CUESTIONARIO GUÍA: Integración metabólica, control bioquímico de la

homeostasis energética y metabolismo energético en la patología.

1. ¿Qué es la alimentación?

Por alimentación puede entenderse el proceso de ingreso de los materiales que

sirven al hombre para obtener energía y para sintetizar las biomoléculas que
precisa para su actividad vital. El hombre es un sistema termodinámico al cual
ingresan los alimentos y del cual egresan los productos de desecho. Si
ingresamos a nuestro organismo una cantidad mayor a la requerida se produce
obesidad; si ingresamos una cantidad menor, se produce inanición.

2. ¿Qué características permiten definir el ciclo ayuno-alimentación?

En el estado de alimentación, generalmente hasta unas dos horas después de

la ingesta de alimentos, el contenido de glucosa en sangre es superior al
normal (70 – 110 mg/dL de sangre; 5 mM). La glucosa es el “censor” para la
producción de insulina en las células  del páncreas, por lo que al aumentar la
concentración de ésta en la sangre, aumentará también el nivel de insulina. La
insulina es una hormona hipoglucemiante, por lo que todas aquellas vías
metabólicas que tienden a la utilización de la glucosa (glucogenogénesis,
glucólisis, etc) se activarán. En este estado la mayoría de los órganos utilizan la
glucosa como combustible.

En el estado de ayuno la concentración de glucosa en sangre es normal. Si

ésta no se repusiera el funcionamiento de ciertos órganos o tejidos que
depende de ella como única fuente de energía (cerebro, eritrocito), cesaría.
Para mantener la concentración idónea de glucosa en sangre, se activan
ciertas vías metabólicas, como la glucogenólisis (degradación del glucógeno
almacenado durante el estado de alimentación hasta glucosa) y la
gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de compuestos de naturaleza no
glucídica). Los principales órganos gluconeogénicos son el hígado y los
riñones.

3. Identifique las vías metabólicas que siguen los principales

combustibles en el estado de buena nutrición. (Sugerencia: incluya a la
glucosa, los ácidos grasos y los aminoácidos como combustibles
metabólicos).

En el estado de buena nutrición las principales vías metabólicas son:

a. Glúcidos:
 Glucogenogénesis: síntesis de glucógeno a partir de la glucosa en
sangre que resulta de la digestión y absorción de los hidratos de
carbono. Los principales sitios de almacenamiento son el hígado (1/3) y
el músculo (2/3);
 Glucólisis: Degradación de glucosa hasta piruvato. El destino de este
piruvato es producir energía (ciclo de Krebs, cadena respiratorio,
fosforilación oxidativa) o almacenarse como TAG vía lanzadera de
citrato. El gliceraldehido, intermediario de esta vía, se utiliza en el
adipocito para la síntesis del glicerol, componente de los TAG.
 Vía de las pentosas: para la producción del NADPH, molécula
generadora de equivalentes de reducción para los procesos anabólicos
(síntesis de ácidos grasos, etc).
b. Lípidos:
 Síntesis de ácidos grasos: a partir del acetil-CoA que resulta del citrato
lanzado desde la mitocondria de la célula;
 Síntesis de TAG: a partir de los ácidos grasos recién sintetizados o de
los que llegan vía lipoproteínas.
c. Proteínas.
  Los aminoácidos resultantes de la digestión y absorción de las proteínas
de la dieta que no son utilizados para la síntesis de nuevas proteínas, de
bases nitrogenadas u otras moléculas necesarias al organismo, son
degradadas (transaminación) formando NH 3 y -cetoácidos. Algunos -
cetoácidos se transforman en intermediarios del ciclo de Krebs y pueden
ser utilizados para la síntesis de glucosa (gluconeogénesis); otros
pueden ser utilizados para la síntesis de cuerpos cetónicos (CC),
combustible alternativo para ciertos órganos.

4. ¿Cuál es el objetivo de la glucogenólisis hepática durante el estado de

ayuno?

El objetivo es mantener la glucemia normal, con el fin de que ciertos órganos o

tejidos (cerebro, eritrocito) que total o parcialmente utilizan la glucosa como
fuente de energía, puedan funcionar.

5. ¿Por qué es necesaria la gluconeogénesis en el estado de ayuno?

En estado de ayuno, al no haber glucosa exógena disponible, el objetivo de la

gluconeogénesis es mantener el nivel de ésta en sangre normal (70 – 110
mg/dL). El eritrocito, que entre otras funciones tiene la de transportar oxígeno
desde los pulmones a los tejidos y CO 2 desde los tejidos hasta los pulmones,
utiliza como única fuente de energía la glucosa (glucólisis). De no estar ésta
disponible, el eritrocito y, por tanto el organismo, dejaría de existir. Otro tanto
ocurre con el cerebro. Aunque este puede utilizar cuerpos cetónicos como
combustible, al menos el 50% de sus necesidades energéticas deben ser
cubiertas por la glucosa.

