Artículo de revisión:

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Arenas Arenas Silvia Juliana, Arenas Díaz Rubén Darío, Beltrán Rendón Karen Lizbeth,
Burbano Camacho Eduardo, Camacho Alejandro, Cepeda Salazar Rodolfo Leonardo,
Duarte Mora Diana Paola, Melo Maldonado Andrea Natali, Gutiérrez Rey Melisa.
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×l cáncer de cuello uterino es la segunda causa de muerte por cáncer femenino en
Colombia, donde cada año mueren cerca de 2.000 mujeres por esta razón.

Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una
maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer, inhibiendo la apoptosis celular
para así proliferar abundantemente, como ocurre en este caso.

×l Cáncer es una enfermedad causada por alteraciones en los oncogenes, de los genes
supresores de tumores y de los genes con micro ARN. Dichas alteraciones pueden
producirse gracias a diferentes factores ya sean ambientales, tales como exposición a
distintos tipos de radiación que pueden modificar la configuración molecular y biológica
del ADN y dependen del sistema inmunológico para la formación de este proceso
oncótico.

Los VPH son retrovirus, agentes infecciosos con la capacidad de alterar factores clave
en la regulación del ciclo celular. ×stos son un grupo de diversos virus de ADN
pertenecientes a la familia de los papilomaviridae que solo establecen infecciones en el
epitelio estratificado de la piel, específicamente a los queratinocitos, en las mucosas de
humanos y también en variedad de animales, pero afectan principalmente a mujeres
jóvenes.
Hay 200 tipos diferentes de VPH, de los cuales en la mayoría no se presentan
síntomas, en algunos casos aparecen las llamadas verrugas o condilomas, mientras
que otros pueden generar infecciones subclínicas, que llegan a dar lugar a un cáncer
cervical.
De 30 a 40 tipos de VPH se transmiten por vía sexual (siendo los tipos 16 y 18 los más
cancerígenos), el fácil contagio es lo que lo hace tan peligroso, puesto que el VPH es
la principal causa del cáncer cervical a nivel mundial.

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Cervical cancer is the second leading cause of cancer death for women in Colombia,
where each year about 2,000 women die for this reason.

|
încogenes are responsible for the transformation of a normal cell into a malignant
develop a particular cancer, inhibiting cell apoptosis in order to proliferate abundantly, as
in this case.

Cancer is a disease caused by alterations in oncogenes, the tumor suppressor genes

and microRNA genes. These changes may occur due to different factors be they
environmental, such as exposure to different types of radiation that can alter the
molecular configuration and biological DNA and depend on the immune system to the
formation of oncotic process.

HPVs are retroviruses, infectious agents with the ability to alter key factors in regulating
the cell cycle. These are a group of diverse DNA viruses belonging to the family of
infections papilomaviridae down only in the stratified epithelium of the skin, specifically
keratinocytes, in the mucous membranes of humans and also in a variety of animals, but
affect mainly women youth.
There are 200 different types of HPV, of which at most have no symptoms, in some
cases are so-called warts or warts, while others can produce subclinical infections,
which reach lead to cervical cancer.
From 30 to 40 types of HPV are sexually transmitted (16 and 18 types being the most
carcinogenic ), the easy spread is what makes it so dangerous, because HPV is the
main cause of cervical cancer worldwide.

 
Neoplasias de cuello uterino, papilomavirus, cáncer cervical, oncogénesis, VPH,
papilomaviridae.


 
Para poder empezar un desarrollo claro
de la relación entre oncogenes y cáncer,
es importante establecer el concepto de
cada uno@ ³El Cáncer es una
enfermedad causada por alteraciones
en la división celular somática, dada por
modificación en oncogenes, genes
supresores de tumores y genes con
micro RNA, generalmente en más de un
puntoù (Croce, 2008)[1].
Los oncogenes no son ajenos al
genoma humano, normalmente estos
4. Receptores de factores de
crecimiento
participan en la codificación de
proteínas reguladoras de la proliferación
y apoptosis pero pueden alterarse hasta
el punto de transformar una célula
normal en una cancerígena siendo las
proteínas sintetizadas tras su activación
las que tienen la acción transformadora
(Benuto Aguilar, 2009) .Los productos
oncogénicos se clasifican en:
³1. Factores de transcripción
2. Remodeladores de cromatina
3. Factores de crecimiento
5. Transductores de señales
Î

