¶ E – 5-005-A-15

Fisiología del crecimiento fetal

J. Lepercq, P. Boileau

El crecimiento fetal es un fenómeno multifactorial complejo que depende de factores

genéticos y ambientales. De manera esquemática, el crecimiento fetal está controlado
por factores placentarios, fetales y maternos; es indisociable del crecimiento placentario y
requiere un aporte de nutrientes continuo y adaptado a cada período de la gestación. En
consecuencia, en este artículo se considerará sucesivamente el crecimiento fetal en dos
aspectos complementarios: el papel del metabolismo energético de la unidad
fetoplacentaria y el de la regulación hormonal del crecimiento fetal. Se presentan datos
fisiopatológicos procedentes de estudios clínicos, de modelos con animales de
experimentación y de la invalidación génica selectiva. También se tratará el papel de la
impronta genómica parental en el crecimiento fetal. Constituye un mecanismo de
regulación de la expresión de genes indispensable para el desarrollo armonioso del feto.
Por último, se hablará del concepto de origen fetal de las enfermedades de la edad
adulta.
© 2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Crecimiento fetal; Metabolismo placentario; Metabolismo fetal; Embarazo;

Invalidación génica; Impronta genómica; Desarrollo

Plan al nacer. El gran carácter hereditario de la talla [2] y el

¶ Introducción
Consideraciones generales y definiciones
¶ Metabolismo energético de la unidad fetoplacentaria
Crecimiento y metabolismo placentario
Crecimiento y metabolismo energético fetal
¶ Regulación hormonal del crecimiento fetoplacentario
Papel de la secreción de insulina fetal
Factores de crecimiento fetoplacentarios
¶ Impronta parental
Definición y fisiopatología
Papel en el desarrollo transplacentario
¶ Origen fetal de las enfermedades del adulto
■ Introducción
El crecimiento fetal se puede evaluar en un primer
momento mediante dos rasgos simples, la talla y el peso
al nacer, que se registran de forma sistemática en los
países de nuestro entorno en todos los recién nacidos.
La variación de estos dos parámetros depende de facto-
res no genéticos, maternos y ambientales, que determi-
narían aproximadamente el 50% de su variación [1]. No
obstante, muchos estudios longitudinales indican un
marcado componente, que combina los efectos de los
genotipos del feto y de la madre sobre el peso y la talla
escaso carácter hereditario del peso al nacer [3, 4] sugie-
ren la implicación de factores genéticos en la determi-
1
nación de estos dos rasgos.
1
2 Consideraciones generales
2
3
y definiciones
3 El desarrollo se inicia a partir de la fecundación. La
3 maduración y el crecimiento se producen junto con el
4
desarrollo; la maduración concierne al aspecto cualita-
tivo del desarrollo, y depende estrechamente de proce-
5 sos de diferenciación celular. En cuanto al crecimiento,
5 la maduración concierne al aspecto cuantitativo del
5 desarrollo, y depende de la proliferación celular. El
6 desarrollo intrauterino se divide en dos etapas sucesivas:
el período embrionario y el período fetal, cuya duración
varía según la especie. El período fetal comienza en la
9.° semana de gestación en la especie humana y en el
13.° día de gestación en la rata.
El crecimiento fetal (y posnatal) es un fenómeno
cuantitativo, continuo, cuya cuantía se expresa en
centímetros o en gramos. En la práctica, el crecimiento
se evalúa mediante la medición de la talla (crecimiento
estatural) y del peso (crecimiento ponderal). El creci-
miento estatural se relaciona con el del esqueleto,
mientras que el crecimiento ponderal del feto se consi-
dera proporcional al de la placenta. La evolución del
crecimiento estatural no es necesariamente paralela a la
del crecimiento ponderal. Así, en la especie humana, el
crecimiento ponderal es lento hasta la 23.° semana de
gestación, y luego se acelera, antes de alcanzar un pico

