INMUNIDAD FRENTE A LOS TUMORES.

Elaboración: MPSS. Antonioni de Jesús Ortega Luis.

Los diversos tipos celulares cuando han madurado, tienen una duración de vida determinada; conforme mueren estas
células se generan nuevas gracias a la proliferación y diferenciación de células progenitoras. En ciertas circunstancias, las
células pierden el control de crecimiento. Estas células dan lugar a clonas que alcanzan un tamaño considerable, con
producción de tumor o neoplasia.
El tumor que no crece por tiempo indefinido y que no invade los tejidos circundantes se denomina benigno.
El que prosigue su crecimiento y se vuelve invasor se denomina maligno.
La metástasis son células del tumor que se desprenden de éste y que invaden los vasos sanguíneos o linfáticos y se
transportan hacia otros tejidos, en los que proliferan. Los tumores malignos se clasifican en carcinomas (mas del 80%, se
originan de endodermo y ectodermo), leucemias y linfomas (9%, tumores malignos de las células hematopoyéticas) así
como sarcomas (1%, se derivan de tejido conjuntivo mesodérmico).
Para que exista cáncer, es necesaria la transformación a células malignas, de las células que alguna vez eran benignas.
Inducen la transformación celular agentes químicos (alquilantes de DNA) y agentes físicos (luz UV) que producen
mutaciones. La inducción de la transformación maligna abarca dos fases: El inicio, que abarca cambios en el genoma
pero que no produce por sí mismo, una transformación maligna; y la promoción, donde diversos promotores estimulan
la división celular y producen esta transformación.
Las anormalidades genéticas encontradas en las células cancerígenas pueden ser mutaciones puntuales,
translocaciones, deleciones, ganancia o pérdida de cromosomas. Existen genes que son más susceptibles a producir
cáncer debido a mutaciones. Estos genes en su estado normal se denominan protooncogenes, y cuando mutan se
denominan oncogenes.

Los genes relacionados con el cáncer poseen distintas funciones, como factores de crecimiento (sis), receptores de
factores de crecimiento (Neu), como traductores de señales (cinasas) o bien factores de transcripción (jun), todo ello
promueve proliferación celular. También existen supresores de tumores, como Rb o p53, que al mutarse, se promueve
la proliferación celular descontrolada. Otros genes relacionados con la promoción del cáncer son aquellos que regular la
apoptosis, como Bcl-2.

Los tumores expresan antígenos que el sistema inmune del huésped reconoce como extraños. A menudo las respuestas
inmunitarias no pueden evitar el crecimiento tumoral, debido a que la mayoría de los tumores expresan pocos
antígenos que pueden ser expresados como extraños o bien, a que el rápido crecimiento y propagación del tumor
sobrepasa la capacidad del sistema inmune para erradicar las células tumorales.

ANTIGENOS TUMORALES

Los antígenos que se expresan en todas las células tumorales se denominan Antígenos Específicos del Tumor, y los
antígenos que se expresan en células tumorales y células normales, se denominan Antígenos Asociados a Tumores.
Los antígenos tumorales reconocidos por linfocitos T CD8+ son péptidos derivados de proteínas procesadas en el citosol
y presentadas en la superficie de las células tumorales mediante el MHC I.

ALGUNOS ANTÍGENOS TUMORALES SON PRODUCIDOS POR MUTANTES ONCÓGENOS RELACIONADOS CON LA
PROLIFERACIÓN CELULAR Y MUTANTES DE GENES SUPRESORES DE TUMORES:

Her2/Neu (CD340) es un receptor del factor de crecimiento epidérmico que pertenece a la familia de las tirosinas
cinasas. Es un oncogén localizado en el cromosoma 17q21. Se relaciona al cáncer de mama.
Ras son proteínas que forman parte de la cascada de la fosforilación de la tirosina cinasa. Se activan mediante una
mutación puntual. Se relaciona con cáncer de colon, pulmón y páncreas.
Translocación de Bcr/Abl: Esta translocación forma al cromosoma Filadelfia. Existe una translocación entre los
cromosomas 9 y 22 (9;22) (q34;q11). Se crea una tirosina cinasa no receptora. Presente en la Leucemia Mieloide
Crónica.
p53: Proteína reguladora del ciclo celular. La mitad de los tumores presentan mutaciones en p53. Está asociado al
Síndrome de Li Fraumeni.
ALGUNOS ANTÍGENOS TUMORALES PUEDEN SER PROTEÍNAS CELULARES NORMALES QUE SE EXPRESAN DE MANERA
ANÓMALA EN LAS CÉLULAS TUMORALES Y DESENCADENAN RESPUESTAS INMUNES:

Algunos antígenos tumorales son proteínas normales que se forman en escasa cantidad en células normales, pero que
se sobreexpresan en células tumorales. Un ejemplo es la tirosinasa, enzima que se expresa normalmente en
melanocitos. En melanomas, la tirosinasa se sobreexpresa.
Los genes del antígeno del melanoma (MAGE) codifican antígenos proteicos celulares reconocidos por linfocitos T
citotóxicos específicos del melanoma. Las proteínas MAGE se expresan también en carcinomas vesicales, mamarios,
cutáneos, pulmonares y prostáticos.
En condiciones normales se expresan también en trofoblasto y testículos.

