la membrana que tiene contacto
con el fármaco. Entre mayor es el coefi ciente de reparto, mayor será la concentración del
fármaco en la membrana y más rápida su difusión. Una vez que se alcanza un estado de
equilibrio, la concentración del fármaco libre es la misma en ambos lados de la membrana,
siempre y cuando el fármaco no sea un electrólito.

Electrólitos débiles e influencia del pH:

Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en su forma
ionizada o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo regular son liposolubles y se
difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas ionizadas no pueden
penetrar por la membrana lipídica, por su escasa liposolubilidad y el paso depende de la
permeabilidad de la membrana, lo que está relacionado con la resistencia eléctrica de la
misma. Por consiguiente, la distribución transmembrana de un electrólito débil suele
dependerde su pKa y del gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana. El pKa es
el pH en el cual la mitad del fármaco (electrólitos débiles) se halla en su forma ionizada. Para
ilustrar el efecto del pH en la distribución de los medicamentos, en la fi gura 2-3 se muestra
la partición o “reparto” de un ácido débil (pKa = 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo
gásico (pH = 1.4).

Se supone que la mucosa gástrica se comporta como una barrera de lípidos simple, que es
permeable sólo a la forma liposoluble no ionizada de la sustancia ácida. La razón aritmética
entre las formas no ionizada y ionizada en cada valor de pH se calcula fácilmente por medio
de la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

Esta ecuación correlaciona al pH del medio que rodea al fármaco y a la constante de

disociación ácida del fármaco (pKa) con la razón entre las formas ionizada (HA o BH+) y no
ionizada (A− o B), donde HA ↔ A− + H+ (Ka = [A− ][H+]/[HA]) describe la disociación
de un ácido y BH+ ↔ B + H+ (Ka = [B][H+]/[BH+]) describe la disociación de la forma
ionizada de una base.
la orina alcalina favorece la excreción de ácidos débiles y la ácida favorece la excreción de
bases débiles.

Tansporte de membrana: La difusión pasiva a través de la bicapa es el mecanismo

predominante en la eliminación de casi todos los fármacos, aunque también pueden
intervenir de modo importante mecanismos mediados por transportadores.
En el transporte activo secundario se utiliza la energía electroquímica almacenada en un
gradiente para desplazar a otra molécula en contra de un gradiente de concentración; por
ejemplo, la proteína de intercambio Na+ -Ca2+ utiliza la energía almacenada en el gradiente
de Na establecida por la Na+,K+-ATPasa para exportar Ca2+ citosólico y mantenerlo a un
nivel basal bajo, de aproximadamente 100 nM en la mayor parte de las células; de manera
similar, los transportadores de glucosa acoplados al Na SGLT1 y SGLT2 desplazan glucosa
a través de la membrana del epitelio digestivo y los túbulos renales combinando el
transporte de glucosa con el flujo descendente de Na+.

Existen transportadores importantes desde el punto de vista farmacológico que median, ya

sea la entrada o la salida, de los fármacos y a menudo facilitan el transporte vectorial a través
de las células polarizadas. Un transportador de salida importante que existe en diversas
ubicaciones es la glucoproteína P codifi cada por el gen de resistencia a múltiples fármacos
1 (MDR1, multidrug resistance-1)

ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD
Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
DE LOS FÁRMACOS
La absorción consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de su administración
hasta el compartimiento central y la medida en que esto ocurre.
Los médicos se preocupan más por la biodisponibilidad que por la absorción. Se llama
biodisponibilidad al grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción,
o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento
administrado por vía oral debe absorberse en primer lugar en el estómago y los intestinos,
pero esto puede estar limitado por las características de presentación del producto, las
propiedades fi sicoquímicas del medicamento o ambos factores. Como etapa siguiente, el
fármaco pasa por el hígado; en ese sitio puede ocurrir metabolismo, excreción por bilis o
ambos fenómenos antes de que el producto llegue a la circulación general. Si es grande la
capacidad metabólica o excretora del hígado en relación con el fármaco en cuestión,
disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado efecto de primer paso). Esta
disminución de la disponibilidad está en función del sitio anatómico donde ocurre la
absorción. Además, el conocimiento de que los fármacos sufrirán metabolismo significativo
o requerirán transporte activo a través de las membranas hepática e intestinal mejora la
comprensión de los eventos adversos en el tratamiento, porque algunos fármacos son
sustratos para las mismas enzimas metabolizadoras de fármacos o transportadores y de esta
forma compiten por el metabolismo y transporte.