Ginecología-Obstetricia 1
E – 5-005-A-15 ¶ Fisiología del crecimiento fetal
hacia la 34.° semana. Esto contrasta con la evolución
del crecimiento estatural, cuya velocidad es máxima
hacia la 20.° semana de gestación; a partir de entonces
se produce un freno progresivo, hasta llegar al término
de la gestación.
La definición del crecimiento también puede conce-
birse a nivel celular. En este caso, se pueden distinguir
dos modos de crecimiento:
• la hiperplasia celular (crecimiento por multiplicación
celular), cuyo resultado es el aumento del número de
células, que se refleja por el aumento del ácido
desoxirribonucleico (ADN);
• la hipertrofia celular (crecimiento por hipertrofia),
que supone el aumento de la masa celular sin multi-
plicación, que se expresa por el aumento de la rela-
ción entre la cantidad de proteínas o de ácido
ribonucleico (ARN) y el contenido de ADN.
El crecimiento estatural posnatal está determinado
genéticamente. Se encuentra bajo control endocrino
sistémico, que implica a la hormona del crecimiento
(GH) y a los factores asociados al factor de crecimiento
tipo insulina (insulin-like growth factor-1, IGF-1). Sin
embargo, el uso de la deleción selectiva del gen que
interesa en un tejido determinado, ha vuelto a cuestio-
nar este «postulado». En el ratón, la invalidación
selectiva del gen del IGF-1 hepático ha producido la
disminución de las concentraciones circulantes de IGF-
1 sin que se modificara la velocidad de crecimiento
posnatal [5]. Este estudio sugiere que los efectos paracri-
nos y autocrinos del IGF-1 sintetizado y secretado entre
otros por el tejido adiposo, el músculo, el riñón y los
osteoblastos, podrían ser suficientes para el crecimiento
posnatal normal.
Por el contrario, el crecimiento fetal se caracteriza no
sólo por el papel clave del aporte nutricional materno,
sino también por la acción paracrina y autocrina pre-
ponderante de los factores de crecimiento fetales y
placentarios. El crecimiento fetal ponderal es indisocia-
ble del crecimiento de la placenta. De hecho, en lo
sucesivo utilizaremos el término «crecimiento fetopla-
centario» para designar el crecimiento ponderal de la
unidad fetoplacentaria.
El crecimiento intrauterino requiere un aporte ener-
gético continuo y adaptado a cada período del emba-
razo. Cualquier modificación cualitativa o cuantitativa
de dicho aporte conlleva alteraciones del crecimiento
fetal. Casi todas las alteraciones tienen consecuencias
fenotípicas evidentes al nacer, que se relacionan con las
modificaciones inducidas del crecimiento fetal, como el
retraso del crecimiento intrauterino o la macrosomía
(exceso de crecimiento) fetal.
Cuando la circulación fetal se establece, permitiendo
así las interacciones entre los distintos compartimentos
(maternal, fetal y placentario) individualizados, la
clasificación puede ser diferente. Entonces se pueden
distinguir los factores maternos, fetales y placentarios.
Entre los factores que controlarán el crecimiento, son
esenciales el metabolismo energético fetal y placentario,
así como la regulación hormonal por parte de la unidad
fetoplacentaria. Por tanto, consideraremos sucesiva-
mente el crecimiento fetal bajo dos aspectos comple-
mentarios: el papel del metabolismo energético de la
unidad fetoplacentaria y luego el de la regulación
hormonal del crecimiento fetal.
■ Metabolismo energético
de la unidad fetoplacentaria
Las bases del conocimiento del metabolismo fetopla-
centario se basan en la medida de los flujos de sustratos
entre la sangre materna y el útero grávido y los flujos
entre la placenta y la sangre fetal. El principio de Fick
que rige estos distintos parámetros puede enunciarse de
2 Ginecología-Obstetricia
la siguiente manera: durante un período determinado, la
cantidad de sustratos que entra en un órgano a través
de la sangre arterial debe ser igual a la cantidad de
sustrato que sale por la sangre venosa, más la cantidad
de sustrato captada por el órgano. Esto implica que la
cantidad de sustrato captada y no captada por el feto
depende, por una parte, de la diferencia de concentra-
ción arteriovenosa del sustrato en los vasos umbilicales,
y por otra de la velocidad del flujo sanguíneo en estos
mismos vasos. Resulta esencial conocer el metabolismo
energético fetoplacentario para comprender el creci-
miento fetal. El déficit de sustratos energéticos puede
conducir a una alteración de este crecimiento, como
han demostrado los modelos experimentales.
Se han utilizado tres tipos de procedimientos experi-
mentales para inducir un retraso del crecimiento intrau-
terino en los animales:
• Reducción de la disponibilidad materna de sustratos
energéticos:
C por defecto de aportes nutricionales [6];
C por hipoxemia materna [7].
• Reducción de los flujos sanguíneos uteroplacentarios:
C por ligadura de la arteria uterina [8];
C por embolización de la circulación uterina [9] o
umbilical [10].
• Reducción de la superficie de implantación de la
placenta por carunculectomía [11].
El mecanismo común de estos retrasos del creci-
miento intrauterino es una disminución del aporte de
glucosa o de oxígeno al feto o a la unidad fetoplacenta-
ria. Las experiencias indican que la transferencia pla-
centaria de sustratos debe adaptarse cualitativa y
cuantitativamente a las necesidades energéticas del feto
para permitir un crecimiento normal. Los datos obteni-
dos a partir de estos modelos experimentales indican
también que la placenta es más sensible a las restriccio-
nes durante la primera mitad de la gestación, que es el
período de crecimiento rápido de la placenta. Por el
contrario, durante la segunda mitad de la gestación se
observa una alteración más grave del crecimiento
fetal [12].
Crecimiento y metabolismo
placentario
Metabolismo energético de la placenta
Como en el caso de los tejidos fetales, la glucosa es
el principal sustrato energético utilizado por los tejidos
placentarios [13] . Los sustratos endógenos de origen
materno, como la glucosa y los aminoácidos, deben
utilizar transportadores de membrana para satisfacer las
necesidades metabólicas de la placenta y del feto.
Transporte placentario de glucosa
El transporte transplacentario de glucosa se hace por
un proceso de difusión facilitada, estereoespecífico,
saturable e independiente del aporte de energía. Este
proceso requiere un gradiente de concentración de
glucosa entre la circulación materna y la fetal. El uso de
glucosa por el feto y la placenta permite establecer este
gradiente. Los distintos estudios sobre la transferencia
transplacentaria han demostrado que sólo el 40-60% de
la glucosa total captada por la placenta pasa a la circu-
lación fetal [13, 14]. Además, esta cantidad es proporcio-
nal al valor de la glucemia materna [15], y esto es así
hasta concentraciones elevadas de glucosa, de 20 mmol/
l [16]. Por encima de este valor de glucemia, la capacidad
de transferencia placentaria de glucosa se satura.
Metabolismo placentario de la glucosa
El uso de glucosa por la placenta representa cerca del
60% de la glucosa captada en la circulación materna en