ALGUNOS ANTÍGENOS TUMORALES SON CODIFICADOS POR GENOMAS DE VIRUS ONCÓGENOS.

El Virus de Epstein Barr (VEB) es un DNA virus. Infecta a los linfocitos B mediante su unión específica al receptor de
complemento tipo 2 (CR2 o CD21). El VEB inmortaliza a los linfocitos B humanos y los linfocitos infectados expresan las
proteínas EBNA y LMP1. El VEB está implicado en linfomas de estirpe B, carcinoma nasofaríngeo y Linfoma de Burkitt. En
algunos pacientes con Linfoma de Burkitt se observa la translocación del cromosoma 8 al 14, esta trasposición incluye al
oncogén c-myc.

El Virus del Papiloma Humano (VPH) es un DNA virus. Infectan al epitelio estratificado de la piel y mucosas. El VPH 6 y 11
se relacionan a las verrugas genitales, pero los VPH 16 y 18 se relacionan con el cáncer cervicouterino. Los oncogenes
virales E6 y E7 modifican el ciclo celular, manteniendo al queratinocito diferenciado en un estado propicio para la
replicación del genoma viral. E6 destruye a p53 y E7 inactiva a Rb.
El HTLV 1 es un retrovirus, conocido como Virus Linfótropo de células T Humanas 1, agente etiológico de la leucemia-
linfoma de estirpe T del adulto (LTA).

LOS ANTÍGENOS ONCOFETALES SON PROTEÍNAS QUE SE EXPRESAN EN EL FETO EN DESARROLLO, PERO NO EN ADULTOS.
ESTOS SE EXPRESAN EN CONCENTRACIONES ELEVADAS EN CÉLULAS CANCEROSAS.

El Antígeno Carcinoembrionario (CEA o CD66) es una proteína glicosilada transmembrana que pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas. Es una molécula de adhesión intercelular que une a las células tumorales entre sí.
En el feto el CEA o CD66 se expresa en intestino, páncreas y el hígado. El CEA aumenta en carcinomas de colon,
páncreas, estómago y mama.
La Alfafetoproteína (AFP) es una glucoproteína que se sintetiza y secreta en el feto en el saco vitelino y el hígado. La AFP
se eleva en pacientes con carcinoma hepatocelular, tumores de células germinales y carcinomas gástricos y
pancreáticos.

LA MAYORÍA DE LOS TUMORES EXPRESAN GLUCOPROTEÍNAS ANÓMALAS Y GLUCOLÍPIDOS DE SUPERFICIE, QUE SIRVEN
COMO MARCADORES DIAGNÓSTICOS.

Entre los glucolípidos expresados en concentraciones altas en los melanomas se encuentran los gangliósidos GM2, GD2
y GD3.
Las mucinas son glucoproteínas de alto peso molecular que contienen cadenas laterales de hidratos de carbono. Varias
mucinas son objeto de estudio diagnóstico y terapéutico, como CA 125 y CA 19-9 expresadas en carcinomas ováricos, y
MUC-1 expresada en carcinoma de mama.

LOS TUMORES EXPRESAN MOLÉCULAS QUE NORMALMENTE SE ENCUENTRAN EN LAS CÉLULAS DE LAS CUÁLES
PROCEDEN.

Se llaman antígenos de diferenciación debido a que son específicos de cierta estirpe celular. Los marcadores de la
estirpe de células B permiten diagnosticar linfomas de células B, como CD10 (antes llamado CALLA: antígeno común de
la leucemia linfoblástica aguda) o CD20.
DEFENSA ANTI-TUMORAL

La vigilancia inmunitaria es la función

fisiológica mediante la cual se
reconoce a una célula tumoral y se
elimina, teoría acuñada en un
principio por Burnet y Thomas que
sugirieron que el sistema inmune
retiraba a las células malignas
continuamente, eliminadas de manera
semejante a cualquier otro
inmunógeno