6. Integre la función metabólica del ciclo de Cori y del ciclo de la alanina.

Cuando el músculo trabaja con suficiente disponibilidad de oxígeno (aerobiosis)

oxida la glucosa hasta CO2 y H2O. Sin embargo cuando está realizando un
trabajo intenso la disponibilidad de oxígeno no es suficiente y comienza a
trabajar en anaerobiosis. En ese caso, el piruvato no ingresa a la mitocondria
para transformarse en Ac-CoA, sino que se reduce a lactato. El lactato difunde
a la sangre y, en el hígado se convierte de nuevo en glucosa
(gluconeogénesis). La glucosa formada regresa por la sangre de vuelta al
músculo. Este ciclo recibe el nombre de ciclo de Cori:
Otra relación músculo-hígado importante es el ciclo glucosa-alanina. Este
ciclo contribuye a mantener la glucemia en el ayuno. Al igual que en el ciclo de
Cori, en el músculo la glucosa se oxida a piruvato, pero éste no se reduce a
lactato, sino que se transamina con -cetoglutarato para dar alanina. La
alanina es transportada en la sangre hasta el hígado donde de nuevo se
transamina con -glutarato para dar de nuevo piruvato. Este último se convierte
por gluconeogénesis en glucosa que regresa a ala sangre y, eventualmente, al
músculo:

Ambos ciclos funcionan de manera coordinada dependiendo de las condiciones

del organismo; en particular, disponibilidad de oxígeno y disponibilidad de
glucosa en sangre.

7. ¿Por qué no se pueden utilizar ácidos grasos en la síntesis de la

glucosa?
Los ácidos grasos tienen generalmente un número par de átomos de carbono.
Al oxidarse (-oxidación) rinden CH3CO-CoA, que ingresan al ciclo de Krebs.
En este ciclo ambos átomos de carbono se oxidan hasta CO 2, que es
eliminado. Por tanto, no queda “materia” que pueda ser utilizada para la
síntesis de glucosa. En el caso de los ácidos grasos con un número impar de
átomos de carbono sí se pueden usar parcialmente para la síntesis de glucosa:
la molécula de propil-CoA que se obtiene al final de la -oxidación puede
carboxilarse a succinil-CoA que, como intermediario del ciclo de Krebs, puede
transformarse en Glucosa por gluconeogénesis.

8. Identifique el papel metabólico del tejido adiposo en el estado de ayuno

y en el estado postprandial.

a. Tejido adiposo en estado postprandial:

 Intensa síntesis de ácidos grasos a partir del acetil-CoA que resulta de la
degradación del citrato exportado desde la mitocondria;
 Intensa síntesis de TAG a partir de los ácidos grasos sintetizados en el
mismo tejido o procedente de las lipoproteínas:
 Intensa glucólisis que aporta el fosfato de dihidroxiacetona (DHA). Este,
una vez reducido a glicerol, es usado para la síntesis de los TAG.
 Síntesis de NADPH (vía de las pentosas) para disponer de capacidad
reductiva para la síntesis de ácidos grasos.
b. Tejido adiposo en estado de ayuno:
 Degradación de TAG para aportar combustible (ácidos grasos) a
distintos órganos.
 Suministro de glicerol al hígado para la gluconeogénesis.

9. Establezca las relaciones metabólicas entre el hígado, músculo y tejido

adiposo en cuanto al mantenimiento y suministro de glucosa al cerebro.

a. Estado de saciedad:
 El nivel de glucosa en sangre es superior el normal (70-110 mg/dL). Toda
la glucosa que requiere el cerebro procede de la sangre.
b. Estado de ayuno temprano (aproximadamente 4 – 12 horas):
 La glucemia es normal. Se mantiene a expensas, fundamentalmente, del
glucógeno almacenado en el hígado (glucogenólisis).
 Gluconeogénesis incipiente (hígado).
 El tejido adiposo aporta el glicerol resultante de la hidrólisis de los TAG
(lipólisis), que en el hígado es transformado a gliceraldehido,
intermediario de la gluconeogénesis.
 El glucógeno almacenado en el músculo no puede ser utilizado para
mantener la glucemia pues en este tejido no existe la glucosa-6-
fosfatasa, última enzima de la vía gluconeogénica.
c. Estado de ayuno tardío (más de 12 horas):
 Disminuye la intensidad de la glucogenólisis (el glucógeno disponible es
poco).
 La gluconeogénesis aumenta considerablemente. La materia prima
utilizada procede de las proteínas del músculo, que se degradan hasta
aminoácidos.

10. Durante la etapa postprandial, los niveles de glucosa plasmáticos se

elevan con un máximo a los 30 min y luego, a las 2 horas, retornan a los
niveles basales. Explique cómo se integran y qué papel cumplen las
células del islote pancreático, los hepatocitos, los adipocitos y las células
musculares en este fenómeno.

En el estado postprandial la concentración de glucosa es superior a la normal.

Como se dijo anteriormente, la glucosa es el “censor” para la producción de
insulina en las células  del páncreas. Un aumento de la glucemia implica un
aumento de la concentración de insulina en sangre. La insulina es una
hormona hipoglucemiante, por lo que activará a las enzimas reguladoras de las
vías que consuman glucosa y, en general, de los eventos que tiendan a esto.
Así, tenemos que:
 las células  del páncreas, aumentan la síntesis de insulina;
 la concentración de insulina en la sangre, también aumenta;
 en los hepatocitos los GLUT2 permiten un rápido transporte de la
glucosa hacia el citoplasma;
 en los hepatocitos se activa la glucoquinasa (que no es inhibida por la
glucosa-6-fosfato), que permite la fosforilación de la glucosa en el C6
con lo que se mantiene el gradiente de ingreso de glucosa a la célula;
 en los adipocitos, por acción de la insulina, aumenta el número de
transportadores GLUT4, que se encuentran internalizados en la
membrana de organelas en el citoplasma; esto facilita el ingreso rápido
de glucosa a la célula;
 en los adipocitos se activará la glucólisis, para sintetizar el glicerol
necesario para la síntesis de TAG;
 los adipocitos sintetizarán ácidos grasos a partir del citrato excedente
que fue lanzado desde la mitocondria;
 los adipocitos sintetizarán TAG (lipogénesis) a partir de los ácidos grasos
recién sintetizados o de los provenientes del hígado o de las
lipoproteínas.