el cordero [17]; la proporción es equivalente en la especie
humana [16]. La placenta no es una simple membrana
de difusión interpuesta entre la circulación materna y la
fetal, sino que posee su propio metabolismo de la
glucosa que le permite satisfacer sus necesidades energé-
ticas [17, 18]. La utilización de glucosa por la placenta
contribuye también a mantener el gradiente de concen-
tración de glucosa entre la madre y el feto [14].
En la placenta humana a término, aproximadamente
la mitad de la glucosa se emplea en la vía de la glucó-
lisis para producir lactato [18]. Pese a la presencia de
numerosas mitocondrias en la placenta, el metabolismo
oxidativo de la glucosa representa menos del 10% del
metabolismo placentario de la glucosa, cualquiera que
sea la especie considerada [13]. El resto de la glucosa se
utiliza para la biosíntesis y la constitución de reservas en
forma de glucógeno y de triglicéridos.
La ausencia de actividad mensurable de la
fosfoenolpiruvato-carboxicinasa [19] y de la glucosa-6-
fosfatasa o de la proteína [20] indica la ausencia de
neoglucogénesis placentaria.
El glucógeno no placentario ha sido considerado
durante mucho tiempo, equivalente al glucógeno hepá-
tico. Sin embargo, es poco verosímil que participe en el
mantenimiento de la glucemia fetal, teniendo en cuenta
la ausencia de glucosa-6-fosfatasa placentaria.
Regulación del metabolismo placentario
de la glucosa por la insulina
Las hormonas de origen materno tienen poco efecto
(si es que tienen alguno) sobre el metabolismo placen-
tario de la glucosa. Pese a la presencia de receptores de
la insulina en la placenta, no estimula el transporte
placentario de glucosa.
El uso placentario de glucosa, determinada a través de
la incorporación de desoxiglucosa (2 DOG), tampoco es
modificado por la acción de la insulina en la rata ni en
la placenta humana [21]. Por el contrario, la concentra-
ción de glucosa es determinante para la utilización
placentaria de glucosa en la rata [22]. Esto sugiere que el
metabolismo placentario está condicionado por el
aporte materno de sustratos energéticos.
Crecimiento y metabolismo energético
fetal
Metabolismo energético del feto
El metabolismo energético del feto incluye el creci-
miento, la constitución de reservas energéticas y las
necesidades oxidativas. Los sustratos energéticos que
recibe el feto por la circulación umbilical provienen de
la sangre materna a través de la glucosa, los aminoáci-
dos y los ácidos grasos libres, que no son transferidos
directamente. Provienen también del metabolismo
placentario del lactato.
La fracción de glucosa oxidada por el feto representa
el 60% de la totalidad de la glucosa captada [23]; el 40%
restante sirve para el crecimiento del feto, así como para
la síntesis de glucógeno y de triglicéridos. El aumento
de los aportes conlleva un incremento leve del metabo-
lismo fetal. El excedente se reserva en forma de grasa y
de glucógeno.
Los ácidos grasos libres contribuyen poco al metabo-
lismo oxidativo del feto. Los mamíferos no sintetizan
ciertos ácidos grasos, como el ácido linoleico o el ácido
araquidónico. La placenta permite una transferencia
preferente de los ácidos grasos esenciales, aportados por
la alimentación, que es aproximadamente 1,5-3 veces
mayor que la del ácido oleico [24] . La transferencia
placentaria de ácidos grasos se realiza mediante difusión
simple y por medio de proteínas que se unen a los
ácidos grasos, las FABP (fatty acid binding proteins).
Ginecología-Obstetricia
Fisiología del crecimiento fetal ¶ E – 5-005-A-15
Aunque los ácidos grasos que se aportan al feto depen-
den sobre todo de la concentración plasmática materna
de ácidos grasos, la placenta pueden transferir preferen-
temente algunos ácidos grasos poliinsaturados hacia el
feto [25].
Los aminoácidos llegan al feto a través de un meca-
nismo de transporte activo establecido contra un gra-
diente de concentración. Los aminoácidos se utilizan en
la síntesis de proteínas fetales, y así participan directa-
mente en el crecimiento fetal por acreción proteica. Sin
embargo, una parte de los aminoácidos transferidos al
feto también se utilizará como sustrato energético y se
someterá a un proceso de oxidación. Aparte de la
transferencia maternofetal de una cantidad de aminoá-
cidos que supera la acreción proteica en los tejidos
fetales, se ha demostrado en el cordero la oxidación por
parte del feto de la leucina, la lisina, la tirosina y la
alanina [26].
El lactato constituye también un gran sustrato ener-
gético para el feto. La producción de lactato por la
placenta conduce a una transferencia placentofetal de
lactato equivalente a la mitad de la transferencia de
glucosa. El lactato es oxidado por el feto, y el hígado es
el principal lugar de utilización [27]. Sólo una fracción
muy pequeña de este lactato puede usarse para la
neoglucogénesis (cf infra).
Metabolismo fetal de la glucosa
El feto depende por completo del aporte materno de
glucosa, ya que la producción fetal de glucosa es casi
inexistente en la especie humana [28].
En condiciones fisiológicas, la glucemia fetal es
inferior a la glucemia materna, lo que permite la trans-
ferencia maternofetal de glucosa gracias al estableci-
miento del gradiente entre la madre y el feto. Si este
gradiente disminuye, ya sea por hipoglucemia materna
o bien por hiperglucemia fetal, el flujo maternofetal de
glucosa también disminuye [15].
Por otra parte, en el cordero se ha demostrado clara-
mente que el uso de glucosa por parte del feto se
efectúa bajo el control de la insulina fetal [26] . La
perfusión de glucosa en la circulación fetal conlleva una
secreción fetal de insulina secundaria a la elevación de
la glucemia fetal [26]. En las ratas, la hiperglucemia fetal
moderada induce un aumento de la insulinemia
fetal [29]. En la especie humana, también se han obser-
vado indirectamente situaciones de hiperglucemia
materna que sugieren un aumento de la insulinemia
fetal (cf supra).
■ Regulación hormonal del
crecimiento fetoplacentario
Papel de la secreción de insulina fetal
La insulina es sintetizada por las células beta del
páncreas. La insulina, como casi todas las hormonas
polipeptídicas, no atraviesa la barrera placentaria. En
consecuencia, la insulinemia fetal refleja la secreción
fetal de insulina.
Trastornos observados en la especie
humana
La insulina es la principal hormona anabolizante del
feto. Todas las formas de diabetes neonatal, en especial
los defectos monogénicos, como la agenesia pancreáti-
ca [30] o el leprechaunismo por mutación inactivadora
del receptor de la insulina [31], se asocian a un retraso
del crecimiento intrauterino grave. Por el contrario, los
recién nacidos de mujeres diabéticas, que tienen hipe-
rinsulinismo intrauterino, son macrosómicos [32]. Como
3
E – 5-005-A-15 ¶ Fisiología del crecimiento fetal
apoyo de los argumentos aportados por la fisiopatología
humana, el papel de la secreción de insulina fetal en el
crecimiento del feto se ha demostrado en modelos
