DULOXETINA

DESCRIPCION

La duloxetina es un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y

noradrenalina. Se utiliza en el tratamiento del dolor neuropático periférico en adultos.

Mecanismo de acción: La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de

noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina, pero no muestra ninguna
afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y
adrenérgicos. La duloxetina incrementa de forma dosis-dependiente los niveles extra celulares de
serotonina y noradrenalina en varias zonas del cerebro de los animales.

La duloxetina normaliza el umbral del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e
inflamatorio y atenúa el comportamiento doloroso en un modelo de dolor persistente. Este efecto
se explica por la acción inhibitoria sobre el dolor que presenta la duloxetina como resultado de la
potenciación de los tractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central.

Farmacocinética: después de la administración de una dosis oral, la duloxetina se absorbe muy

bien, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas a las 6 horas de la administración de la
dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina oscila entre el 32% y el 80%. La presencia de
alimentos en el tracto digestivo retrasa el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de 6 a
10 horas y reduce ligeramente (11%) el grado de absorción. Estos cambios no tienen ninguna
significancia clínica.
La duloxetina se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas, en particular a la
albúmina y a la alfa-1 glicoproteína ácida. La unión a proteínas no se ve afectada por la
insuficiencia hepática o renal. La duloxetina se metaboliza intensamente mediante las enzimas
hepáticas del citocromo P450 y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Tanto la
CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la formación de los dos principales metabolitos inactivos, el
conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi 6-
metoxiduloxetina.

La semi-vida de eliminación de la duloxetina después de una dosis oral oscila entre 8 a 17 horas
(media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa el aclaramiento plasmático de duloxetina
varía de 22 l/hora a 46 l/hora (media de 36 l/hora). Después de una dosis oral el aclaramiento
plasmático aparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/hora (media de 101 l/hora).

Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el

aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres), desde el
punto de vista clínico esta diferencia no justifica la necesidad de una reducción de la dosis en las
mujeres.

Insuficiencia renal: los pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidos a diálisis

tuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces más altos que los presentados las sanas.
Los

datos farmacocinéticos de duloxetina son escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve a
moderada.

Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) afecta a la

farmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático
aparente de duloxetina fue un 79 % más bajo, la vida media terminal aparente fue 2,3 veces mayor
y el AUC fue 3,7 veces más alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Toxicidad: La duloxetina no es genotóxica, mutagénica ni carcinogénica de acuerdo con la batería

estándar de pruebas. En el estudio carcinogénico en ratas se observaron células multinucleadas en
el hígado sin otros cambios histopatológicos. Se desconoce el mecanismo subyacente y la
relevancia clínica. Los ratones hembra que recibieron duloxetina durante 2 años presentaron una
mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares únicamente a la dosis más alta (144
mg/kg/día), pero se consideraron secundarios a la inducción de enzimas microsomales hepáticas.
Se desconoce la relevancia que estos resultados obtenidos en ratones puedan tener en los
humanos.

En los estudios de toxicidad peri- y post-natal, las ratas hembra tratadas con duloxetina (45
mg/kg/día) antes y durante el apareamiento y en la primera etapa de la gestación mostraron un
descenso en el consumo de alimento y en el peso corporal de las madres, interrupción del ciclo
estral, disminución en el número de nacidos vivos, disminución de la supervivencia de la progenie
y retraso del crecimiento de la progenie. En un estudio de embriotoxicidad en el conejo, se
observó una mayor incidencia de malformaciones cadiovasculares y esqueléticas con dosis
menores que las usuales en clínica máxima, pero otros estudios dieron resultados negativos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Dolor neuropático periférico de origen diabético

Administración oral:

Adultos: la dosis inicial y de la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día,

con o sin comidas. Sin embargo se han utilizado dosis superiores hasta máximo de 120 mg al día.
Las concentraciones plasmáticas de duloxetina muestran una gran variabilidad interindividual por
lo que algunos pacientes que respondan de forma insuficiente a la dosis de 60 mg podrían
beneficiarse de una dosis mayor.

La respuesta al tratamiento debe evaluarse a los 2 meses. En pacientes que presentan una
respuesta

inicial inadecuada, no es probable que se produzca una respuesta adicional transcurrido dicho
período

de tiempo.

El beneficio terapéutico se debe reevaluar regularmente (al menos cada 3 meses). El tratamiento
con duloxetina no se debe retirar de forma abrupta, sino que las dosis se deben reducir
graduablemente

Ancianos: No se recomienda realizar ajustes en la dosis de pacientes de edad avanzada

únicamente en base a la edad, recomendándose tan solo precaución al tratar a estos pacientes

Niños: la seguridad y eficacia de la duloxetina no han sido evaluadas en esta población

Insuficiencia hepática: no se recomienda la administración de la duloxetina a pacientes con

enfermedades hepáticas.