11. El control metabólico del ciclo ayuno-saciedad se establece por

acción coordinada de varias hormonas, entre ellas las hormonas
pancreáticas, el cortisol y la adrenalina. Para cada una, indique:
a. Sitio de síntesis y estímulos para su secreción.
b. Mecanismo de acción.
c. Procesos metabólicos asociados a su acción.

a. Insulina:
o Sitio de síntesis: células  del páncreas.
o Estímulos para su secreción: nivel de glucosa en sangre.
o Mecanismo de acción: se une a receptores de membrana del tipo
tirosinaquinasas que generan cadenas de fosforilaciones en cuyo
extremo hay fosfatasas. Por tanto, las enzimas reguladoras son activas
cuando están desfosforiladas.
o Procesos metabólicos asociados a su acción: activación de vías
hipoglucemiantes: glucólisis, glucogenogénesis, indirectamente vía de
las pentosas.
b. Glucagón:
o Sitio de síntesis: células  del páncreas.
 o Estímulos para su secreción: nivel de glucosa en sangre.
o Mecanismo de acción: se une a receptores de membrana asociados a
Proteínas G. A través de AMPc actúa en cascadas de fosforilaciones en
cuyo extremo hay quinasas. Por tanto, las enzimas reguladoras son
activas cuando están fosforiladas.
o Procesos metabólicos asociados a su acción: hiperglucemiante (acción
rápida): activa la glucogenólisis, la gluconeogénesis, etc.
c. Cortisol.
o Sitio de síntesis: corteza de la glándula suprarrenal (zona fasciculada).
o Estímulos para su secreción: nivel de glucosa en sangre. Estrés o nivel
bajo de glucocorticoides en sangre; CRH (hipotálamo)  ACTH
(hipófisis)  cortisol (suprarrenal).
o Mecanismo de acción: a través de receptores intracelulares que se fijan
a determinadas secuencias de bases en el ADN que influyen en la
expresión del gen que codifica para determinadas proteínas.
o Procesos metabólicos asociados a su acción: hiperglucemiante (acción
lenta)
d. adrenalina:
o Sitio de síntesis: médula adrenal y sistema nervioso.
o Estímulos para su secreción: estrés.
o Mecanismo de acción: a través de receptores adrenérgicos  y .
o Procesos metabólicos asociados a su acción: estimula el sistema
nervioso simpático, aumentando la frecuencia cardíaca, el gasto
cardíaco y la circulación coronaria. Aumento del flujo sanguíneo a los
músculos, pulmones y cerebro. Prepara al organismo “para la huida”.

12. ¿Qué vías metabólicas predominan en el hígado de una persona en

estado de saciedad y cuáles en estado de ayuno?

a. En estado de saciedad: glucogenogénesis, glucólisis, vía de las pentosas,

descarboxilación oxidativa del piruvato, ciclo de Krebs, lanzadera de citrato,
lipogénesis, síntesis de ácidos grasos, ciclo de la urea.
b. En estado de ayuno: glucogenólisis, gluconeogénesis, -oxidación, lipólisis

13. Determine la evolución de la utilización de combustibles metabólicos

y reservas energéticas entre un ayuno de 8-12 horas, de 1-2 días y de más
de 3 días.

a. Ayuno de 8-12 horas:

 Es un “ayuno temprano”. La glucemia se mantiene, básicamente, a
expensas del glucógeno hepático (glucogenólisis); los “músculos
blancos” (párpado) utilizan glucosa; otros órganos o tejidos (músculo
esquelético, corazón, hígado) utilizan preferentemente, ácidos grasos
(proveniente de los TAG del tejido adiposo.
b. Ayuno de 1-2 días:
 Es un “ayuno tardío”. La reserva del glucógeno hepático ha disminuido.
La glucogenólisis continua con menor intensidad (la reserva de
glucógeno ha disminuido notablemente) y la glucemia se mantiene,
fundamentalmente, por gluconeogénesis. Al mismo tiempo, se intensifica
 la producción de “cuerpos cetónicos”. El cerebro comienza a sustituir
parte de la glucosa por cuerpos cetónicos. El corazón también comienza
a utilizar este combustible junto con los ácidos grasos.
c. Ayuno de más de 3 días:
 También se define como “inanición”. La reserva se glucógeno hepático
se agotó, aproximadamente, a las 24 horas. La glucemia se mantiene,
exclusivamente, por gluconeogénesis. El material para la síntesis de
glucosa procede de los aminoácidos de las proteínas del músculo. Este
período puede caracterizarse como: “síntesis de glúcidos a partir de
proteínas usando la energía de los lípidos”

14. Teniendo en cuenta que el hepatocito presenta capacidad de síntesis y

degradación de ácidos grasos, ¿cómo se establece una regulación
coordinada entre ambos procesos de forma tal que cada uno predomine
en el momento adecuado?

En estado de saciedad el hígado utiliza, preferentemente, glucosa. En este

estado la degradación de los ácidos grasos (-oxidación) no tiene lugar pues la
malonil-CoA, intermediario en la síntesis de los ácidos grasos (que está
ocurriendo en esos momentos) inhibe a la carnitina acil-transferasa I,
reguladora del transporte de los ácidos grasos de cadena mediana del citosol a
la mitocondria. En estado de ayuno no hay síntesis de ácidos grasos (acetil-
CoA carboxilasa inhibida) y puede tener lugar la -oxidación.

15. ¿Cuál es la importancia metabólica de la enzima AMPK?