6. Reguladores de la apoptosisù
Las alteraciones de los oncogenes son
aplicables en el caso del cáncer de
cérvix, en el cual se hará énfasis en el
presente artículo, sabiendo que éste es
un crecimiento anormal del tejido en la
zona del cérvix a partir del proceso de
displasia por el que atraviesa
normalmente el tejido de dicha área
pero que puede verse afectada por
diferentes factores de riesgo, lo que
conlleva al abordaje del tema
relacionado con el VPH, puesto que es
el principal precursor o factor de riesgo
de esta enfermedad. que ³es un tema de
preocupación para las entidades
gubernamentales, debido a que es el
tipo de cáncer con mayor incidencia en
la población femenina y en Colombia, es
la principal causa de muerte (prevenible)
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condilomas, mientras que otros pueden
generar infecciones subclínicas, que
llegan a dar lugar a un cáncer cervical,
siendo los de mayor riesgo los tipos 16 y
18, fundamentalmente de transmisión
sexual.
La medicina ha realizado
investigaciones con el fin de desarrollar
una vacuna capaz de prevenir la
incidencia de este virus para así evitar
de manera indirecta el desarrollo del
cáncer de cuello uterino, a través de
partículas que imitan al virus para
generar una inmunidad frente a los tipos
de VPH que representan mayor riesgo,
sin embargo, aún quedan muchos
estudios por realizar para poder
combatir este enemigo que ataca de
manera variada y silenciosa.



en edad reproductiva. ³
Adicionalmente el patógeno que es
detectado en el 90-100% de los casos,
se cree es una causa necesaria pero
insuficiente para el desarrollo de
carcinomas invasivos de cuello
uterinoù[2]. No obstante el 30 % de los
casos logra desarrollarse de manera
progresiva a pesar de los tratamientos
de radioterapiaù(Lando Malin, 2009)[3].
Los VPH (Virus de Papiloma Humano)
son un grupo de diversos virus de ADN
pertenecientes a la familia de los
papilomaviridae que solo establecen
infecciones en el epitelio estratificado de
la piel, mucosas de humanos y variedad
de animales.
Hay 200 tipos diferentes de VPH, en la
mayoría no se presentan síntomas, en
algunos casos se causan verrugas o

Hace algunos años había muy poco
estudio de prevalencia sobre el CaCu
con los oncogenes y VPH, y menos aún,
de la incidencia de esta infección en
poblaciones definidas.
Por mucho tiempo se sospechó una
etiología infecciosa para las verrugas,
esto se demostró al fin en el siglo XIX.
El investigador Ullman inoculó extractos
de papilomas laríngeos en heridas
hechas por el mismo en su brazo.
Después de 9 meses brotó una verruga
en el sitio de inoculación [5]
En la demostración se puso manifiesta
la naturaleza trasplantable de la mayor
parte de los cánceres, permitiendo
iniciar el estudio de los factores que se
conocieron como de susceptibilidad o de
resistencia, dependientes de la especie
y del individuo. Ya en 1911 se señala
*
una correspondencia entre
transplantabilidad y reacción
inmunitaria, en la evidencia de los
antígenos de trasplante, componente de
la superficie celular de las células
cancerosas.
En el camino hacia los oncogenes las
primeras referencias proceden de las
teorías virales y, en particular, de la
observación realizada en 1914 acerca
de la consideración de un virus ± RNA
como agente de un tumor aviar
conocido como sarcoma de pollo. Hubo
aún, que esperar veinte años al
descubrimiento del primer virus DNA
capaz de producir un tumor en
mamíferos; fue el virus del papiloma del
conejo.
El descubrimiento del virus del papiloma
tiene su origen en el estudio del virus
conocido inicialmente como agente viral
parotidico, capaz de provocar sobre una
serie de líneas celulares animales en
cultivo un conjunto de fenómenos ligado
a la reproducción, la morfología, la