Comparación entre la administración oral (entérica) y la parenteral: La vía oral

constituye el medio más común para administrar medicamentos, dado que es la más inocua,
la más conveniente y barata. Entre sus desventajas están la incapacidad de absorción de
algunos fármacos por sus características físicas (p. ej., solubilidad en agua), vómito por
irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico
muy ácido, irregularidades en la absorción o aceleración de la evacuación en presencia de
alimentos u otros medicamentos, y la necesidad de contar con la colaboración del paciente.
Además, en el tubo digestivo, los medicamentos pueden metabolizarse por enzimas de la
flora intestinal, la mucosa o el hígado, antes de que lleguen a la circulación general.
La inyección parenteral de ciertos fármacos ofrece una serie de ventajas sobre la
administración oral. La disponibilidad es por lo general más rápida, extensa y predecible
cuando el fármaco se administra por medio de inyección.
De esta manera es posible administrar la dosis eficaz con mayor precisión. En el caso de una
urgencia y cuando el paciente se encuentra inconsciente, no coopera o no puede retener nada
por vía oral, el tratamiento parenteral se convierte en una necesidad. Sin embargo, la
inyección de los fármacos tiene también algunas desventajas: es importante realizar una
asepsia adecuada, en especial cuando el tratamiento es prolongado, como sucede en la vía
intravenosa o intratecal; algunas inyecciones son dolorosas; y en ocasiones es difícil que el
paciente se inyecte a sí mismo cuando es necesario recurrir a esta medida.

Ingestión de fármacos: La absorción en el tubo digestivo se rige por factores como el área
de superfi cie para absorción, la corriente sanguínea en el sitio de absorción y el estado físico
del fármaco (solución, suspensión o producto sólido), hidrosolubilidad y concentración del
fármaco en el sitio en que se ab sorbe. Respecto de casi todos los fármacos, la absorción en
el tubo digestivo se hace a través de mecanismos pasivos, razón por la cual hay mayor
absorción cuando el producto en cuestión está en la modalidad no ionizada y más lipófi la.
la rapidez e índice de absorción de un fármaco en el intestino es mayor que en el estómago,
incluso si el medicamento se halla predominantemente ionizado en el intestino y no lo está
en el estómago. Así, es probable que cualquier factor que acelere el vaciamiento del
estómago (decúbito lateral), apresurará la absorción de medicamentos, en tanto que
cualquier factor que retrase el vaciamiento tiende a ejercer el efecto contrario, sin importar
las características del fármaco. La actividad motora gástrica y la velocidad de vaciamiento
gástrico son controlados por mecanismos de retroalimentación neural y humoral por
receptores que se encuentran en la musculatura gástrica y en la porción proximal del
intestino delgado.

Preparados de liberación controlada: La velocidad de absorción de un producto

medicinal que se administra en forma de tableta o en otra presentación sólida para
ingestión, depende en parte de su velocidad de disolución en los líquidos
gastrointestinales.

FARMACODINÁMICA
La farmacodinámica es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y
sus mecanismos de acción. Dicho de una manera simple, la farmacodinámica se refiere a los
efectos del fármaco en el organismo.