La AMPK (proteína quinasa activada por AMP) es una proteína trimérica

formada por una unidad catalítica () y dos subunidades reguladoras ( y ). Se
activa por fosforilación con ATP.
La AMPK es un detector del nivel energético en la célula. La carga energética
es una medida de la cantidad de uniones fosfato de alta energía que existen en
la célula: Se determina por la siguiente fórmula:

[ATP] + 1/2 [ADP]

Carga energética =
[ATP] + [ADP] + [AMP]

La carga energética normal en la célula es de 0,9 (mínimo 0,6) lo que indica

que la mayoría de los nucleótidos de adenosina están como ATP. Cuando la
carga energética es baja, se activa la AMPK. La AMPK es activada por el AMP
e inhibida por el ATP. La AMPK activa fosforila un gran número de proteínas;
por lo que las enzimas reguladoras de los procesos bioquímicos estarán
fosforiladas. Así, las vías metabólicas activadas por la insulina (que activa
fosfatasas) estarán inhibidas y las vías metabólicas activadas por el glucagón
(que activa quinasas) estarán activadas.

La AMPK juega un papel fundamental en la regulación del metabolismo; en

particular, en respuesta a eventos como estrés inducido por nutrientes o
ejercicios. Las flechas indican los efectos positivos del AMPK; las flechas
truncadas indican efectos inhibitorios.
16. Diferencie el uso de combustibles metabólicos en el músculo en
reposo y en ejercicio aeróbico y anaeróbico.

Los músculos pueden clasificarse en rojos y blancos.

Músculo rojo: tiene más vasos sanguíneos y mitocondrias; de ahí su color.
Almacenan oxígeno como oximioglobina. Dependen de la fosforilación oxidativa
como fuente de energía; usa ácidos grasos como combustible. Es de respuesta
lenta, pues la producción de energía recorre un camino más largo (-oxidación
 ciclo de Krebs  cadena respiratoria fosforilación oxidativa). Importante
en carreras de resistencia (maratón). Requieren altos niveles de oxígeno.
Músculo blanco: El músculo blanco tiene un contenido menor de vasos
sanguíneos y mitocondrias que el rojo. Depende de la glucólisis como fuente
de energía. Es de respuesta rápida (el ATP se produce durante la glucólisis).
Importante en carreras cortas de velocidad (100 metros, movimiento del
párpado). Estos músculos almacenan glucógeno.
Esta es la situación del músculo en reposo y en aerobiosis. En anaerobiosis el
piruvato resultante de la glucólisis es reducido a lactato que migra a la sangre
y, en el hígado, se transforma de nuevo en glucosa (gluconeogénesis; ciclo de
Cori).

17. Teniendo en cuenta el ciclo ayuno-alimentación, ¿qué diferencias

existen en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en TAG, QM y VLDL?

QM: vida media de 1-1,5 hora. Composición dependiente de los lípidos

exógenos. Alto contenido de lípidos (alrededor del 99%). La apoproteína
principal es la B-48. La lipoproteina lipasa cataliza la hidrólisis de los TAG hasta
el QM remanente que es internalizado en el hígado a través de receptores.
VLDL: vida media de 4-5 horas. Formado por lípidos endógenos. Menor
contenido lipídico (alrededor del 90%). La apoproteína principal es la B-100. A
medida que disminuye su contenido en TAG y aumenta la proporción colesterol
esterificado : colesterol, se transforma en IDL (intermediate lipoproteins)

18. ¿Cuál es el papel metabólico de los cuerpos cetónicos?

Cuando el organismo está en ayunas la glucemia se mantiene gracias a la

gluconeogénesis que realiza el hígado a expensas de material no glucídico.
Obviamente, en este caso el hígado no realiza glucólisis. En estas condiciones
el piruvato que resulta de la degradación de la cadena lateral de ciertos
aminoácidos no es oxidado a acetil-CoA, sino carboxilado a oxalacetato
(reacción anaplerótica del ciclo de Krebs) que es, seguidamente, reducido a
malato y, de ahí, hasta la síntesis de glucosa. En esta situación las
necesidades energéticas son cubiertas por un aumento de la -oxidación. El
hecho de que haya una alta disponibilidad de acetil-CoA y no haya suficiente
oxalacetato hace que el hígado, a partir del acetil-CoA, sintetice moléculas que
podrían ser utilizadas en otros órganos como combustible (acetoacetato, -OH-
butirato). Estas moléculas son transportadas por sangre a ciertos órganos
(corazón, parcialmente el cerebro) que pueden transformaos de nuevo en
acetil-CoA y usarlos para la producción de coenzimas reducidas en el ciclo de
Krebs, en tanto no tienen problema con la disponibilidad de oxalato al no ser
órganos gluconeogénicos.

19. ¿Cómo influye el estrés fisiológico sobre el metabolismo?

En el estado de estrés fisiológico (traumas por heridas, cirugía, quemaduras,

infecciones) se incrementa en la sangre los niveles de cortisol, glucagón,
catecolaminas. El metabolismo basal aumenta. La concentración de glucosa y
ácidos grasos libre en sangre también aumenta. La síntesis de proteínas se
reduce, aumentando su degradación. Aumenta la síntesis de un conjunto de
proteínas hepáticas denominadas “reactantes de fase aguda” (fibrinógeno,
proteínas del complemento, algunos factores de coagulación). Se inhibe la
síntesis de TAG en el adipocito; se estimula la lipólisis. Las personas en este
estado deben agregar un 50-100 por ciento de kilocalorías a las necesidades
de su metabolismo basal.

20. ¿Cuál es el único órgano capaz de sintetizar urea en el hombre? ¿Por

qué se sintetiza urea independientemente de estado de ayuno o
saciedad?

