Pengaruh Mast Cell terhadap Imunitas Protektif Dengue dan Patologi

Imun
Ashley L. St. John

Sel Mast dalam Proteksi dan Patologi Imun
Sel mast/Mast Cells (MCs) adalah sentinel untuk
patogen. MC terletak di kulit dan mukosa
dimana sering terjadi pertemuan dengan
patogen dan mengelilingi pembuluh darah. MC
meyimpan mediator vasoaktif dan sitokin di
granul, seperti histamin, heparin, protease, dan
TNF. Degranulasi terjadi langsung setelah
aktivasi MC oleh produk yang berasal dari
patogen atau endogen tertentu menandai
infeksi atau peradangan. Sementara aktivasi MC
melalui reseptor pengenalan pola, seperti TLRs,
itu saja bukan penyebab cukup untuk
degranulasi, reseptor inisiasi degranulasi telah
diidentifikasi untuk patogen bacterial (contoh,
CD48 untuk E. coli, M. tuberculosis). Beberapa
virus memicu degranulasi, termasuk dengue,
melalui reseptor yang masih belum diketahui.
MCs juga mengekspresikan reseptor Fc untuk
mengikat antibody, seperti FcεR1 yang mengikat
IgE. Pengikatan MC dari IgE, atau sensitisasi
meningkatkan respon degranulasi terhadap
antigen spesifik IgE bila antibody terdapat,
seperti yang terjadi saat reinfeksi. MCs juga
secara de novo mensintesis produk, termasuk
leukotriene, prostaglandin, sitokin, dan
kemokin.
MCs mempromosikan imunitas protektif
melawan patogen tetapi secara paradoksal,
terbaik ditadai untuk suatu paologi bila
teraktivasi secara kronis (seperti dalam konteks
alergi) atau bila terjadi aktivasi akut yang cukup
yang menyebabkan kelebihan sistemik produk
tersebut (contoh, saat anafilaksis, yang dapat
beurjung ke syok). Maka, saat tidak terarah,
seperti terhadap antigen lingkungan, atau bila
respon MC berlebih , berkepanjangan, atau
sistemik dapat menyakiti penjamu,
menyebabkan kebocoran vaskuler atau
kerusakan jaringan. Potensi MCs untuk
mempromosikan spektrum outcome penyakit,
berkisar dari imunitas protektif hingga patologi
imun, tampak saat peritonitis bacterial,
sementara MCs dapat melindungi dari atau
mempromosikan kematian, tergantung
keparahan model eksperimental. Hingga saat ini,
kita masih sedikit mengetahui peran MCs saat
infeksi viral akut. Walau demikian, bukti telah
muncul bahwa MCs secara signifikan
menmpengaruhi imunitas dan pathogenesis saat
infeksi virus dengue (DENV).
Immunosurveillance untuk Virus Dengue oleh
sel Mast
DENV, suatu virus RNA rantai tunggal sense-
positif, adalaha nggota dari family Falvivirus dan
patogen arbociral dengan beban seluruh dunia
yang tinggi. Semua keempat serotip DENV dapat
menyebabkan penyakit berkisar dari penyakit
febris ringan (demam dengue) hingga komplikasi
yang mengancam nyawa (Demam berdarah
dengue, DHF), ditandai oleh patologi vascular
berat. Saat infeksi dimulai, nyamuk menginjeksi
virus sementara mengitari secara ekstensif
dibawah kulit untuk mencari makanan darah.
Nyamuk juga menginjeksi saliva, merusak
jaringan, dan merusak kapiler. DENV
menginfeksi sel Langerhan, dan juga menginfeksi
subtype DC dan monosit lain. Seperti sel
Langerhans, MCs adalah residen jaringan dan
menemuI DENV saat momen paling awal infeksi,
sementara interaksi MC dengan DENV berbeda
jauh dari antigen-presenting cell (APC) lain yang
menarget infeksi. MCs mendegranulasi dalam
waktu menitan paparan terhadap DENV, diikuti
oleh produksi sitokin de novo pada jam-jam
setelahnya. Deteksi kimase produk MC-spesifik
dan yang berhubungan dengan granul pada
serum pasien DENV dengan infeksi akut juga
memepragakan degranulasi MC yang terjadi in
vivo saat perjalanan infeksi klinis signifikan. Titer
serum titer terendah pada pasien DHF dengan
kadar kimase tinggi, mensugesti bahwa aktivasi
MC dapat membatasi infeksi pada manusia.
Penelitian menggunakan mencit defisien MC
menunjukkan bahwa aktivasi MC saat infeksi
DENV sangat membatasi infeksi pada situs
infeksi kulit awal dan pada nodus limfe/Lymph
nodes (LN), situs infeksi sekunder. Karena
terdistribusi dis eluruh kulit dimana inokulasi
virus pertama terjadi, dan menyimpan banyak
mediator modulasi-imun dan vasoaktif yang
dikeluarkan dalam jangka menitan setelah
paparan DENV, MCs harus menjadi sel pertama
yang mampu mendeteksi DENV dan
menimbulkan kewaspadaan pertama untuk
infeksi.