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organización intracelular y el



metabolismo; alteraciones en esta
colección de fenómenos, que se
exhibieron semejantes a los de las
células aisladas de los tumores
naturales. A este conjunto de
acontecimientos observables en los
cultivos celulares se dio el nombre de
transformación neoplásica o,
simplemente, transformación. Debido a
la multicidad de acciones de este agente
viral, se le conoció como papiloma.
Benuto Aguilar, 2009)
El concepto de que algunas verrugas
pueden progresar a la malignidad,
establecido por los estudios de Shope,
Rous y otros, que estudiaron la
transmisión de verrugas que aparecen
de manera natural en los conejos
comúnmente llamados cola de algodón,
llamado papiloma del conejo. Estos
investigadores descubrieron que las
lesiones formadas en conejos
domésticos, después de inocularlos con
extracto de verrugas de los conejos de
cola de algodón, eran sensibles a la
progresión maligna. También se
demostró que tales extractos causaban
la aparición de verrugas solo en conejos
y no en otros animales, lo que ilustra la
especificidad del virus por su
hospedero. El primer virus del papiloma
fue aislado de conejos por Richard
Shope en 1933
El Dr. Harald Zur Hausen fue el primero
en demostrar, por medio de
experimentos de hibridación, que las
verrugas genitales y los tejidos de
cáncer de cérvix, contiene genomas del
virus del papiloma humano. [4]
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Los carcinógenos son agentes físicos,
químicos o biológicos que al entrar en
contacto con el individuo producen
cáncer; en ocasiones se pueden
considerar mutágenos. Dentro de los
factores de riesgo y carcinógenos que
promueven el cáncer de cuello uterino
se encuentran anticonceptivos orales, el
plasma seminal, la dieta y los más
comunes el consumo de tabaco e ingerir
alcohol, además de factores genéticos
que están estrechamente ligados al
desarrollo de la enfermedad.
La conducta sexual es un factor de
riesgo que influye en la transmisión del
VPH. ×ntre los comportamientos de
A
este tipo que influyen está el inicio de
relaciones sexuales de forma precoz,
entre más cerca este de la menarca
(primera menstruación) mayor será el
riesgo. La cantidad de parejas sexuales
(un promedio de 5 parejas) aumenta el
riesgo de contraer VPH entre un 69 y el
83%.[6]
Los carcinógenos presentes en el
tabaco afectan la célula alterando el
ADN en los fragmentos específicos
propensos a causar cáncer ³×l tabaco
es causante de displasia cervical por
acción [6] tóxica de la nicotina y la
cotinina, que también se concentran en
las secreciones genitales
masculinasù.[6]
Mujeres con alto número de embarazos
presentan riesgo de adquirir el VPH ya
que en este estado los cambios
hormonales producen predisposición en
la mujer para adquirir infecciones virales
como esta. ×n Casos de enfermedades
que deprimen el sistema inmunológico
como el SIDA se aumenta el riesgo de
contraer infecciones virales como la ya
mencionada.
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La carencia o ausencia de
antioxidantes, vitamina C y ácido fólico
en la dieta favorecen la aparición de
infecciones virales y el posible avance
del cáncer de cuello uterino hacia
estadios de mayor compromiso.
×l alcohol es un factor de riesgo muy
importante ya que el etanol inhibe la
producción de la proteína p53, la cual es
primordial en el ciclo celular puesto que
promueve la apoptosis. [6]
³La infección es más común en mujeres
jóvenes sexualmente activas, de 18 a 30
años de edad, después de los 30 años
decrece la prevalencia.
×l CaCu (Cáncer Cervicouterino) es
más común después de los 35 años, lo
que sugiere infección a temprana edad y
progresión lenta a cáncerù. [6]
La persistencia viral es común en las
cepas de alto riesgo del virus, esta
persistencia viral tiene efectos genéticos
en la célula, alterando el ciclo celular,
teniendo como consecuencia la
inmortalización de la célula.
La infección por VPH acompañada de
otras infecciones causadas, por
ejemplo, por el herpes simple (VSH) tipo
2, presente igualmente en el cérvix
aumenta el porcentaje de riesgo de
adquirir cáncer de cuello uterino.
‡ La predisposición genética aumenta en
un 27% las posibilidades de que el
tumor se desarrolle, además de
aumentar la susceptibilidad de infección
por VPH. [7]
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×l ciclo celular es un proceso de
importancia, ya que es la base de la
U
reproducción de los organismos y la
génesis de nuevas células; el ciclo
celular típico es aquel se da en dos
fases principales, la interfase, la cual se
divide a su vez en tres G1, S y G2 y las
mitosis la cual también se divide en
profase, prometafase, metafase,
anafase, telofase y citocinesis. ×n G1 se
acumula suficiente ATP para iniciar el
ciclo, en S se realiza la replicación de
ADN celular y G2 es el tiempo entre G1
y el inicio de la mitosis o fase M, por
último este termina en la mitosis
proceso de duplicación celular; la célula
puede seguir con el ciclo desde G1 y
seguir los pasos o entrar en un periodo
de reposo llamado Go [8]
×ste ciclo está regulado por ciertos
factores de la comunicación celular
como:
Ciclinas las cuales activan las proteínas
CDK (cinasas dependientes de las
ciclinas) para conformar los complejos
ciclina/CDK estos actúan como un tipo
de llave maestra en el paso de G1 a S y
de G2 a M [8]
×ntre los blancos de acción de estos
complejos esta la proteína del
retinoplasma (pRb), existen dos
versiones activada o inactivada, en su
etapa activa secuestra el factor de
transcripción ×2F necesario para el
inicio de la división celular, al ser
fosforilada por los complejos
ciclina/CDK el factor ×2F queda libre, lo
que permite la transcripción de los
genes propios de la fase S [8]
Como en mecanismo de control con
respecto al DNA se activan factores de
transcripción como el p53 ³guardián del
genomaù que favorecen la expresión de
proteínas inhibidoras como la p21que
actúa sobre complejo ciclina ×-CDK2
que impide el progreso de G1 a S [8]
Los virus son agentes infecciosos que
actúan como parásitos intracelulares
dependientes de la maquinaria
enzimática de la célula para replicarse y
sobrevivir, según el genoma se
clasifican en virus de ADN y ARN e
interfieren en la normalidad del ciclo
celular típico[8].
Así pues las alteraciones en el ciclo
celular típico es el resultado del fallo en
los mecanismos reguladores de este
ciclo, determinando la aparición de un
clon viciado en continuo crecimiento y
con una capacidad metastásica.
×stas alteraciones al nivel del ciclo se
producen gracias a factores tales como
los físicos, genéticos, biológicos y
químicos. La ciclina D se ve aumentada
en especialmente en el desarrollo de
canceres gastroesofagicos, las ciclinas
A y × se sobre expresan en canceres de
tipo hepatucelulares y por último la
ciclina B se incrementa en casos de
cáncer infección del VPH [8]
×l gen p53 es el de mayor implicación
en casi todos los tipos de cáncer
humano; la pérdida de su función deja a
la célula sin mecanismo para inhibir la
formación tumoral lo cual no dejaría a la
célula corregir el DNA o iniciar el
proceso de apoptosis.1Pero si solo un
alelo del p53 esta mutado se es
susceptible a desarrollar algún tipo de
cáncer lo que es llamado síndrome de
Li-Fraumeni y el desarrollo tumoral
dependerá del epitelio en cual se
produzca la segunda mutación que
o
anule el alelo funcional; estas
mutaciones en p53 se reflejan en
proteínas que no pueden ser fácilmente
degradadas y además anula p53
variedad silvestre al formar complejos
multiméricos con ella [8]