Insuficiencia renal:

Insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min): no son

necesarias reducciones de las dosis

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) No se recomienda la

administración de duloxetina

Trastorno de Ansiedad Generalizada

Administración oral:
Adultos: la duloxetina se debe administrar en una dosis total de 40 mg/día (20 mg dos veces por
día) a 60 mg/día (una vez por día, o 30 mg dos veces por día) con o sin alimentos.

No hay evidencia de que las dosis superiores a 60 mg/día confieran beneficios adicionales.

Los episodios de depresión mayor aguda requieren varios meses o más de tratamiento
farmacológico continuo. No se dispone de evidencia suficiente que indique cuánto tiempo un
paciente debe continuar el tratamiento con duloxetina. Los pacientes debe ser evaluados
periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento y la dosis
apropiada para el mismo.

Ancianos: las mismas dosis que los adultos, aunque se recomienda precaución

Tratamiento de la fibromialgia

Administración oral:

Adultos: las dosis utilizadas en varios estudios clínicos han sido de 60 mg una o 2 veces al día,
aunque se han llegado a utilizar 40 mg cuatro veces al día. Aunque todavía insuficientes, los datos
obtenidos permiten afirmar que la duloxetina en dosis de 60 y 120 mg/día son eficaces en el
tratamiento de la fibromialgia

Tratamiento de la incontinencia de estrés:

Administración oral

Adultos: se han utilizado dosis de 40 mg dos veces al día y de 60 mg dos veces al día.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La duloxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de

los componentes de su formulación.
Se han informado síntomas asociados con la interrupción brusca de la duloxetina (y de otros
inhibidores de la recaptación de la serotonina). Siempre que sea posible, se recomienda realizar
una reducción gradual de la dosis en lugar de una interrupción abrupta. Si se producen síntomas
intolerables después de disminuir la dosis o al discontinuar el tratamiento, se debe considerar la
reanudación de la dosis previamente prescrita. Luego, el médico puede continuar disminuyendo la
dosis a un ritmo más gradual.

Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de un IMAO y la

iniciación del tratamiento con Duloxetina. Asimismo, deben transcurrir al menos cinco días
después de dejar de tomar Duloxetina antes de iniciar el tratamiento con un IMAO.

La duloxetina está contraindicada en pacientes con una enfermedad hepática que produzca
insuficiencia hepática.

La duloxetina no debe utilizarse en combinación con inhibidores de la CYP1A2, como la

fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina dado que la combinación da lugar a concentraciones
plasmáticas de duloxetina elevadas.

El inicio del tratamiento con duloxetina está contraindicado en pacientes con hipertensión no
controlada ya que esta situación podría ocasionar una crisis hipertensiva a estos pacientes.

La duloxetina se debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o

diagnóstico de

trastorno bipolar y/o convulsiones.

Se han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse
cuidado

cuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con
riesgo

de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Se han notificado casos de ideas y comportamientos suicida durante el tratamiento con duloxetina
o poco después de la interrupción del mismo, en particular cuando se utiliza en el tratamiento de
la ansiedad. Los médicos deben advertir a sus pacientes que les comuniquen los pensamientos o
sentimientos de angustia o síntomas de depresión en cualquier momento.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazao

No existen datos adecuados relativos al uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios
en algunas especies animales han mostrado una toxicidad reproductiva a niveles de exposición
sistémica (AUC) de duloxetina menores que los niveles máximos de exposición clínica.

Se desconoce el riesgo potencial en los humanos. Al igual que con otros medicamentos
serotoninérgicos pueden aparecer síntomas de retirada en el neonato si la madre ha tomado
duloxetina poco antes del parto. La duloxetina se debe utilizar durante el embarazo solamente si
el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres deben comunicar a su
médico si se quedan embarazadas, o tienen intención de quedarse embarazadas durante el
tratamiento.

La duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana. La dosis diaria estimada
para el lactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre.
Puesto que se desconoce la seguridad de la duloxetina en niños, no se recomienda el uso de este
fármaco durante la lactancia materna.

Aunque no se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas, la administración de duloxetina puede estar asociada con la aparición de sedación y
mareos. Por consiguiente, se debe indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos,
deben evitar la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas
INTERACCIONES

No se recomienda el uso de la duloxetina en combinación con otros antidepresivos, especialmente

con los inhibidores de la recaptación de serotonina y los inhibidores reversibles selectivos de la
monoaminooxidasa (IMAOS).

Deben tomarse precauciones si la duloxetina se administra concomitantemente con fármacos

inhibidores de las CYP1A2.

La duloxetina es un inhibidor moderado de la CYP2D6. Cuando se administra duloxetina a una

dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de desipramina, un substrato del CYP2D6, el
área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tres veces. La administración conjunta de
duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva (AUC) en el estado de equilibrio
de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta la farmacocinética de su
metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis.

Se recomienda precaución si se administra duloxetina con medicamentos que son metabolizados

predominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina,

amitriptilina e imipramina) particularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como

flecainida,

propafenona y metoprolol).