animales [33-35]. Varios mecanismos pueden estar impli-
cados en el papel de la insulina en el crecimiento fetal.
La insulina ejerce un efecto metabólico (captación y uso
de glucosa, lipogénesis y acreción proteica) en los
tejidos que participan en el anabolismo. También ejerce
un efecto mitógeno a través de su receptor o del recep-
tor del IGF-1.
Modelos experimentales animales
Aparte de los argumentos que proporcionan los
modelos de fisiopatología humana, el papel de la
secreción de insulina fetal en el crecimiento del feto ha
sido adecuadamente establecido en modelos experimen-
tales animales desde hace varios años. La pancreatecto-
mía fetal en el cordero, a semejanza de la agenesia
pancreática, conlleva una reducción de peso y de la talla
al nacer del 28% y del 14%, respectivamente [35]. Por el
contrario, resulta sorprendente que el peso de la pla-
centa aumenta un 32% en este mismo modelo experi-
mental [35]. A la inversa, la inyección intrauterina de
insulina en el feto de rata aumenta el peso fetal [33, 34].
Esto indica que la insulina, aparte de sus propios efectos
metabólicos, podría actuar como un factor de creci-
miento en el feto.
La doble invalidación de los dos genes que codifican
la insulina (Ins1 e Ins2) en el ratón genera un fenotipo
caracterizado por retraso de crecimiento intrauterino,
además de la diabetes previsible, que es responsable de
la mortalidad neonatal en el segundo día de vida [36].
Fenotipo «Thrifty» y genotipo «thrifty»
La secreción de insulina fetal y su papel en el creci-
miento del feto ha vuelto a ganar interés en estos
últimos años al quedar clara una asociación entre el
bajo peso al nacer y el desarrollo posterior de diabetes
de tipo 2 [37]. Esta constatación ha permitido proponer
que el retraso del crecimiento intrauterino y la diabetes
de tipo 2 son la consecuencia de una alteración de la
nutrición del feto (hipótesis del fenotipo «Thrifty») [38].
Dicha hipótesis sugiere que el retraso del crecimiento
intrauterino afecta al desarrollo fetal de ciertos órganos.
La diabetes de tipo 2 sería sobre todo el resultado de
factores ambientales intrauterinos. En esta hipótesis, los
factores genéticos intervienen poco en el desarrollo de
la diabetes de tipo 2.
Esta hipótesis se opone a la que estipula que la
susceptibilidad individual para desarrollar una diabetes
de tipo 2 está determinada genéticamente [39] . Si el
riesgo de desarrollar una diabetes de tipo 2 está deter-
minado genéticamente, entonces los genes implicados
en la susceptibilidad para desarrollar una diabetes de
tipo 2 podrían estarlo también en el defecto de creci-
miento fetal (hipótesis del genotipo «thrifty»). Esta
última hipótesis no es más que la adaptación de una
teoría ya antigua propuesta por Neel para explicar la
aparición de diabetes de tipo 2 en poblaciones trasplan-
tadas de un medio donde la alimentación era escasa a
un medio donde era abundante [40]. En este contexto,
los genes necesarios para la supervivencia en situación
de acceso restringido al alimento, seleccionados a lo
largo del tiempo, pasaban a ser negativos para un estilo
de vida sedentario y en situaciones de abundancia
nutricional.
Estudios recientes demuestran que el bajo peso al
nacer y la predisposición en la edad adulta a desarrollar
una diabetes de tipo 2 pueden asociarse a un mismo
determinante genético (ejemplo de las mutaciones de la
glucocinasa) [41]. El peso al nacer de los niños es normal
cuando la madre y el niño tienen el mismo genotipo.
Por el contrario, el peso al nacer del niño disminuye
4 Ginecología-Obstetricia
cuando la mutación de la glucocinasa está presente en
el feto y ausente en la madre. A la inversa, cuando la
mutación está presente en la madre y ausente en el feto,
el peso al nacer del niño aumenta (macrosomía). Este
estudio contribuye a reforzar la idea prevalente de la
hipótesis del genotipo «thrifty». Sin embargo, se puede
plantear una objeción, y es que el estudio se basa en el
siguiente razonamiento implícito: el valor de la gluce-
mia fetal está regulado por la glucemia materna, que en
consecuencia determina el nivel de secreción de insulina
fetal. Pero si no se determinan la glucemia ni la insuli-
nemia fetal (por razones éticas evidentes), no se puede
validar dicho razonamiento. Se puede formular otra
objeción a este estudio, y se refiere al modelo utilizado
de tipo monogénico, mientras que probablemente
múltiples factores genéticos y ambientales interactúen
para determinar el riesgo individual de sufrir una
diabetes de tipo 2.
Factores de crecimiento
fetoplacentarios
Factores de crecimiento tipo insulina 1 y 2
El papel esencial de los IGF-1 y IGF-2 y de sus recep-
tores en el control del crecimiento fetal se ha estable-
cido en modelos murinos [42, 43]. La invalidación del gen
IGF-1 [44] o IGF-2 [45] induce un retraso del crecimiento
intrauterino grave. Por el contrario, los ratones en los
que se invalida el receptor del IGF-2 presentan un
exceso de crecimiento ponderal fetoplacentario [46]. El
IGF-2 producido en exceso se une al receptor del IGF-
1 e induce una macrosomía fetal. Estos resultados
indican el papel preponderante del IGF-2 en el creci-
miento fetal del ratón. Sin embargo, es imposible
extrapolar directamente los mecanismos demostrados en
estos modelos animales a la fisiología propia de la
especie humana.
Aparte del IGF-1 y del IGF-2, existen muchos otros
factores de crecimiento que actúan localmente de
manera paracrina y autocrina. A diferencia de las
hormonas sintetizadas por células especializadas, estos
péptidos son secretados por muchos tipos celulares.
Poseen propiedades mitógenas y de diferenciación
celular. Se trata del EGF (factores de crecimiento epidér-
mico), los FGF (factores de crecimiento fibroblásticos) y el
PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas).
Lactógeno placentario humano y hormona
del crecimiento
La familia de los genes de la hormona del crecimiento
está compuesta por cinco miembros localizados en el
brazo largo del cromosoma 17. Los genes GH-N y GH-V
codifican, respectivamente, la GH de origen hipofisario
y placentario. Se han descrito tres genes suplementarios:
CS-A y CS-B, que codifican el lactógeno placentario
humano (hPL) y por último CS-L, que es un seudogén.
Durante la gestación, la concentración de hormona
de crecimiento hipofisaria disminuye de forma progre-
siva para, finalmente, ser reemplazada por completo por
la hormona de crecimiento placentaria y la hPL. La
hormona de crecimiento placentaria es indetectable en
el feto, a diferencia de la hPL, que es secretada en parte
en la circulación fetal. La hipótesis de que la hormona
de crecimiento placentaria y la hPL podrían controlar
directamente el crecimiento fetal no ha resistido el
análisis de niños que presentaban deleciones de estos
genes [47]. Estos últimos tienen un peso normal al nacer.
El retraso del crecimiento intrauterino tampoco se
observa en diversas situaciones que reflejan un déficit
congénito de la hormona del crecimiento, sobre todo en