Si bien todos los órganos producen amoníaco (NH 4+) solamente el hígado es
capaz de, a partir del mismo, producir urea. Esto implica que el amoníaco debe
ser transportado por la sangre desde los distintos órganos hasta el hígado.
Siempre se sintetiza urea porque:
 En saciedad: los aminoácidos ingresados con la dieta que no son
utilizados para la síntesis de nuevas proteínas u otros compuestos
nitrogenados, se transaminan hasta glutamato que sufre una
desaminación oxidativa rindiendo amoníaco, que es convertido en urea.
 En ayuno: el organismo mantiene la glucemia a partir de proteínas del
músculo esquelético. Estos aminoácidos se transminan de forma similar
 a lo indicado anteriormente y los -cetoácidos resultantes son utilizados
para producir glucosa.

21. Identifique los principales tejidos que participan en el mantenimiento

de la homeostasis energética del cuerpo con el fin de mantener un
equilibrio entre la energía que ingresa (vía ingesta) y la que egresa (vía
gasto). ¿Qué papel juega cada uno y cómo se integran entre sí?

Los principales tejidos que participan en el mantenimiento de la homeostasis

energética del cuerpo son:
a. Hígado. En saciedad almacena energía en forma de glucógeno
(glucogenogénesis); libera energía durante la glucólisis que realizan los
distintos órganos.
b. Músculo. En saciedad almacena energía en forma de glucógeno
(glucogenogénesis). Libera esa energía cuando hace glucólisis. La energía
almacena en el músculo como glucógeno solo puede ser utilizada por este
tejido.
c. Tejido adiposo. En saciedad almacena energía en forma de TAG
(lipogénesis). Libera esa energía cuando hace lipólisis y envía los ácidos
grasos a distintos órganos que los utilizan como combustible (músculo,
corazón).

22. Identifique señales a corto y mediano plazo que participan en el

control de la ingesta. Indique su sitio de origen y de acción.

Son varias las moléculas implicadas en los circuitos de apetito-saciedad.

Algunas de ellas son sintetizadas en el tracto gastrointestinal, otras en el tejido
adiposo y otras en el sistema nervioso central.
En los núcleos hipotalámicos laterales, se inicia la sensación de hambre,
provocando un aumento en la ingesta de alimentos y agua. Seguidamente,
aumenta la actividad parasimpática (síntesis de glucógeno, inhibición de la
glucogenólisis y la gluconeogénesis, liberación de insulina, estimulación de la
lipogénesis). La lesión de este centro conduce a la falta de apetito y a la
anorexia.
En los núcleos hipotalámicos mediales se encuentra el centro de la saciedad,
que inhibe el deseo de comer (reduce la ingesta). La destrucción de este centro
produce un apetito incontrolable que lleva a la obesidad extrema. Aumenta la
actividad simpática (glucogenólisis, gluconeogénesis, lipólisis).
Los péptidos hipotalámicos que regulan la ingesta son:
 Péptidos orexígenos  neuropéptido Y (NPY), Proteína r-Agouti (AGRP)
y la hormona concentradora de melanina (MCH)
 Péptidos anorexígenos  la proopiomelanocortina (POMC).

Neuropéptido Y: localizado en sistema nervioso y cerebro. Es el inductor más

potente del apetito. Incrementa la activad de las enzimas lipogénicas del
hígado y del tejido adiposo.
Proteína r-Agouti: se encuentra en el hipotálamo. Antagonista de los
receptores de melanocortina MC3 y MC4.
Hormona concentradora de melanina:
Pro-opiomelanocortina: se une a los receptores de melanocortina MC3 y
MC4 inhibiendo a la proteína Agouti con lo que suprime el apetito.

Otras moléculas involucradas son:

Péptido YY: se sintetiza en la porción distal del tracto digestivo, en el sistema
nervioso central y periférico. Inhibe la liberación del NPY.
Ghrelina: hormona sintetizada en el estómago. Estimula la secreción de la
hormona del crecimiento (ACTH) en la hipófisis. Los niveles de esta hormona
en sangre aumentan antes de las comidas y disminuyen después de éstas. Es
un potente estimulante del apetito.
Leptina: Participa en el mantenimiento de la homeostasis energética. Cuando
aumenta la concentración de TAG en el adipocito, aumenta la síntesis y
secreción de leptina que estimula la producción de péptidos anorexígenos y,
por tanto la pérdida del apetito.
Colecistoquinina: se produce en el intestino delgado. Estimula la producción
de enzimas del páncreas y de bilis. Es una hormona anorexígena ya que
promueve la disminución del apetito.
23. Identifique las principales señales que participan en el control del
gasto energético.
La homeostasis energética garantiza una estabilidad entre la cantidad de
energía almacenada (glucógeno, grasas) y el consumo de la misma. Ante
estímulos de distintos tipos fisiológicos (por ejemplo bajo nivel de glucosa en
sangre) y psicológicos (por ejemplo ver u oler un alimento) el sistema nervioso
central envía información al hipotálamo “informándole” la sensación de
“hambre”. El hipotálamo libera una serie de péptidos que regulan la ingesta.
Las principales áreas reguladoras del hipotálamo son:
a. Núcleo arcuato: libera NPY, AGRP y POMC.
b. Núcleo hipotalámico ventromedia (VMN)l: si se lesiona conduce a la
voracidad en la ingesta de alimentos y a la obesidad.
c. Núcleo paraventricular: recibe información de otras partes del hipotálamo
relacionadas con la ingesta.
d. Área hipotalámica lateral (LHA): si se lesiona provoca la disminución de la
ingesta y la anorexia.