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×l vph pertenece a una familia de virus

recientemente descubierta la
papillomaviridae que más que nueva fue
reconocida como diferente de los
poylomavirus por el consejo nacional de Imagen@ la gráfica muestra la estructura básica
la taxonomía de los virus. ×stos virus del virus del papiloma humano. Se observan
afectan específicamente el epitelio del claramente las tres zonas descritas
estrato escamoso de una variedad de anteriormente.
mamíferos entre ellos el ser humano Fuentes; the health`s professional`s HPV HAND
además de aves y reptiles. BOOK, I@ human papilomavirus and cervical
cancer. 2004. The european consortium for
×l virus tiene una cubierta (cápside) de cervical cáncer education. Taylor y Francis
72 capsómeros (60 hexámeros y 12 Group.
pentámeros), el VPH tiene un diámetro
 #$"%&'"'()
aproximado de 55nm que contiene el
#'*%# %%' +'% 
genoma viral. [10]

  ! "  es una cadena
circulas de ADN de doble cadena que
contiene aproximadamente 8kb, este
DNA se divide en tres partes bien
definidas la LCR (región larga de
control) que no es codificante, la región
que tiene marco de lectura de las
proteínas tempranas (×7 y ×8) y otra
región codificante correspondiente a
proteínas tardías (L1 y L2). [10]
 #$ ,[10] [11] Gen ×6 tiene
aproximadamente 450 a 500 pb que es
codificante de una proteína de 150
aminoácidos y de un peso molecular
alto. Su acción oncogénica es baja pero
se amplifica cuando actúa en conjunto
con ×7.
×6 es una de las primeras proteínas que
se expresan lo que le da la capacidad
de cambiar el ambiente celular y
degrada proteínas como la p53
bloqueando el proceso apoptotico y
$
altera genes como el p300 y CBP, que más del 50% de los casos de cáncer
incrementa la vida celular. presentan mutaciones en p53.