CONCEPTOS DE FARMACODINÁMICA
Los efectos de la mayor parte de los fármacos son consecuencia de su interacción con
componentes macromoleculares del organismo. Estas interacciones alteran la función
de componentes pertinentes e inician cambios bioquímicos y fisiológicos que son
característicos de la respuesta al fármaco. El término receptor farmacológico u objetivo
farmacológico denota las macromoléculas celulares o complejos macromoleculares con los
cuales interactúa un fármaco para desencadenar una respuesta celular, es decir, un cambio
en la función celular. Los fármacos por lo común alteran la tasa o magnitud de una respuesta
celular intrínseca más que crear nuevas respuestas. Los receptores farmacológicos a menudo
se localizan en la superficie celular, pero muchos también pueden ubicarse en
compartimientos intracelulares específicos como en el núcleo. Muchos aceptores también
interactúan con aceptores. Los aceptores son entidades que no causan algún cambio directo
en la respuesta bioquímica o fisiológica, sin embargo la interacción de los fármacos con
aceptores, como la albumina sérica, pueden alterar la farmacocinética de las acciones de un
medicamento.
Desde un punto de vista numérico, las proteínas forman la clase más importante de
receptores farmacológicos, como por ejemplo receptores para hormonas, factores de
crecimiento, factores de transcripción y neurotransmisores, las enzimas de vías
metabólicas cruciales o reguladoras, etc.

Receptores fisiológicos: consisten en proteínas que normalmente actúan como receptores

para ligar dos reguladores endógenos. Se denomina agonistas a fármacos que se unen a
receptores fisiológicos y simulan los efectos reguladores de un compuesto de señalización
endógeno. Si el fármaco se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno
(el sitio primario u ortostórico en el receptor) se dice que el fármaco es un agonista primario.
Los agonistas alostéricos (alotrópicos) se unen a diferentes regiones en un receptor
conocidas como sitio alostérico o alotrópico. Los fármacos que bloquean o reducen la acción
de un agonista se conocen como antagonistas. El antagonismo resulta más a menudo de
competición con un agonista por el mismo sitio o por superposición en el receptor
(interacción sinóptica), pero también puede ocurrir por interacción con otros sitios en el
receptor (antagonismo alostérico) o al combinarse con el agonista (antagonismo químico) o
por antagonismo funcional al inhibir de manera indirecta los efectos celulares o fisiológicos
del agonista.

Especificidad farmacológica: La potencia de una interacción reversible entre un

fármaco y su receptor, medida por la constante de disociación se define como la afinidad de
uno por otro. La afinidad de un fármaco por su receptor y su actividad intrínseca dependen
de su estructura química. La estructura química de un fármaco también contribuye a la
especificidad del mismo. Un fármaco que interactúa con un solo tipo de receptor que se
expresa en cantidades limitadas de células diferenciadas
mostrar. gran especificidad.
Existen numerosos ejemplos de fármacos que act.an a través de una acción especifica, pero
que tienen efectos en todo el cuerpo. Esto incluye a la digoxina, un fármaco inotrópico que
inhibe la Na+,K+-ATPasa, una enzima con expresión ubicua y los antifolatos
antineoplásicos como el metotrexato, que inhibe la dihidrofolato reductasa, una enzima
necesaria para que las células sinteticen purinas y timidilato . La lidoca.na es un antagonista
de los conductos de Na+ que tiene efecto en los nervios periféricos, corazón y sistema
nervioso central (SNC) porque los conductos de Na+ tienen expresión elevada en todos
estos tejidos.
Muchos f.rmacos de importancia clínica muestran especificidad amplia (baja) porque el
fármaco tiene la capacidad de interactuar con múltiples receptores en diferentes tejidos. La
baja especificidad podría incrementar la utilidad clínica de un fármaco, pero también
contribuye a una gama de efectos adversos por interacciones con los sitios de acción.,
ejemplo: la aminodarona, fármaco utilizado para tratar las arritmias cardiacas, la
amiodarona inhibe los conductos de Na+, Ca2+ y K+ e inhibe en forma no competitiva los
receptores adrenérgicos β . Todas estas interacciones entre fármaco y receptor pueden
contribuir a su eficacia terapéutica y uso amplio para el tratamiento de muchas formas de
arritmia. Sin embargo, la amiodarona tiene diversos efectos tóxicos graves, algunos de los
cuales se deben a similitudes estructurales del fármaco con la hormona tiroidea y su
capacidad de interactuar con los receptores nucleares tiroideos.