las formas congénitas y graves de insuficiencia de
hormona del crecimiento o de hipopituitarismo
congénito [48].
Hormonas tiroideas
El papel de las hormonas tiroideas es diferente en
función de la especie. El hipotiroidismo fetal se asocia a
un retraso del crecimiento intrauterino en el cordero y
el mono. No obstante, en la especie humana, la
influencia de las hormonas tiroideas en el crecimiento
ponderal y estatural del feto es moderada. Sin embargo,
esta influencia es muy clara en lo que respecta a la
maduración ósea y al desarrollo neurológico. El recién
nacido con hipotiroidismo nace con una estatura y un
peso normales, pero sobre todo con un gran retraso de
la maduración ósea.
Estas diferencias entre especies pueden relacionarse
con la permeabilidad de la placenta humana a las
hormonas tiroideas, que permite la transferencia de
éstas hacia el feto. También pueden relacionarse con
una sensibilidad diferente de los tejidos óseos a las
hormonas tiroideas según la especie.
Leptina
La leptina es una hormona monomérica de 16 KDa
codificada por el gen ob [49]. La síntesis de esta proteína
se debe casi en exclusiva a los adipocitos, pero también
a la placenta [50]. La leptina es esencial para el control
del peso corporal, y la mutación de su gen [51] o de su
receptor [52] induce una obesidad grave. En el feto
humano, la ausencia de macrosomía en los recién
nacidos en los que el gen que codifica la leptina o su
receptor sufre una mutación parece indicar que proba-
blemente la leptina fetal no sea un determinante signi-
ficativo del crecimiento fetal.
Sin embargo, ciertos datos indican que la leptina
tiene un papel en el crecimiento ponderal del feto. El
peso al nacer se correlaciona con la leptinemia umbili-
cal; los recién nacidos macrosómicos tienen una lepti-
nemia diez veces mayor que la de los recién nacidos con
retraso del crecimiento intrauterino [53]. Aunque sigue
sin conocerse el papel exacto de la leptina en el feto, la
leptinemia se muestra claramente como índice de la
masa grasa fetal [54]. Es poco probable que la leptina de
origen placentario contribuya de forma considerable a la
leptinemia fetal, ya que casi toda la producción placen-
taria de leptina se libera en la circulación materna [54].
■ Impronta parental
El fenómeno de impronta genómica es un elemento
determinante del desarrollo en los mamíferos, y en
concreto del crecimiento fetal. Este fenómeno de
impronta constituye un mecanismo de regulación de la
expresión de los genes indispensable para el desarrollo
armonioso del feto.
El concepto según el cual el genoma masculino y el
femenino no contribuyen de igual forma al desarrollo
embrionario proviene de observaciones realizadas a
principios de los años ochenta. Estas observaciones
demuestran la existencia de un fenómeno de impronta
genómica y de la falta de equivalencia de la expresión
de los diferentes pares de genes según su origen paren-
tal [55, 56]. En estas experiencias pioneras, sólo se obte-
nían embriones diploides a partir del genoma paterno,
o del materno.
No obstante, el desarrollo de estos embriones era
incompleto. Los embriones obtenidos por partenogéne-
sis tenían un desarrollo rudimentario de los tejidos
extraembrionarios, mientras que los embriones obteni-
dos a partir del genoma paterno presentaban anexos
extraembrionarios bien desarrollados, pero un desarrollo
embrionario alterado. Dichos estudios indicaban que
Ginecología-Obstetricia
Fisiología del crecimiento fetal ¶ E – 5-005-A-15
ciertos genes de origen paterno estaban implicados en el
desarrollo de los anexos extraembrionarios (sobre todo
la placenta), mientras que algunos genes de origen
materno eran indispensables para el desarrollo del
embrión.
Definición y fisiopatología
La expresión monoalélica de un gen sometido a la
impronta se debe a un proceso de impronta genómica.
Los genes sometidos a impronta se expresan a partir del
alelo paterno, o bien del materno.
La primera observación de la expresión monoalélica
de un gen en función del origen parental se obtuvo
mediante la invalidación del gen murino, que codifica
el IGF-2 [57]. En este estudio, los heterozigotos (Igf2 + /-)
de la generación F2, obtenidos mediante cruce de un
macho heterozigoto (Igf2 + /-) y de una hembra de tipo
salvaje (Igf2 + /+ ), tenían un retraso del crecimiento
intrauterino, mientras que los obtenidos por cruce de
una hembra heterozigota (Igf2 + /-) y de un macho de
tipo salvaje (Igf2 + /+ ) presentaban un crecimiento fetal
normal. Dicho de otro modo, el heterocigoto tenía un
crecimiento normal o un retraso del crecimiento intrau-
terino dependiendo del origen materno o paterno del
alelo invalidado.
El caso del gen que codifica el IGF-2 no es único, ya
que en la especie humana se han identificado muchos
genes sometidos a la impronta genómica [58]. No obs-
tante, sigue sin precisarse el mecanismo o los mecanis-
mos moleculares implicados en este fenómeno de
impronta genómica. Sin embargo, el control de la
expresión de los genes sometidos al fenómeno de
impronta debe efectuarse en el ámbito de la transcrip-
ción. La obtención de la expresión monoalélica de un
gen en función del origen parental implica un meca-
nismo en virtud del cual el ADN es modificado sin que
se produzcan cambios de su secuencia primaria. Esta
modificación epigenética parece implicar un proceso de
metilación de lugares específicos del ADN [59].
La mayoría de las enfermedades identificadas que se
deben a una anomalía de la impronta parental tienen
consecuencias fenotípicas en el desarrollo embrionario o
el crecimiento fetal. La ausencia de expresión de un gen
sometido a la impronta parental se asocia a un fenotipo
en el que el crecimiento fetal está modificado.
Dos observaciones clínicas en la especie humana
destacan que el fenómeno de la impronta genómica es
determinante para el crecimiento fetal. Se trata del
síndrome de Beckwith-Wiedemann y del síndrome de
Silver-Russell. En el síndrome de Beckwith-Wiedemann
se asocian macrosomía, hiperinsulinismo y macroglosia.
Se relaciona con la sobreexpresión bialélica del gen del
IGF-2. El gen del IGF-2 suele expresarse sólo a partir del
alelo paterno, mientras que el alelo materno es silen-
cioso. Por el contrario, el síndrome de Silver-Russell, que
se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino,
defecto del crecimiento posnatal y asimetría del cráneo,
del tronco o de los miembros, se relaciona con una
isodisomía del cromosoma 7 de origen materno en
ciertos casos [58].
Papel en el desarrollo transplacentario
Es probable que el proceso de impronta parental
influya en la transferencia placentaria de nutrientes.
Muchos genes sometidos a la impronta están implicados
en el control del crecimiento fetal, como demuestran
algunos modelos murinos de invalidación de genes.
Moore y Haig [60] han formulado una hipótesis inte-
resante sobre el papel de la impronta parental que
consiste en un «conflicto parental». Han propuesto que
los genes de origen paterno garantizarían la promoción
5
E – 5-005-A-15 ¶ Fisiología del crecimiento fetal
del crecimiento fetoplacentario, y de esa manera ten-