×l producto del gen ×6 de los tipos VPH
16 y 18 (de alto riesgo) median la
destrucción de la proteína p53 por la
vía mediada por ubiquitina. ×l cual es
otro producto del gen supresor tumoral
llamado usualmente ³el guardián del
genomaù, ya que repara el ADN dañado
y activa la apoptosis cuando las lesiones
no pueden
Repararse, y este proceso de
destrucción de p53 es letal, de hecho,
Imagen@ aquí se muestra de manera clave la
interacción entre proteínas de ADN y la célula.
 #$ -[10] [11] ×l gen 7, tiene
aproximadamente 300 a 320 pares de
bases, es codificante de una proteína de
100 aminoácidos, la ×7 tiene una alta
capacidad transformante y actúa
uniéndose a proteínas antitumorales de
la familia pRB además las pRB
controlan la replicación celular y también
interactúan con los factores de
transcripción ×2f.
Fuentes; the health`s professional`s HPV HAND
BOOK, I@ human papilomavirus and cervical cancer.
2004. The european consortium for cervical cáncer
education. Taylor y Francis Group.
†
La unión de ×7 a esta familia índice la
fase s del ciclo celular y por ende la
replicación celular. ×stas interacciones
estabilizan a p53 que normalmente
contrarrestaría la replicación celular y
activarían la apoptosis.
pueden conducir al cáncer, tales como
la activación de protooncogenes, la
inactivación de genes supresores de
tumor (TSG) o la regulación negativa de
genes que controlan la respuesta
inmune antitumoral, como los genes de
complejo mayor de histocompatibilidad
 #$ .[1] ×l gen 5, tiene
aproximadamente 230 a 250 pb, es
Codificante de una proteína de 90
aminoácidos, es componente de la
membrana plasmática principalmente de
retículo endoplasmico y aparato de
golgi. Su función principal es afectar los
factores de crecimiento como el ×GFR
(factor de crecimiento epidermal) o el
PDGR (el factor del crecimiento
derivado de las plaquetas).
La ×5 también altera los procesos de la
ATPasa vacuolar, lo que inhibe la
acidificación de los endosomas
causando un reciclaje de receptores
prolongando su actividad lo que quizás
sea responsable del aumento de ×GFR
presente en los queratinocitos.
 frecuencia de LîH en la región 6p21.3 y
(HLA[14]
Con respecto a la heterocigocidad de un
gen determinado, significa que ³cada
locus posee dos alelos diferentes, en el
caso de tumores heredados, existe una
primera mutación en un gen supresor de
tumor que es germinal y está presente
en todas las células del cuerpo, por lo
cual una pérdida en la heterocigocidad
(LîH) en el segundo alelo inactiva el
gen y establece así un cambio primario
para la iniciación del crecimiento
tumoral.ù[15]
³Las LîH localizadas en la región que
codifica para las moléculas de HLA han
sido asociadas con el desarrollo y la
progresión tumoral. ×n varios tipos de
cáncer se ha observado una alta
/0# %' %'""/ %)
Tal y como se describe en la publicación
No. 4 de la Revista Colombiana de
Cancerología, ³el desarrollo del cáncer
inicia cuando una célula somática
acumula una serie de mutaciones que le
permiten escapar de la senescencia y
de otros mecanismos de control del
crecimiento, lo cual le proporciona una
ventaja para su propagación. ×xisten
numerosas alteraciones genéticas que
15q21, donde se localizan estos genes.
×n cáncer de cuello uterino se ha
reportado que las LîH ocurren como un
evento temprano en su desarrollo, y por
lo tanto, estas alteraciones pueden ser
utilizadas para identificar lesiones
preneoplásicas con alto riesgo de
progresar hasta cáncer invasorù[16]
×n cuanto a determinar la frecuencia de
LîH en las regiones 6p21.3 y 15q21
que codifican para HLA y ȕ2m
>
respectivamente, en mujeres con
diagnóstico de neoplasia intraepitelial
cervical grado III y cáncer de cuello
uterino, el análisis de dichas muestras
para pérdida de heterocigocidad
(definida como reducción de un alelo en
más del 25% en las muestras tumorales
cuando se comparan con la muestra
control) para los marcadores D6S105,
D6S291, D6S265 y D6S1617 determinó
que a excepción del marcador D6S291,
todos los microsatélites (secuencias de
ADN en las que un fragmento se repite)
mostraron porcentajes de heterocigocia
superiores al 65%. ×n la población de
estudio en general para la región 6p21.3
se observó una mayor pérdida de
heterocigocidad en los grupos de cáncer
más avanzados; además de observar en
el estudio un mayor porcentaje de
pérdidas de haplotipo en pacientes con
cáncer de cuello uterino (CCU) III y IV y
asimismo estas evidencias en conjunto
con otros trabajos apoyan el concepto
de que las LîH en 6p21.3 constituyen