Las propiedades farmacológicas de muchos medicamentos difieren dependiendo de si el uso

del fármaco es agudo o crónico. En algunos casos, la administración crónica causa
regulación descendente o desensibilización de los receptores, lo que puede requerir ajuste
de la dosis para mantener un tratamiento adecuado. La administración crónica de
nitrovasodilatadores para el tratamiento de la angina produce desarrollo rápido de
tolerancia completa, un proceso conocido como taquifilaxia. Para evitar la taquifilaxia, es
necesario interrumpir el tratamiento con nitrovasodilatadores cada noche por al menos 18
h, También puede desarrollarse resistencia farmacológica por mecanismos farmacocinéticas
(el fármaco se metaboliza con mayor rapidez con la exposición crónica). Los fármacos
antiinfecciosos como los antibióticos, antivirales y aquellos utilizados para el tratamiento de
las infestaciones por parásitos se dirigen a receptores o procesos celulares que son críticos
para el crecimiento o supervivencia del agente infeccioso, pero que no son esenciales o que
se encuentran ausentes en el hospedador.

Relaciones de estructura-actividad
y diseño de fármacos
La afinidad de un fármaco por su receptor y su actividad intrínseca depende de su estructura
química. Las relaciones con frecuencia son bastante estrictas. Las modificaciones
relativamente menores en la molécula del fármaco pueden ocasionar cambios importantes
en sus propiedades farmacológicas basados en la alteración de la afinidad por uno o más
receptores. La naturaleza estricta de la estructura química para la unión específica de un
fármaco a su receptor se ilustra por la capacidad de los receptores para interactuar de manera
selectiva con isómeros ópticos, como se describe para las acciones antimuscarínicas de la dl-
hiosciamina (atropina, cuyos efectos dependen del isómero l) en comparación con la d-
hiosciamina.

ASPECTOS CUANTITATIVOS
DE LAS INTERACCIONES
DE UN FÁRMACO CON SUS RECEPTORES
La teoría de ocupación de receptores asume que la respuesta se origina en la ocupación del
receptor por un fármaco, un concepto que tiene su base en la ley de acción de masas. La
medición básica en la farmacología de receptores es la curva de dosis-respuesta. Algunos
fármacos causan respuesta de estimulación con dosis bajas y de inhibición con dosis altas.
Se dice que estas relaciones en forma de U para algunos sistemas de receptores muestran
hormesis. Varios sistemas de fármaco receptor pueden mostrar esta propiedad (p. ej.,
prostaglandinas, endotelina y agonistas serotoninérgicos y purinérgicos, entre otros), lo que
probablemente sea la raíz de algunas toxicidades farmacológicas.

Afinidad, eficacia y potencia.

En términos generales, las interacciones entre fármaco y receptor se caracterizan por 1)
unión del fármaco al receptor y 2) generación de una respuesta en un sistema biológico,
como se ilustra en la ecuación donde el fármaco o ligando se denota con la letra L y el
receptor activo con R. La primera reacción, la formación reversible de un complejo LR
(ligando-receptor) depende de la propiedad química de afinidad.

donde LR* se produce en proporción con la concentración de [LR] y produce una respuesta.
Esta relación simple ilustra la dependencia de la afinidad de ligando (L) con el receptor (R)
sobre la tasa de asociación (k+1) o tasa anterógrada y la tasa de disociación (k− 1) o tasa
inversa. En cualquier momento dado, la concentración del complejo ligando-receptor [LR]
es igual al producto de k+1[L][R], la tasa de formación del complejo bimolecular LR
menos el producto k− 1[LR], la tasa de disociación de LR en L y R. En equilibrio (es decir,
cuando δ[LR]/δt = 0), k+1 [L][R] = k− 1 [LR]. La constante de disociación en equilibrio
(KD) se describe por la razón de constantes de asociación y disociación (k− 1/k+1). Así, en

equilibrio,
La constante de afinidad o constante de asociación en equilibrio (KA) es el recíproco de la
constante de disociación en equilibrio (KA = 1/KD); así, un fármaco de alta afinidad tiene
un KD bajo y se unirá en mayores cantidades con un receptor en particular a
concentraciones bajas que un fármaco con baja afinidad. Para fines prácticos, la afinidad de
un fármaco se ve influida más a menudo por los cambios en su tasa de disociación (k− 1) que
por su tasa de asociación (k+1). La ecuación 3-2 permite escribir una expresión de la fracción
de ocupación (f ) de los receptores por un agonista:

Esto puede expresarse en términos de KA (o KD) y [L]:

Esta relación ilustra que cuando la concentración de un fármaco es igual a la KD (o 1/KA),

f = 0.5, es decir, el fármaco ocupa el 50% de los receptores.