24. Integre las funciones de las siguientes hormonas y neuropéptidos:

insulina, leptina, ghrelina, hormonas tiroideas, CCK, polipéptido Y (PPY),
con el hipotálamo (núcleo arcuato, núcleo ventromedial, área lateral
hipotalámica), los siguientes neurotrasmisores: neuropéptido Y (NPY), -
MSH, el ayuno y la saciedad, la mitocondria y las proteínas de desacople
mitocondrial, como “actores” que participan en los mecanismos de
control bioquímico del peso de un individuo.

Cuando el organismo está en ayuno (signo de que las reservas energéticas

están disminuidas) aparece la sensación de hambre. Entonces:
o La ghrelina, hormona gástrica, es secretada a la circulación sanguínea.
o En el cerebro la ghrelina actúa sobre el hipotálamo, estimulando la
producción del NPY, que hace sentir hambre.
o El NPY inhibe la actividad de las POMC y elimina la sensación de
saciedad.
Cuando el organismo está en saciedad (indicación de que se repusieron las
reservas energéticas) desaparece la sensación de hambre. Entonces:
o El tejido adiposo produce leptina y la secreta a la corriente sanguínea.
o La leptina provoca que en el hipotálamo cese la producción del NPY.
o Por último, se activan las neuronas productoras de POMC que producen
la sensación de saciedad.
o Las CCK actúa como supresor del apetito.
o La insulina, que aumento la concentración en la sangre activa todas las
vías que consumen glucosa

Por último:
o PPY (polipéptido pancreático). Se sintetiza en los islotes del páncreas.
Actúa como regulador de las funciones pancreáticas y gastrointestinales.
Se considera importante en la regulación de la ingesta.
o -MSH (hormona stimuladora de melanocitos). Es agonista de los
receptores MC3 y MC4. La activación de estos receptores regulan el
apetito y el metabolismo.
 o Hormonas tiroideas. Incrementan la metabolismo basal. Aumenta la
lipólisis y la -oxidación.
o La existencia de las proteínas desacoplantes (en particular, UCP1) hace
que parte del gradiente protónico resultante de la reoxidación de las
coenzimas reducidas durante la cadena respiratoria se disipe en forma
de calor, influye en el almacenamiento de la energía en forma de grasa.

Metabolismo en la patología.

25. ¿Qué procesos bioquímicos se verán afectados ante una enfermedad

que lleve a la insuficiencia funcional del hígado? (Mencione por lo menos
5 y justifique).

En caso de insuficiencia hepática podría suponerse que se verían afectados los

siguientes procesos:
 Almacenamiento de glucógeno (glucogenogénesis). La glucosa se
almacena en el organismo como glucógeno; una tercera parte de la
misma se almacena en el hígado.
 Síntesis de cuerpos cetónicos (cetogénesis). Los cuerpos cetónicos es
una especie de combustible que se sintetiza solamente en el hígado
cuando se está en estado de ayuno para ser utilizados en otros órganos
 Síntesis de urea. La urea, es la forma en que se elimina el amoniaco
resultante del catabolismo de los aminoácidos. Se sintetiza solamente
en el hígado.
 Mantenimiento de la glucemia en el ayuno (gluconeogénesis). El hígado
es el único órgano, junto con el riñón, que realice gluconeogénesis.
 Síntesis de ácidos biliares. El hígado es el único lugar del organismo
donde se sintetizan los ácidos biliares. Las sales de estos ácidos son
indispensable para la digestión normal de los lípidos.

26. La intoxicación con amonio produce severas consecuencias

metabólicas en las neuronas y a nivel de la integración neurona-astrocito.
Mencione algunos de los de los procesos bioquímicos celulares que se
pueden ver afectados. (Sugerencia: revise la relación entre los siguientes
factores: amonio, glutamato DH, glutamato, -cetoglutarato, ciclo de
Krebs, ATP, glutamina sintetasa, glutamina, glutaminasa, excitotoxicidad
del glutamato).

El amoníaco es una sustancia tóxica al organismo. Se produce en todos los

tejidos, como consecuencia de la transaminación de los -aminoácidos con -
cetoácidos presente en éstos (piruvato, oxalacetato, -cetoglutarato). El
producto final de estas transaminaciones es el glutamato. El glutamato
reacciona con agua sufriendo una desaminación oxidativa que rinde -
cetoglutarato y amoníaco.

Glutamato + H2O  -cetoglutarato + NH3.

Esta reacción es catalizada por la glutamato DH en presencia de NAD+ o

NADP+. El amoníaco debe ser transportado al hígado para su transformación
en urea, único órgano que la sintetiza. Se transporta a partir de cualquier
órgano hasta el hígado como glutamina:

Glutamato + NH3  Glutamina.

Esta reacción, que ocurre en el tejido extrahepático, es catalizada por la

glutamina sintetasa. La glutamina así formada es transportada por la sangre
hasta el hígado donde es hidrolizada para rendir de nuevo amoníaco:

Glutamina  Glutamato + NH3.

La enzima que cataliza esta reacción es la glutaminasa. El amoniaco formado

entra en el Ciclo de la Urea para formar este último compuesto que es
eliminado por la orina. En el caso del músculo el amoníaco también puede ser
transportado en forma de alanina.
En el presente gráfico se muestra un fragmento del ciclo de Krebs:

oxalosuccinato alfa-cetoglutarato succinil-CoA

NH3
GDH
H2O
glutamato

Como se ve, si se acumulara en el organismo amoníaco como consecuencia

de una alteración bioquímica, se deprimiría la concentración del -cetoglutarato
y, por tanto del ciclo de Krebs. Esto llevaría a la muerte de la célula.