En la defensa ante los tumores, la inmunidad innata juega un papel muy importante. Los linfocitos NK destruyen a
células tumorales que han disminuido la expresión de MHC clase I, o que expresan MIC-A y MIC-B que funcionan como
ligandos de receptores activadores NKG2D de linfocitos NK. Muchos linfocitos NK pueden destruir células tumorales
mediante el reconocimiento de la Fc de las IgG que recubren a los antígenos tumorales, mediante la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpo (CCDA) mediada por CD16. Los macrófagos activados clásicamente M1 por IFN-γ,
pueden destruir células tumorales mediante el reconocimiento de antígenos tumorales o por receptores Fc de IgG que
recubren los antígenos de células tumorales.
En los mecanismos de inmunidad adaptativa, son los linfocitos la defensa más relevante. Tras haber endocitado a
células tumorales, las células dendríticas procesan y presentan el antígeno tumoral. Mediante una presentación cruzada
del antígeno, son estimuladas las respuestas por linfocitos T CD8+, o bien respuestas T CD4+ si se procesa el antígeno
tumoral de forma normal mediante la vía endosomal.

EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE A LOS TUMORES

Robert Schreiber comenzó con el concepto del proceso de

inmunoedición, que consta de tres fases: eliminación, equilibrio y
escape. La fase de eliminación se corresponde con la vigilancia
inmunológica, ya que en este momento el sujeto es capaz de
reconocer y eliminar las células malignas para que los tejidos
funcionen normalmente. En la fase de equilibrio el tumor comienza
a evadir al sistema inmune, lo cual tiene como consecuencias un
crecimiento y probables metástasis, generalmente sin presencia de
síntomas. Las células tumorales pueden evadir al sistema inmune al
enmascarar sus antígenos recubriéndolos de ácido siálico. También
pueden disminuir la expresión de MHC clase I y de este modo, evitar
ser destruidas por linfocitos CTL. Las células tumorales expresan
además, grandes cantidades de moléculas CTLA-4 que se une con
mayor afinidad a CD80 y CD86 con lo cual disminuyen los
mecanismos efectores de los linfocitos. Las células tumorales
expresan Fas-L, que une Fas (CD95) presente en leucocitos que
intentan atacar al tumor, con lo que entran en apoptosis vía
extrínseca. Hay productos secretados por tumores, como TGF-β que
ayudan a suprimir las respuestas inmunitarias. Se han descrito
poblaciones celulares que suprimen la inmunidad tumoral, como
macrófagos M2 que secretan grandes cantidades de IL-10 y factores angiogénicos como VEGF; las células tumorales son
capaces de producir quimiocinas como CCL22 que se unen específicamente a receptores como CCR4 en las células T reg.
Estas células T reg son capaces de inducir a las células presentadoras a producir una molécula llamada B7H4 que inhibe
a las células T efectoras (el ligando sobre la célula T se desconoce) de una forma similar a CTLA4; reclutamiento mediado
por IL-6 y VEGF de células supresoras mielocíticas CD33+, CD11b+ y CD15+ que secretan grandes cantidades de IL-10,
Indolamina 2-3 Dioxigenasa (IDO) e i-NOS. La tercera fase es el escape en el cual el sistema inmune ya no es capaz de
atacar al tumor, por lo que aparecen los síntomas clínicos.
INMUNOTERAPIA A TUMORES

La inmunización de sujetos portadores de tumores

con antígenos tumorales puede aumentar
respuestas inmunitarias contra células tumorales.
Se preparan células dendríticas autógenas a partir
de células periféricas de la sangre del paciente. Las
células dendríticas son transfectadas con
plásmidos que expresan un antígeno tumoral o
bien, son pulsadas con antígenos tumorales. La
célula dendrítica presenta el antígeno tumoral a
linfocitos T CD8+, activando linfocitos T específicos
frente al tumor.
También se ha buscado el refuerzo de la
inmunogenicidad de células tumorales por
transfección de genes de coestimuladores
(CD80/CD86) y citocinas como IL-2, lo cual
aumenta la activación de linfocitos T específicos
de tumor.
Se puede estimular de forma inespecífica al sistema inmune mediante la administración local de sustancias
inflamatorias como BCG, utilizada de forma local en el tratamiento de cáncer vesical.
En la inmunoterapia pasiva, los anticuerpos monoclonales específicos frente al tumor pueden ser útiles para la
inmunoterapia antitumoral específica. En el linfoma de células B, el anticuerpo monoclonal múrido humanizado anti-
CD20 rituximab ha sido eficaz. En pacientes con cáncer de mama que expresan cantidades elevadas de HER-2/Neu, el
anticuerpo monoclonal múrido humanizado anti- HER2/Neu Trastuzumab ha resultado de gran utilidad.

BIBLIOGRAFÍA.

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IMÁGENES: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012.