Respon MC terlokalisir pada kulit mendukung
vasodilatasi, aktivasi endotel, dan rekrutmen
seluler untuk membantu clearane patogen. Saat
infeksi DENV, suatu program dependen-MC
spesifik virus didominasi oleh rekrutmen sel NK
dan sel T, dengan sel NKT terutama diperkaya
pada kulit yang terinfeksi DENV. Penelitian
deplesi pada mencit menunjukkan bahwa sel
NK1.1+, seperti MCs mendukung clearance DENV
pada situs infeksi tetapi juga membatasi
penyebaran terhadap LNs. Pada manusia, sel NK
teraktivasi juga berhubungan dengan penyakit
ringan klinis. Pada infeksi lain, MC
mempromosikan pembengkakan LN, presentasi
antigen, rekrutmen DC, dan proses lain, maka
mungkin ad acara lain bahwa kemampuan MCs
untuk mengatur respon imun memfasilitasi
clearance DENV
Mekanisme aktivasi sel Mast yang dipicu
Dengue
Menariknya, MCs sangat resisten terhadap
infeksi oleh DENV. Dosis in vitro virus yang dapat
menyebabkan tipe sel perimisif untuk menjadi
infeksi 100%, perbandingannya, hanya
menginfeksi 3% MCs. Walau demikian, bukti
mensugesti bahwa internalisasi DENV terjadi
oleh MCs. Intermediate replikasi, dsRNA, dapat
terbentuk pada MCs, mengaktivasi sensor
sitosolik intraseluler RIG-1 dan MDA-5 beurjung
ke produksi sitokin dan kemokin tertentu.
Observasi ini mensugesti bahwa replikasi dimulai
pada MCs tetapi gagal untuk menghasilkan
partikel virus fungsional. TLR3 juga berkontribusi
terhadap produksi TNF yang dipicu DENV oleh
MCs. Utamanya, tidak ada reseptor ini yang
tampak mempengaruhi degranulasi yang dipicu
DENV, karena targeting siRNA dari reseptor tidak
mengurangi respon degranulasi walaupun
secara efektif menekan produksi sitokin. DENV
yang teraktivasi-UV juga cukup untuk memicu
degranulasi MC. Kedua observasi ini
menekankan bahwa infeksi viral produktif tidak
dibutuhkan untuk degranulasi MC dan
mensugesti bahwa degranulasi dalam respon
terhadap DENV mungkin tergantung pada suatu
reseptor sel yang belum teridentifikasi.
MCs mempunyai kekampuan unik untuk
mendeteksi partikel viral intak yang tidak
dipengaruhi infeksi, tetapi saat infeksi in vivo,
stimulus aktivasi lain juga dapat mempotensiasi
respon imun innate yang didorong MC terhadap
DENV. Sebagai contoh, produk endogen seperti
produk pecahan komplemen dapat memicu
degranulasi MC melalui reseptor komplemen.
MCs juga teraktivasi oleh saliva nyamuk, yang
diinjeksi bersamaan dengan virus saat infeksi
arboviral jalur alamiah. Histamin MC mendorong
reaksi wheal dan flare yang tampak di situs
gigitan nyamuk. Terakhir, karena MCs
mengekspresi banyak reseptor Fc, keberadaan
dari antibody yang ada sebelumnya juga
cenderung mengatur imunitas, seperti yang
didiskusikan di bawah.
Kontribusi sel Mast terhadap Patologi Vaskuler
Dengue
Respon MC yang produktif untuk memberishkan
infeksi lokal tidak selalu bermanfaat dalam
tingkat isstemik. Pada manusia, DENV umumnya
mencapai infeksi sistemik dalam kurun waktu
harian setelah gigitan nyamuk, dan saat waktu
itu pasien mengalami viremia dan demam.
Terdapat peningkatan kecenderungan patologi
vaskuler seperti memar kulit, bahkan pada kasus
DENV ringan, tetapi pada beberapa pasien,
patologi vaskuler menjadi berat, menghasilkan
kebocoran vaskuler, pengumpulan palsma di
jaringan, dan berpotensi menyebabkan syok
hipovolemik. Gejala ini juga berhubungan
dengan aktivasi MC pada konteks klinis yang
independent, menghasilkan pertanyaan apakah
MCs berkontribusi juga terhadap patologi
vaskuler saat infeksi DENV. Sekarang,
mekanisme yang menyebabkan perubahan
patofisiologis dipicu DENV masih kontorversial;
walau demikian, kebocoran vaskuler terutama
disebabkan karena patologi imun, dibandingkan
infeksi langusng sel endotel. Beberapa
mekanisme telah diajukan untuk menjelaskan
pathogenesis imun saat infeksi DENV, dan satu
yang mempunyai potensi untuk terjadi saat
infeksi primer adalah “cytokine storm”. Sel
terinfeksi seperti monosit, adalah sumber utama
sitokin (Contoh, TNF yang dapat
mempromosikan kebocoran vaskuer). Pada
mencit immunokomromais, TNF secara
signifikan berkontribusi terhadap dini karena
dengue. Selain sitokin dari sel yang terinfeksi, sel
imun sehat juga cenderung berpartisipasi dalam
produksi meningkat mediator infalamsi in vivo.