Por otra parte, la concentración de glutamato en la célula es importante. El

glutamato es un neurotrasmisor excitatorio cuyos receptores son NMDA y
AMPA. La activación de estos receptores provoca la activación de canales que
calcio. El calcio, como es conocido, es un segundo mensajero que activa
distintas enzimas, lo que podría tener graves consecuencias para la célula.

27. A los individuos que presentan alteración a nivel del metabolismo de

los quilomicrones, particularmente hiperquilomicronemia, se les
recomienda una dieta que contenga TAG con ácidos grasos de cadena
corta y media. Encuentre una razón que lo justifique.

La hiperquilomicronemia es un aumento de la concentración plasmática de los

quilomicrones. Es la hiperlipoproteinemia tipo I. Se produce por deficiencia de
la lipoproteína lipasa (que cataliza la hidrólisis de los TAG en la sangre) o por
una alteración de la Apo C2 (que activa a la LpL). Se plantea que la
enfermedad surge debido a una mutación en el gen que codifica para esta
enzima. Si la función de la LpL es catalizar la hidrólisis de los TAG no parece
que sea eficiente el uso de una dieta rica en TAG con ácidos grasos de cadena
corta y media.
28. ¿Por qué un aumento en los niveles de TAG plasmáticos
transportados por VLDL puede ser el resultado de un exceso en la ingesta
de glúcidos?

Los glúcidos que ingresamos en la dieta son usados, en primer lugar, para el
almacenamiento de energía en forma de glucógeno (hígado y músculo). El
exceso, es transformado en TAG (glucólisis  descarboxilación oxidativa del
piruvato  ciclo de Krebs  lanzadera de citrato al citoplasma  degradación
del citrato a acetil-CoA y oxalactato  síntesis de ácidos grasos  síntesis de
TAG). Esos TAG en el hígado pasarán a formar parte de las VLDL.

29. Explique la relación que puede existir entre la formación de una placa
de ateroma, con depósito de colesterol a nivel de la íntima de ciertas
arterias, y el desequilibrio en el papel metabólico que cumplen las
lipoproteínas que transportan colesterol: LDL y HDL.

Las LDL transportan el colesterol del hígado a los tejidos, por lo que este
colesterol se considera “malo”. La HDL, por el contrario, realizan el transporte
inverso del colesterol: de los tejidos al hígado. Sería el colesterol “bueno”. Los
valores fisiológicos de estas lipoproteínas son: colesterol LDL  150 mg/dL y
HDL  40 mg/dL. Cuando el colesterol LDL es muy alto (ingesta aumentada de
grasas animales, deficiencias en los receptores de LDL, etc), ésta partícula
tiene mayor probabilidad de introducirse por debajo de la íntima y, por acción
de los macrófagos, formar un ateroma, que estrecha la luz de la arteria. De
aquí resulta que, a mayor concentración de LDL y menor concentración de
HDL, mayor probabilidad de que se formen los ateromas.

30. La diabetes es un grupo de trastornos metabólicos producidos por

una deficiencia en la síntesis de insulina o una menor capacidad de
acción de la insulina en los tejidos periféricos (resistencia periférica a la
insulina) o ambas. Estos trastornos se caracterizan por un aumento en la
concentración de glucosa sanguínea (hiperglucemia). La clasificación de
diabetes incluye:
 Diabetes tipo 1: de etiología autoinmune que produce la
destrucción de las células  del páncreas.
 Diabetes tipo 2: caracterizada por la resistencia a la acción de la
insulina, asociada a la obesidad.
 Otros tipos de diabetes: entre las que se encuentran enfermedades
que en forma secundaria producen diabetes.
 Diabetes gestacional: la diabetes que aparece durante el embarazo.
Encuentre una explicación bioquímica a las siguientes alteraciones
metabólicas observadas en Diabetes.
i. Los pacientes diabéticos presentan niveles de glucosa plasmática
aumentados, independientemente que sean de tipo 1 o tipo 2.
ii. Los pacientes DBT presentarán polidipsia, poliuria y polifagia.
iii. Los pacientes diabéticos descompensados pueden presentar
aumento de TAG sanguíneos (hipertrigliceridemia).
iv. La ausencia de insulina o la resistencia a su acción produce un
aumento de los ácidos grasos libres en el plasma.
 v. Si un individuo presenta un aumento en la producción de VLDL, el
paciente debe disminuir el consumo de glúcidos.
vi. La deficiencia en la síntesis de insulina podrá producir como
complicación aguda una Cetoacidosis.
vii. Los individuos obesos pueden presentar niveles de insulina
plasmática aumentada.
viii. Los individuos diabéticos tipo 2 pueden presentar niveles de
insulina plasmática aumentada.

i. En el caso de la diabetes tipo 1 las células  del páncreas no producen

insulina, por lo que las enzimas reguladoras de las vías metabólicas
hipoglucemiantes (glucogenogénesis, glucólisis) no se activarán y la
concentración de glucosa en sangre se mantendría alta. En estos casos es
preciso administrar glucosa exógena.
En el caso de diabetes tipo 2 el páncreas produce la insulina, pero existe
resistencia a la hormona. Entre otras razones, por anomalías de los receptores
de insulina (del tipo tirosinaquinasas) que no transmiten la información al
interior de la célula o por obesidad. El resultado sería igual: se mantiene la
glucemia alta.

ii. La presencia de estos signos, característicos de la diabetes, posiblemente

pueda deberse a que:
 polifagia (aumento del apetito desmedido): independientemente de que
la concentración de glucosa en sangre es alta, esta información no llega
al interior de la célula. Según la “información disponible” en el interior de
la célula el organismo está en ayuno. Esto provocaría hambre.
 polidipsia (sed aumentada): el exceso de glucosa en sangre implicaría
una concentración de solutos (glucosa) superior a lo normal (0,3 Osm).
El ingreso de agua, bajaría esta concentración hasta niveles normales
(0,3 Osm).
 poliuria (producción aumentada de orina): podría asumirse que es una
consecuencia de la ingesta aumentada de agua (polidipsia).