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un evento temprano en el desarrollo de
CCU y, pueden contribuir a los
mecanismos de escape del control de la
respuesta inmune antitumoral y retrovirus: Virus del Papiloma Humano
progresión tumoral.[17]
De acuerdo a lo anterior se asocia el
cáncer de cuello uterino (CCU) a la
pérdida en la heterocigocidad
específicamente en 6p21.3 y pérdida del
haplotipo con la progresión del tumor del
mismo.
Cabe mencionar que la neoplasia
intraepitelial cervical (NIC) hace
referencia a los estadios
conformacionales de la célula para que
llegue a convertirse en CC. Los estudios
del fenómeno de LîH, en epitelios
plano estratificados en carcenogénesis
temprana se encuentra de forma
predominante el cromosoma 3p (24,25)
afectado. La mayoría de las alteraciones
se han encontrado en los brazos de los
cromosomas 3p, 4p, 5,6, 11q y 17p ;
esto conlleva a la LîH. Se describe la
presencia de LîH en lesiones de
neoplasia intraepitelial cervical (NIC) en
los brazos cortos de los cromosomas 3
y 6, y en los brazos largos del
cromosoma 11, además de 3p y 6p, se
puede ver LîH en 6q, 17p y 18q y en
casos de carcinoma invasor, se
describen ganancias en el brazo largo
del cromosoma 3 (3q). También se
señala una alteración en 4p y 4q en
casos de carcinoma cervical invasivo
[18]

×l cáncer de cuello uterino
generalmente es causado por un
(VPH). ×l VPH es un virus ADN de
doble cadena, desnudo, de la familia
Papillomaviridae. Presenta tropismo por
los epitelios, lo que causa en éstos
entidades benignas, como condilomas,
o entidades malignas, como el cáncer
de cuello uterino.
Cerca de 30 genotipos virales han sido
relacionados con infección de la mucosa
anogenital. De acuerdo con su potencial
|

oncogénico, éstos se han dividido en mujeres presentan respuesta
tres clases: de bajo riesgo (6, 11, 40, 42, inmunológica al virus teniendo la
43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108), de capacidad de eliminarlo.
probable alto riesgo (26, 53 y 66) y de
alto riesgo (16, 18, 31, 33, Imagen @ Ciclo celular interrumpido por VPH.
35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y
82)[20].

Los retrovirus son agentes infecciosos

que tienen la capacidad de alterar
factores clave en la regulación del ciclo
celular mediante la activación de
oncogenes, en el caso específico del
VPH que se transmite por contacto
sexual invade las células basales del
epitelio y se replica. Los primeros genes
que el virus activa son los ×1 y ×2 que
regulan la trascripción de los genes ×6 y Tomada de@ Virus ADN y su relación con el cáncer
×7 que interactúan con las proteínas Karen Melissa Ordóñez Díaz1, Jorge Alberto Cortés2,
Sonia Isabel Cuervo Maldonado1,3
p53, PRB y p21.