Respuesta a los fármacos

La capacidad de un fármaco para activar receptores y generar una respuesta celular es reflejo
de su eficacia. un fármaco con alta eficacia puede ser un agonista pleno y desencadenar, a
cierta concentración, una respuesta plena. Un fármaco con una eficacia menor en el mismo
receptor podrá no desencadenar una respuesta plena aun a dosis muy elevadas. Cuando es
posible describir la eficacia relativa de fármacos en un receptor en particular, un fármaco
con baja eficacia intrínseca ser. un agonista parcial. Un fármaco que se une al receptor y
muestra eficacia cero es un antagonista.

Cuantificación del agonismo.

Cuando la potencia relativa de dos agonistas de igual eficacia se mide en el mismo sistema
biológico, la serie de eventos de señalización siguientes son los mismos para ambos fármacos
y la comparación origina una medicina relativa de la afinidad y eficacia de dos agonistas. Es
conveniente describir la respuesta de agonistas al determinar la concentración eficaz media
máxima (EC50) para producir un efecto dado. As., la medicina de la potencia de un agonista
en comparación con el valor EC50 es un método para medir la capacidad de diferentes
agonistas para inducir una respuesta en un sistema de prueba y para predecir actividad
comparable en otra. Otro método de estimar la actividad agonista es comparar las asíntotas
máximas en sistemas donde los agonistas no producen una respuesta máxima.

Cuantificación del antagonismo:

Los patrones característicos de antagonismo se relacionan con ciertos mecanismos de
bloqueo de receptores. Uno es el simple antagonismo competitivo, en el cual un fármaco con
afinidad por un receptor pero que carece de eficacia intrínseca compite con el agonista por
el sitio de unión primario en el receptor. Un agonista parcial puede competir de la misma
forma con un agonista “total” para unirse al receptor. Sin embargo, el incremento las
concentraciones de un agonista parcial inhibe la respuesta a un nivel finito característico de
la eficacia intrínseca del fármaco; un antagonista competitivo reduce la respuesta a cero.
El grado de desplazamiento hacia la derecha en la curva dependiente de la concentración es
una medida de la afinidad del inhibidor; un inhibidor con mayor afinidad ocasiona un
desplazamiento mayor hacia la derecha que un inhibidor de baja afinidad con las mismas
concentraciones de inhibidor
VARIABILIDAD FARMACODINÁMICA:
FARMACODINÁMICA INDIVIDUAL
Y EN LA POBLACIÓN
Los individuos var.an en la magnitud de su respuesta a la misma concentración de un
fármaco solo o fármacos similares, y un individuo dado podrá no responder siempre en la
misma concentración del fármaco.
Los datos con respecto a la correlación entre las concentraciones de fármacos con la eficacia
y toxicidad deben interpretarse en el contexto de variabilidad farmacodinamica en la
población (p. ej., aspectos genéticos, edad, enfermedad, presencia de fármacos administrados
de manera simultanea).
La dosis necesaria de un fármaco para producir un efecto especificado en 50% de la población
se denomina dosis eficaz media.
Factores que modifican la acción del fármaco.
Muchos factores pueden influir en la seguridad y eficacia terapéutica de un fármaco en un
paciente individual. Estos mismos factores originan variabilidad interindividual en la dosis
necesaria para obtener un efecto terapéutico. óptimo con mínimos efectos adversos. El. éxito
terapéutico y la seguridad son consecuencia de la evidencia integrada en cuanto a eficacia y
seguridad con el conocimiento de los factores individuales que determinan la respuesta en
un paciente dado.

Farmacogenética. El término farmacogenética se refiere a las variaciones genéticas y

genómicas que dan origen a la variabilidad en los aspectos farmacocinéticas y
farmacodinámicos del tratamiento.