iii. Podría suponerse que, al no disponer de las cantidades necesarias de

insulina en sangre, no se activaría la LpL que cataliza la hidrólisis de los TAG
hasta glicerol y ácidos grasos. Esto provocaría el aumento de los TAG
sanguíneos.

iv. Como se dijo anteriormente al no llegar al interior de la célula la información

del contenido de glucosa en sangre (deficiencia de insulina, receptores de
insulina deficientes, obesidad, etc) la célula asume que hay deficiencia de
energía en el organismo, por lo que hidroliza TAG a ácidos grasos y glicerol.

v. Si las VLDL aparecen aumentadas habría que asumir que la concentración

de TAG en el hígado es alta. Por tanto, es lógico suponer que debe disminuir el
consumo de glúcidos. (NOTA: El consumo de glúcidos y del resto de los
macronutrientes. Una dieta balanceada debe contener cerca del 55% de
glúcidos)
vi. En la diabetes la respuesta de la célula a la deficiencia de insulina es la
misma que la respuesta al ayuno: asume que no hay glucosa en sangre. En el
caso de ayuno, efectivamente hay hipoglucemia; en el caso de la diabetes, hay
insulina disponible en sangre pero su comunicación con el interior de la célula
es deficiente. Entonces, la célula asume que hay que hacer gluconeogénesis y,
por tanto, sintetizar cuerpos cetónicos.

vii. En los individuos obesos (se sobreentiende no diabéticos) el adipocito

aumenta considerablemente de tamaño. Esto dificulta la ejecución del eje:
insulina  receptor de insulina  enzima efectora  vía hipoglucemiante. Por
tanto, el nivel de glucosa en la sangre del obeso, aumentaría (considerando la
glucosa que ingresaría con la dieta). La glucosa es el censor de la síntesis de
insulina, por lo que la concentración de esta hormona en sangre aumentaría.

viii. En los individuos no obesos con diabetes tipo 2, puede hacerse un

razonamiento similar a los que ocurre con el obeso. (ver punto vii).

31. Defina obesidad. ¿Podría encontrar algunas razones bioquímica que

permitan explicar, en parte, esta patología?

Por obesidad se entiende la acumulación excesiva de grasa corporal. Una

forma, no la única, de medir la obesidad es a través del Índice de masa
corporal (IMC), que se mide por la fórmula:

IMC = peso Kg / altura2 m

Según la OMS: IMC  25 determina sobrepeso; IMC  30 determina obesidad.

El organismo humano es un sistema termodinámico abierto y estacionario.
Quiere decir, un sistema al cual ingresa materia y energía y del cuál egresa
materia y energía. Entonces:
- Si lo que ingresa es más de lo que egresa, hay obesidad.
- Si lo que ingresa es menos de lo que egresa, hay delgadez.
- Si lo que ingresa es igual a lo que egresa, el organismo se
mantiene estacionario.

32. ¿Cuál es la relación entre los distintos tipos de tejido adiposo y la

obesidad?

En los mamíferos el tejido adiposo puede ser:

 Blanco: conforma el 20-25 % en peso del organismo en el hombre. Tiene
receptores para la insulina y la noradrenalina. Cuando está en exceso es
el causante de la obesidad.
 Marrón (o pardo): tiene como única función la producción de calor.
Abundante en recién nacidos. Contiene numerosas mitocondrias a lo
que debe su color (“grasa parda”). Genera calor en el proceso conocido
como termogénesis.

33. ¿Qué entiende por Síndrome metabólico?

Se designa con este nombre a la presencia en una misma persona, en un
momento dado, de un grupo de factores de riesgo que aumentan la
probabilidad de sufrir diabetes tipo 2, accidentes vasculares o arteriopatía
coronaria.

Los principales factores de riesgo son:

o Sobrepeso u obesidad.
o Resistencia a la insulina.
o Sedentarismo
o Envejecimiento.

Actualmente se considera que existe Síndrome metabólico si la persona tiene 3

o más de los siguientes signos:
o Presión arterial igual o superior a 130/85 mm Hg.
o Glucemia (glucosa) en ayunas igual o superior a 100 mg/dL.
o Perímetro de la cintura (longitud alrededor de la cintura): para los
hombres: 100 cm (40 pulgadas) o más; para las mujeres: 90 cm (35
pulgadas) o más.
o Colesterol HDL bajo: para los hombres: 40 mg/dL o menos; para las
mujeres: 50 mg/dL o menos.
o Triglicéridos igual o superior a 150 mg/dL.

34. Encuentre razones bioquímicas que justifiquen el papel central que

tiene la resistencia a la insulina como un factor en el desarrollo del
Síndrome metabólico.

La resistencia a la insulina provocará:

 Hiperglucemia (diabetes tipo 2), con sus signos distintivos, en particular,
polifagia.
 El aumento de la ingesta llevará a la acumulación de grasa (sobrepeso)
 La obesidad deteriorará la transducción de señales entre la insulina y los
procesos bioquímicos en el interior de la célula
 La alta concentración de insulina en sangre activará la HMG-CoA
reductasa, que llevará aun incremento en la síntesis del colesterol
endógeno.

35. Finalmente y a modo personal, ¿por qué cree Ud. que la nutrición
tiene un impacto real sobre el tratamiento y control de patologías como la
obesidad, diabetes, hipertensión e hiperlipemias, entre otras?