A media que la célula se diferencia en

queratinocito se activa la transcripción
de los genes L1 y L2 para iniciar la
fragmentación de los genes ×2, ×3, ×4,
×5, lo que permite que ×6 y ×7 entren
en un proceso de transcripción
interminable.
×l genoma de esta célula se hace
inestable, la replicación de su ADN
permita que se acumulen mutaciones y
proteínas modificadas estos factores
aumentan la probabilidad de desarrollo
de cáncer de vulva, cáncer de pene,
carcinoma escamocelular oral, lesiones
    
 
intraepiteliales cervicales de alto grado
Se han realizado estudios en los cuales
se analiza la incidencia del gen ×2 en el
diagnostico y en el tratamiento con
radiación del cáncer, manteniendo este
gen intacto mientras se elimina la célula
cancerosa ya que la proteína ×2 es
capaz de inducir la apoptosis
independientemente de otras proteínas
virales, ésta se podría usas como
agente antitumoral no solo en VPH.[19]
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y, en un periodo que puede variar entre
10-20 años, a veces menos, carcinoma
invasivo de cérvix.
La presencia del virus no es el factor
determinante para el desarrollo del
cáncer de cuello uterino ya que algunas
×l cáncer de cuello uterino afecta
especialmente a mujeres jóvenes en
edad reproductiva, inicialmente causa
lesiones que se clasifican en cuatro
etapas (I, II , III, VI) cada fase cuenta
con características especificas que
||
indican el estado y evolución de la
enfermedad.
Dentro de los casos de cáncer de cuello
uterino, el VPH en especial los tipo 16 y
18 tienen estrecha relación dando lugar
a aproximadamente el 60% de casos.
Cuando el virus ingresa en el conducto
vaginal, sigue un ciclo especifico en la
célula huésped (queratinocito), durante
la infección el virus debe ingresar en el
estrato de células basales no
diferenciadas, para así integrarse a los
receptores como las integrinas y
lamininas e adentrarse por medio de
endocitosis medida por vesículas
recubiertas de clatrina o caveolina, una
vez al interior celular el genoma viral es
transportado al interior del núcleo, se
transcribe en genes tempranos ×, lo que
le permite una replicación de su ADN
haciendo uso de los mecanismos
propios del ciclo celular
A medida que la célula se especializa en
queratinocitos migran hacia el exterior
del epitelio y se da lugar a elevadas
tasas replicativas del ADN viral,
conocida como "replicación vegetativa".
Posteriormente se da lugar a un
proceso de transcripción en cascada y
se expresan los genes L1 y L2, que
forman parte de la càpside viral y que
contiene el material génico. La
formación de las copias del virus o
viriones se da a nivel del núcleo, y estos
se liberan cuando se descama el
epitelio, de tal manera que el ciclo viral
continúa.[21]
×l VPH mediante oncogenes virales
altera el ciclo celular evitando así su
regulación en especial la actividad de
p53, p21y PRB, principales reguladores
de este, lo que generaría una división
descontrolada o inmortalidad celular. ×l
periodo de incubación oscila entre 6
semanas y ocho meses, la proliferación
de lesiones cancerosas depende del
tipo de VPH y la respuesta inmune del
huésped.
Con el fin de prevenir y disminuir la
incidencia de cáncer de cuello uterino se
han desarrollado vacunas que
pretenden brindar protección contra los
VPH tipo 16, 18, 6 y 11 debido a que su
acción conjunta es responsable de
cerca de un 90% de casos reportados.
La producción de una vacuna a partir de
VPH atenuado además de resultar difícil
en cuanto a su fabricación implicaría un
elevado riesgo para su aplicación en
humanos, es por esto que se ha
desarrollado una vacuna profiláctica que
se fundamenta en la producción de una
proteína estructural L1 que se cultiva en
células eucariotas y cuyo resultado es
una estructura tridimensional vacía
llamada VLPs, que resulta
morfológicamente idéntica a los viriones
de VPH, aunque sin contenido genético,
por lo que resultan inofensivas pero a su
vez generan inmunidad ante el VPH.
Dentro de las vacunas desarrolladas a
partir de esta técnica se encuentran:
-³Vacuna bivalente VPH 16 y 18.
Sintetizada gracias a un sistema de
|Î
expresión celular de un baculovirus,
combinado con un compuesto de
aluminio más lípido A monofosforilado
(AS04), que permite protección e
inducción de altos y prolongados títulos
de anticuerpos, además de un aumento
de la inmunidad mediada por células. ×l
protocolo de administración sería a los
0, 1 y 6 meses
-Vacuna tetravalente VPH 6, 11, 16 y
18. Preparada mediante una proteína
recombinante sintetizada en levaduras,
administrada también con un compuesto
alumínico convencional. Pauta de
vacunación 0, 2 y 6 mesesù [22]
Síntesis de la vacuna profiláctica frente a VPH e
inducción de inmunidad. El proceso se realiza
utilizando proteínas ecombinantes L1 de la cápside
de VPH (VLPs), que una vez sintetizadas y urificadas
inducen en el sujeto vacunado nmunidad específica.
Las células dendríticas presentan el antígeno (L1) a
los linfocitos T helper y B. Éstos últimos se
transforman en células plasmáticas que generan
anticuerpos capaces de neutralizar el virus.Fuente@
Berzosky JA, et al. 2004134.
Las vacunas vivalente y tetravalente han
demostrado un porcentaje de eficacia
cercano al 100% en ensayos realizados
con 20.500 pacientes en edades entre
16-26 años; además se ha visto que es
segura, bien tolerada y altamente
inmunogenica. Los estudios han tenido
seguimiento de 5 años para corroborar
los resultados obtenidos, la duración de
la prevención no ha sido demostrada,
aunque ³la adición de un adyudante
como AS04 a la vacuna vivalente
puede contribuir a el aumento de su
inmunogenicidad y eficacia en el tiempoù
[23]
³Una de las principales limitaciones de
las vacunas terapéuticas es que actúan
con distinta efectividad según el
polimorfismo HLA que tenga el huésped,
lo que supondría que en determinados
pacientes Vacunados no fuera tan
eficaz. Además, en pacientes con
enfermedad avanzada existe una
disminución de la respuesta
inmunológica, por lo que la eficacia de la
inmunoterapia estaría limitadaù [24]