drían una función determinante en el desarrollo prena-
tal. Es fácil imaginar que un aumento del tamaño de la
placenta, a causa de las modificaciones de la zona de
intercambios fetomaternos que genera, permite el
aumento de la transferencia de nutrientes y, en conse-
cuencia, un aumento del crecimiento fetal. Esto permi-
tiría mejorar la transmisión del genoma paterno
mediante un aumento de las posibilidades de supervi-
vencia de la descendencia.
Como todos los nutrientes prenatales y la mayoría de
los posnatales provienen de la madre, ésta tiene gran
interés en oponerse a los efectos sobre el crecimiento
fetal de los genes paternos con vistas a conservar
recursos para los próximos descendientes y mantener
una buena función reproductiva. Así pues, la tendencia
de los genes que se expresan a partir de alelos maternos
sería la de reducir el crecimiento del feto para permitir
el aumento de la tasa de supervivencia materna durante
el parto.
Los genes que codifican el IGF-2 y su receptor se han
utilizado como ejemplo que respalda esta hipótesis.
Estos dos genes se expresan, respectivamente, a partir de
los alelos materno y paterno, y ejercen un efecto anta-
gonista sobre el crecimiento fetoplacentario. No obs-
tante, ciertos genes no responden a esta hipótesis.
Mash2, por ejemplo, cuyo alelo de origen materno se
expresa en los anexos extraembrionarios, tiene una
función clave en el desarrollo placentario [61] . Una
hipótesis única no podría resumir los múltiples aspectos
del papel de la impronta parental en el desarrollo y la
evolución.
■ Origen fetal de las
enfermedades del adulto
Aunque una minoría de casos de diabetes de tipo 2 y
de síndrome X del adulto se produce en pacientes que
nacen con retraso del crecimiento intrauterino, el
estudio de la filiación de dicho retraso con estos síndro-
mes podría proporcionar claves fisiopatológicas genera-
lizables de forma secundaria a estas frecuentes
enfermedades del mundo moderno.
El papel del entorno fetal ha sido sugerido por las
relaciones epidemiológicas entre la mortalidad infantil
relacionada con el peso al nacer y la mortalidad cardio-
vascular 50-70 años después. La mortalidad por cardio-
patía isquémica parece ser tanto más elevada cuanto
menor es el peso al nacer [62]. Estas observaciones han
sido confirmadas en varias poblaciones [63, 64] y se han
extendido a la hipertensión arterial [65, 66], la diabetes de
tipo 2 y el síndrome de resistencia a la insulina (o
síndrome X) [62, 67]. La teoría del origen fetal de ciertas
enfermedades del adulto [68] postula que estas enferme-
dades, principalmente metabólicas, serían el resultado
de factores ambientales intrauterinos que inducirían un
proceso de «programación» del individuo. Este problema
derivaría directamente de respuestas metabólicas y
fisiológicas fetales a un defecto de nutrición del feto.
Éste se expresaría más tarde, en la edad adulta, por una
serie de enfermedades crónicas causantes de una elevada
mortalidad en los países industrializados.
Numerosos factores, aparte de la nutrición fetal,
pueden favorecer el desarrollo de estas enfermedades,
aunque por lo general no han sido considerados. La
asociación entre el bajo peso al nacer y la mortalidad
cardiovascular podría ser sólo aparente, ya que cuenta
más una aceleración del crecimiento posnatal que el
efecto del peso al nacer. Así pues, el riesgo de sufrir una
6 Ginecología-Obstetricia
diabetes de tipo 2 no sólo se asocia al bajo peso al
nacer [37], sino también al crecimiento posnatal rápido
(«recuperación») que se produce más tarde, en la pri-
mera infancia [67]. Cuanto más rápida sea la ganancia de
peso de los niños nacidos con retraso del crecimiento
intrauterino mayor será el riesgo de resistencia a la
insulina, dislipidemia e hipertensión arterial en la edad
adulta [69].
Se puede considerar otra explicación: los fenotipos de
bajo peso al nacer, diabetes de tipo 2 e hipertensión
arterial serían la expresión de un mismo genotipo que
predispone a la resistencia a la insulina. Estas teorías no
son exclusivas. Es muy verosímil que variantes genéticas
implicadas en los defectos de crecimiento del feto
puedan mostrarse como responsables de la predisposi-
ción a sufrir ciertas enfermedades metabólicas del adulto
en un entorno de abundancia nutricional.
■ Bibliografìa
[1] Catalano PM, Thomas AJ, Huston LP, Fung CM. Effect of
maternal metabolism on fetal growth and body composition.
Diabetes Care 1998;21(suppl2):B85-B90.
[2] Silventoinen K, Kaprio J, Lahelma E, Koskenvuo M. Relative
effect of genetic and environmental factors on body height:
differences across birth cohorts among Finnish men and
women. Am J Public Health 2000;90:627-30.
[3] Klebanoff MA, Graubard BI, Kessel SS, Berendes HW. Low
birth weight across generations. JAMA 1984;252:2423-7.
[4] Wang X, Zuckerman B, Coffman GA, Corwin MJ. Familial
aggregation of low birth weight among whites and blacks in
the United States. N Engl J Med 1995;333:1744-9.
[5] Yakar S, Liu JL, Stannard B, Butler A, Accili D, Sauer B, et al.
Normal growth and development in the absence of hepatic
insulin-like growth factor I. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:
7324-9.
[6] Girard J, Ferré P, Gilbert M, Kervran A, Assan R, Marliss EB.
Fetal metabolic response to maternal fasting in the rat. Am
J Physiol 1977;232:E456-E463.
[7] Van Geijn HP, Kaylor Jr. WM, Nicola KR, Zuspan FP.
Induction of severe intrauterine growth retardation in the
Sprague-Dawley rat. Am J Obstet Gynecol 1980;137:43-7.
[8] Gilbert M, Leturque A. Fetal weight and its relationship to
placental blood flow and placental weight in experimental
intrauterine growth retardation in the rat. J Dev Physiol 1982;
4:237-46.
[9] Clapp 3rd JF, Szeto HH, Larrow R, Hewitt J, Mann LI.
Umbilical blood flow response to embolization of the uterine
circulation. Am J Obstet Gynecol 1980;138:60-7.
[10] Block BS, Schlafer DH, Wentworth RA, Kreitzer LA,
Nathanielsz PW. Intrauterine growth retardation and the
circulatory responses to acute hypoxemia in fetal sheep. Am
J Obstet Gynecol 1989;161(Pt1):1576-9.
[11] Robinson JS, Kingston EJ, Jones CT, Thorburn GD. Studies
on experimental growth retardation in sheep. The effect of
removal of a endometrial caruncles on fetal size and
metabolism. J Dev Physiol 1979;1:379-98.
[12] Owens PC, Owens JA, Lovelock M, Chan EC, Falconer J,
Robinson JS, et al. Restriction of placental growth in sheep
enhances placental metabolism of fetal beta-endorphin-like
immunoreactivity. J Dev Physiol 1989;11:63-71.
[13] Desoye G, Shafrir E. Placental metabolism and its regulation
in health and diabetes. Mol Aspects Med 1994;15:505-682.
[14] Hay WW. Regulation of placental metabolism by glucose
supply. Reprod Fertil Dev 1995;7:365-75.
[15] Hay W, Sparks J, Wilkening R, Battaglia F, Meschia G. Fetal
glucose uptake and utilization as functions of maternal
glucose concentration. Am J Physiol 1984;246:E237-E242.
[16] Hauguel S, Desmaizières V, Challier J. Placental glucose
uptake, transfer and utilization as functions of maternal
glucose concentration. Pediatr Res 1986;20:269-73.