Los fármacos inductores de la CYP12Ade la reducen las concentraciones plasmáticas de la

duloxetina. Los estudios farmacocinéticos en fumadores han mostrado que estos sujetos tienen
concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50% más bajas que los no fumadores.
Aunque no se han evaluado sistemáticamente las combinaciones de la duloxetina con otros
medicamentos que actúan en el SNC, se aconseja precaución cuando el fármaco se administre con
otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes
(benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes).

Se debe tener precaución cuando se combine duloxetina con anticoagulantes orales o agentes
antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado de sangrado que se atribuye a una
interacción farmacodinámica.

Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra conjuntamente
la duloxetina a pacientes tratados con warfarina.

Monografía sobre el síndrome serotoninérgico

En raras ocasiones, se han notificado casos del síndrome serotoninérgico en pacientes tratados de
forma concomitante con ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) y con medicamentos serotoninérgicos.
Se recomienda precaución si se utiliza duloxetina conjuntamente con antidepresivos
serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina.

Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes si la duloxetina se utiliza en combinación con

preparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

REACCIONES ADVERSAS
Aproximadamente un 10% de los 1139 pacientes a quienes se les administró duloxetina en los
ensayos controlados por placebo discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso,
comparado con el 4% de los 777 pacientes que recibieron placebo. Las náuseas (Duloxetina 1.4%,
placebo 0.1%) fue la única reacción adversa considerada como relacionado con el fármaco que
ocasionó su discontinuación. Otras reacciones adversas fueron;

Trastornos gastrointestinales: Náuseas 20%, Sequedad de boca 15%, Constipación 11%, Diarrea
8%, Vómitos 5%.

Trastornos de metabolismo y nutrición : Disminución del apetito 8%, Pérdida de peso 2%.

Trastornos generales : Fatiga 8%.

Trastornos del sistema nervioso : Mareos 9%, Somnolencia 7%, Temblor 3%.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo : Aumento de transpiración 6%.

Trastornos vasculares : Golpes de calor (sofocos) 2%.

Trastornos de los ojos: Visión borrosa 4%.

Trastornos psiquiátricos: Insomnio 11%, Ansiedad 3%

Trastornos cardiovasculares: aumentos en la presión arterial, en un promedio de 2 mm Hg sistólica

y 0.5 mm Hg diastólica comparado con el grupo de placebo, y un aumento en la incidencia de al
menos una medición de la presión arterial sistólica superior a 140 mm Hg.

Alteraciones de las pruebas de laboratorio: se han comunicado pequeños aumentos de los valores
medios respecto de la línea basal en las enzimas hepáticas ALT, AST, CPK y fosfatasa alcalina.

Trastornos relacionados con la sexualidad: se han comunicado:

Orgasmo anormal: Hombres 4%, Mujeres 2%.

Disfunción eyaculatoria: Hombres 3%.

Disminución de la libido: Hombres 6%, Mujeres 1%.

Disfunción eréctil: Hombres 4%.

Eyaculación retardada: Hombres 3%.

La duloxetina pertenece a la clase de drogas con un efecto conocido en la resistencia de la uretra.
Si se desarrollan síntomas de retención urinaria durante tratamiento con duloxetina, se debe
considerar que podrían estar relacionados con el fármaco.

Se han comunicado casos fatales de sobredosis agudas, principalmente con sobredosis mixtas,
pero también con duloxetina sola, con dosis tan bajas como 1.000 mg. Los signos y síntomas de
sobredosificación (duloxetina sola o con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma,
síndrome serotoninérgico, convulsiones, síncope, taquicardia, hipotensión, hipertensión, y
vómitos.

No existe un antídoto específico para la duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico,

puede ser considerado un tratamiento específico (como ciproheptadina y/o control de la
temperatura) . En caso de sobredosis aguda, el tratamiento debe consistir en las medidas
generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis de cualquier medicamento.

Se deben asegurar una adecuada vía aérea, la oxigenación y la ventilación y los signos vitales y el
ritmo cardíacos deben ser controlados. No se recomienda la inducción de la emesis. El lavado
gástrico con una sonda orogástrica de gran calibre con protección de la vía aérea adecuada, puede
estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.

El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción de la duloxetina en el tracto
gastrointestinal. La administración de carbón activado disminuye el AUC y la Cmáx en un un tercio,
aunque en algunos sujetos el carbón activado tuvo un efecto limitado. Debido al gran volumen de
distribución de esta droga, la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la
exanguinotransfusión es poco probable que sean beneficiosos.

En el manejo de la sobredosis, la posibilidad de múltiples drogas debe ser considerada. en

particulas si el sujeto ha ingerido un antidepresivo tricíclico. En este caso, una disminución del
aclaramiento del antidepresivo y/ o de su metabolito activo podría aumentar la posibilidad de
secuelas clínicamente significativas debiéndose extender el tiempo necesario de la observación
médica.

PRESENTACION

Ariclaim, caps. 40 y 60 mg LILY

Cymbalta, caps 30 y 60 mg. LILLY

Duxetin, caps 30 y 60 mg GADOR.