  
×n el transcurso de la historia la
humanidad se ha visto expuesta a
diversos factores que causan
alteraciones tanto a nivel molecular
como morfológico, estos han sido
estudiados para poder contrarrestarlos y
prevenirlos.
×l cáncer de cuello uterino constituye
una de las principales causas de muerte
en mujeres en edad reproductiva y el
principal factor de riesgo es la
exposición por contacto sexual con
VPH, en especial los tipos 16,11,18 y 6
que son los que mayor capacidad de
activación oncogénica poseen al
transformar a protooncogenes, u
oncogenes normales en
modificadosmediante la introducción de
proteínas tales como ×6 y ×7, su acción
conjunta altera reguladores del ciclo
celular tales como p53, p21 y PRB,
llevando a la célula a una división
descontrolada ocasionando lesiones
|*
cervicales que de no ser tratadas
pueden conllevar a cáncer de cérvix
×l Cáncer de Cuello Uterino (CCU) se
asocia, según estudios llevados a cabo
por el Instituto Nacional de
Cancerología, a la pérdida en la
*%'
heterocigocidad en los grupos de cáncer
más avanzados, específicamente en
6p21.3 y pérdida del haplotipo con la
progresión del tumor del mismo.
Además de que en los epitelios plano
estratificados en carcenogénesis
temprana se encuentran de forma
predominante el cromosoma 3p
afectado. ×n lesiones de neoplasia
intraepitelial cervical (NIC) se describe
LîH en brazos cortos de los
cromosomas 3 y 6 y largos del 11.
Se ha encontrado que los factores de
riesgo más frecuentes en el desarrollo
del cáncer cervical son los
anticonceptivos orales, el plasma
seminal, promiscuidad sexual, dieta
carente en vitaminas y el tabaquismo
puesto que este causa alteración del
ADN que lo hace más propenso al
desarrollo de cáncer favorecido por su
gran toxicidad esto sin dejar de lado los
factores genéticos que cumplen un
papel vital en este proceso ya que
aumenta en un 27% la probabilidad de
que el tumor se desarrolle.
Con el fin de prevenir la proliferación de
CCU por acción de VPH se han
desarrollado vacunas como la vivalente
y tetravalente, a partir de copias de la
capcide del papilomaviridae que han
sido sintetizadas en el laboratorio, estas
no presentan riesgo alguno para los
inmunizados; debido a que no contienen
material genético ni proteínas que
puedan interactuar negativamente con
las células humanas mientras que
generan una respuesta inmune, lo que
provee al individuo de resistencia ante el
ataque por parte de este virus de casi
un 100%, según estudios realizados.

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