[17] Meschia G, Battaglia F, Hay W, Sparks J. Utilization of
substrates by the ovine placenta in vivo. Fed Proc 1980;39:
245-9.
[18] Hauguel S, Challier J, Cedard L, Olive G. Metabolism of the
human placenta perfused in vitro: glucose transfer and
utilization, O2 consumption, lactate and ammonia production.
Pediatr Res 1983;17:729-32.
[19] Diamant YZ, Shafrir E. Placental enzymes of glycolysis,
gluconeogenesis and lipogenesis in the diabetic rat and in
starvation. Comparison with maternal and foetal liver.
Diabetologia 1978;15:481-5.
[20] Barash V, RiskinA, Shafrir E, Waddell ID, BurchellA. Kinetic
and immunologic evidence for the absence of glucose-6-
phosphatase in early human chorionic villi and term placenta.
Biochim Biophys Acta 1991;1073:161-7.
[21] Desoye G, Shafrir E. The human placenta in diabetic
pregnancy. Diabetes Rev 1996;4:70-89.
[22] Thomas C, Eriksson G, Eriksson U. Effects of maternal dia-
betes on placental transfer of glucose in rats. Diabetes 1990;
39:276-82.
[23] Battaglia FC, Meschia G. Principal substrates of fetal
metabolism. Physiol Rev 1978;58:499-527.
[24] Hummel L, Schwartze A, Schirrmeister W, Wagner H. Mater-
nal plasma triglycerides as a source of fetal fatty acids. Acta
Biol Med Ger 1976;35:1635-41.
[25] Haggarty P. Placental regulation of fatty acid delivery and its
effect on fetal growth--a review. Placenta 2002;23(supplA):
S28-S38.
[26] Battaglia FC, Meschia G. Fetal nutrition. Annu Rev Nutr 1988;
8:43-61.
[27] Sparks JW, Hay Jr. WW, Bonds D, Meschia G, Battaglia FC.
Simultaneous measurements of lactate turnover rate and
umbilical lactate uptake in the fetal lamb. J Clin Invest 1982;
70:179-92.
[28] Kalhan SC, D’Angelo LJ, Savin SM, Adam PA. Glucose
production in pregnant women at term gestation. J Clin Invest
1979;63:388-94.
[29] Bihoreau MT, Ktorza A, Kervran A, Picon L. Effect of
gestational hyperglycemia on insulin secretion in vivo and in
vitro by fetal rat pancreas. Am J Physiol 1986;251(Pt1):
E86-E91.
[30] Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL,
Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single
nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence.
Nat Genet 1997;15:106-10.
[31] Taylor SI. Lilly Lecture: molecular mechanisms of insulin
resistance. Lessons from patients with mutations in the
insulin-receptor gene. Diabetes 1992;41:1473-90.
[32] Susa J, Langer O. Macrosomia: lessons from animal and
clinical studies. Diabetes Rev 1996;4:11-20.
[33] Picon L. Effect of insulin on growth and biochemical
composition of the rat fetus. Endocrinol 1967;81:1419-21.
[34] Angervall L, Karlsson K, Martinson A. Effects on rat fetuses
of intrauterine injections of insulin. Diabetologia 1981;20:
558-62.
[35] Fowden AL, Mao XZ, Comline RS. Effects of
pancreatectomy on the growth and metabolite concentrations
of the sheep fetus. J Endocrinol 1986;110:225-31.
[36] Duvillie B, Cordonnier N, Deltour L, Dandoy-Dron F,
Itier JM, Monthioux E, et al. Phenotypic alterations in insulin-
deficient mutant mice. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:
5137-40.
[37] Hales CN, Barker DJ, Clark PM, Cox LJ, Fall C, Osmond C,
et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance
at age 64. BMJ 1991;303:1019-22.
[38] Hales CN, Barker DJ. Type 2 (non-insulin-dependent) diabe-
tes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia
1992;35:595-601.
[39] Polonsky KS, Sturis J, Bell GI. Seminars in Medicine of the
Beth Israel Hospital, Boston. Non-insulin-dependent diabetes
mellitus: a genetically programmed failure of the beta cell to
compensate for insulin resistance. N Engl J Med 1996;334:
777-83.
[40] Neel JV. Diabetes mellitus: a ″thrifty″ genotype rendered
detrimental by ″progress″? Am J Hum Genet 1962;14:353-62.
Ginecología-Obstetricia
Fisiología del crecimiento fetal ¶ E – 5-005-A-15
[41] Hattersley A, Beards F, Ballantyne E, Appleton M, Harvey R,
Ellard S. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result
in reduced birth weight. Nat Genet 1998;19:268-70.
[42] Baker J, Liu JP, Robertson EJ, Efstratiadis A. Role of insulin-
like growth factors in embryonic and postnatal growth. Cell
1993;75:73-82.
[43] Wood TL. Gene-targeting and transgenic approaches to IGF
and IGF binding protein function. Am J Physiol 1995;
269(Pt1):E613-E622.
[44] Liu J, Baker J, Perkins A, Robertson E, Efstratiadis A. Mice
carrying null mutations of the genes encoding insulin-like
growth factor I,and type IIGF receptor. Cell 1993;75:
59-72.
[45] DeChiara TM, Efstratiadis A, Robertson EJ. A growth-
deficiency phenotype in heterozygous mice carrying an
insulin-like growth factor II gene disrupted by targeting.
Nature 1990;345:78-80.
[46] Eggenschwiler J, Ludwig T, Fisher P, Leighton PA,
Tilghman SM, Efstratiadis A. Mouse mutant embryos
overexpressing IGF-II exhibit phenotypic features of the
Beckwith-Wiedemann and Simpson-Golabi-Behmel
syndromes. Genes Dev 1997;11:3128-42.
[47] Cacciari E, Pirazzoli P, Gualandi S, Baroncini C, Baldazzi L,
Trevisani B, et al. Molecular study of human growth hormone
gene cluster in three families with isolated growth hormone
deficiency and similar phenotype. Eur J Pediatr 1994;153:
635-41.
[48] Gluckman PD, Grumbach MM, Kaplan SL. The
neuroendocrine regulation and function of growth hormone
and prolactin in the mammalian fetus. Endocr Rev 1981;2:
363-95.
[49] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L,
Friedman JM. Positional cloning of the mouse ob gene and its
human homologue. Nature 1994;372:425-32.
[50] Hassink SG, de Lancey E, Sheslow DV, Smith-Kirwin SM,
O’Connor DM, Considine RV, et al. Placental leptin: an
important new growth factor in intrauterine and neonatal
development? Pediatr 1997;100:E1.
[51] Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H,
Wareham NJ, et al. Congenital leptin deficiency is associated
with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997;387:
903-8.
[52] Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V,
Cassuto D, et al. A mutation in the human leptin receptor gene
causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998;392:
398-401.
[53] Sivan E, Lin W, Homko C, Rece A, Boden G. Leptin is present
in human cord blood. Diabetes 1997;46:917-9.
[54] Lepercq J, Challier JC, Guerre-Millo M, Cauzac M, Vidal H,
Hauguel-de Mouzon S. Prenatal leptin production: evidence
that fetal adipose tissue produces leptin. J Clin Endocrinol
Metab 2001;86:2409-13.
[55] McGrath JW, Cheverud JM, Buikstra JE. Genetic correlations
between sides and heritability of asymmetry for nonmetric
traits in rhesus macaques on Cayo Santiago. Am J Phys
Anthropol 1984;64:401-11.
[56] Surani MA, Barton SC, Norris ML. Development of
reconstituted mouse eggs suggests imprinting of the genome
during gametogenesis. Nature 1984;308:548-50.
[57] DeChiara TM, Robertson EJ, Efstratiadis A. Parental
imprinting of the mouse insulin-like growth factor II gene.
Cell 1991;64:849-59.
[58] Preece MA, Moore GE. Genomic imprinting, uniparental
disomy and foetal growth. Trends Endocrinol Metab 2000;11:
270-5.
[59] Li E, Beard C, Jaenisch R. Role for DNA methylation in
genomic imprinting. Nature 1993;366:362-5.
[60] Moore T, Haig D. Genomic imprinting in mammalian
development: a parental tug-of-war. Trends Genet 1991;7:
45-9.
[61] Guillemot F, Caspary T, Tilghman SM, Copeland NG,
Gilbert DJ, Jenkins NA, et al. Genomic imprinting of Mash2,
a mouse gene required for trophoblast development. Nat
Genet 1995;9:235-42.
[62] Barker DJ, Gluckman PD, Godfrey K, Harding J, Owens J,
Robinson J. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult
life. Lancet 1993;341:938-41.
7
E – 5-005-A-15 ¶ Fisiología del crecimiento fetal