MCs juga mengeluarkan sitokin vasoaktif dan
granulnya mengandung protease, yang memicu
penguraian tight junction endotel dan
mengurangi pembekuan darah. Mencit defisien-
MC yang diberi infeksi sistemik DENV
mempunyai kebocoran vascular yang sangat
lebih sedikit dibandingkan control yang scukup-
MC. Mendukung komponen dependen MC dari
kebocoran vaskuler yang dipicu DENV, obat yang
menstabilkan MCs (contoh, kromolin dan/atau
ketotifen) membatasi kebocoran pada model
mencit tipe liar dan immunokompromais dari
DENV. Antagonis reseptor leukotriene,
montelukas, juga efektif. Temuan ini
menghasilkan kemungkinan penggunaan
senyawa penstabil MC untuk mengobati patologi
DENV Pada manusia.
Memori Immunologis Dengue dan Sel Mast
Terutama pada lokasi dimana DENV dnemik,
resiko mendapat infeksi sekunder dengan
serotip lain DENV tinggi. KOntras terhadap
infeksi sekunder dengan serotip awal infeksi
DENV, yang tidak menyebabkan infeksi
simptomatik, suatu infeksi heterology (atau
transmisi maternal antibody ke bayi) adalah
faktor resiko untuk penyakit DENV berat. Dua
teori utama lain pathogenesis dengue yang telah
menemukan dukungan eksperimental relevan
dalam konteks infeksi sekunder: gangguan
antigenic original, yang menggambarkan potensi
dari respon sel T spesifitas rendah terhadap
tantangan heterology sekunder untuk megnatur
patologi, dan infeksi yang didorong
antibody/Antibody-enhanced infection (ADE),
dimana pengikatan DENV/kompleks antibody
non-netralisir oleh sel mempromosikan uptake
DENV dan replikasi.
MCs juga sel efektor dari memori imunologis
karena dapat mengikat subklas multiple
antibody melalui reseptor Fc. Mereka
mempunyai respon khusus terhadap stimulus
unik dan walaupun terdapat perbedaan jelas
antara respon terhadap tantangan patogen dan
tantangan dengan antigen yang menggangu,
dalam konteks infeksi sekunder terhadap DENV,
infeksi viral juga berpean mirip terhadap
tantangan antigen dengan mendukung agregarsi
reseptor Fc pada MCs. Telah ditunjukkan bahwa
aktivasi yang dipicu DENV dari MCs disensitiasi
oleh serum post-imun dapat memicu
degranulasi. Interaksi yang diatur antibody
antara MCs dan DENV berbeda jauh dari konteks
paparan naif, tetapi kontribus relatif berbagai
subkelas antibody belum sepenuhnya
diinvestigasi. Pertama, paparan MC terhadap
kompleks imun DENV dengan IgG
mempromosikan infeksi, mirip terhadap respon
ADE yang terjadi dengan monosit. Apakah
peningkatan beban infeksi ini karena suaut kalur
endositik yang berubah dan rute infeksi, untuk
meningkatkan uptake viral, atau keduanya masih
belum jelas. Kedua, MCs mempunyai sensitivitas
meningkat terhadap degranulasi yang dipicu
DENV dalam keberadaan IgE spesifik DENV,
maka konsentrasi lebih rendah virus dibutuhkan
untuk memicu respon yang dapat dideteksi.
Pada pasien DENV, IgE telah berhubungan
dengan DHF yang berkembang, dan kadar
aktivasi MC (Diukur menggunakan kimase
biomarker) juga lebih tinggi pada pasien DHF
yang mengalami infeksi sekunder dibandingkan
dengna infeksi primer. Temuan ini mensugesti
bahwa, selain mekanisme ADE untuk menapai
titer virus lebih tinggi saat infeksi sekunder
heterology di manusia, antibody juga dapat
meningkatkan pengeluaran MC dari produk
peradangan vasoaktif.
Kesimpulan
Respon terlokaliris MC terhadap DENV pada kulit
protektif dengan cara mempromosikan
vasodilatasi dan rekrutmen seluler. Yang
membantu clearance viral. Kontras, kebocoran
yang dipicu MC pada tingkat sistemik dapat
berkontribusi terhadap pathogenesis DENV dan
kebocoran vaskuler, keduanya saat infeksi
primer dan dapat karena respon MC yang
meningkat dan/atau infeksi saat infeksi sekunder