[63] Forsen T, Eriksson JG, Tuomilehto J, Teramo K, Osmond C,
Barker DJ. Mother’s weight in pregnancy and coronary heart
disease in a cohort of Finnish men: follow-up study. BMJ
1997;315:837-40.
[64] Leon DA, Lithell HO, Vagero D, Koupilova I, Mohsen R,
Berglund L, et al. Reduced fetal growth rate and increased risk
of death from ischaemic heart disease: cohort study of 15 000
Swedish men and women born 1915-29. BMJ 1998;317:241-5.
[65] Curhan GC, Chertow GM, Willett WC, Spiegelman D,
Colditz GA, Manson JE, et al. Birth weight and adult
hypertension and obesity in women. Circulation 1996;94:
1310-5.
[66] Eriksson J, Forsen T, Tuomilehto J, Osmond C, Barker D.
Fetal and childhood growth and hypertension in adult life.
Hypertension 2000;36:790-4.
[67] Forsen T, Eriksson J, Tuomilehto J, Reunanen A, Osmond C,
Barker D. The fetal and childhood growth of persons who
develop type 2 diabetes. Ann Intern Med 2000;133:176-82.
[68] Lucas A, Fewtrell MS, Cole TJ. Fetal origins of adult disease-
the hypothesis revisited. BMJ 1999;319:245-9.
[69] Dietz WH. Health consequences of obesity in youth:
childhood predictors of adult disease. Pediatr 1998;
101(Pt2):518-25.

J. Lepercq (j.lepercq@svp.aphp.fr).
Service de Gynécologie-Obstétrique, Groupe hospitalier Cochin-Saint-Vincent-de-Paul, Université Paris V, 82, avenue Denfert-Rochereau,
75674 Paris cedex 14, France.
P. Boileau.
Service d’Endocrinologie-Pédiatrique, Groupe hospitalier Cochin-Saint-Vincent-de-Paul, Université Paris V, 82, avenue
Denfert-Rochereau, 75674 Paris cedex 14, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Lepercq J., Boileau P. Fisiología del crecimiento fetal. EMC
(Elsevier SAS, Paris), Ginecología-Obstetricia, 5-005-A-15, 2005.

Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés)

Título del artículo: Physiologie de la croissance fœtale
Algoritmos Illustraciones Vídeos / Aspectos Información Informaciones Autoevaluación
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias

8 Ginecología-Obstetricia