Low daily dose of 3 mg monacolin K from RYR reduces the

concentration of LDL-C in a randomized, placebo-controlled

intervention

ABSTRAK

Hiperkolesterolemia dan konsentrasi homocysteine yang tinggi dikaitkan dengan risiko kardiovaskular.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan efek menurunkan kolesterol dari beras ragi merah (RYR)
suplemen yang mengandung 5 hingga 10 mg monacolin K. Kami berhipotesis bahwa asupan dosis
rendah monacolin K mungkin juga mengurangi low-density lipoprotein-kolesterol (LDL- C) dan lipid
plasma lainnya. Dalam analisis sekunder, kami menguji efek menurunkan asam folat dari homocysteine,
yang juga dimasukkan dalam persiapan penelitian. Oleh karena itu, kami melakukan studi intervensi
acak, double-blind, dan terkontrol plasebo. Seratus empat puluh dua peserta yang tidak diobati dengan
hiperkolesterolemia (LDL-C ≥ 4.14 ≤ 5.69 mmol / L) diacak ke kelompok suplemen dengan RYR atau
kelompok plasebo. Peserta dari kelompok suplemen mengkonsumsi 3 mg monacolin K dan 200 ug asam
folat per hari. Penurunan yang signifikan (P <0,001) dari LDL-C (−14,8%), kolesterol total (−11,2%), dan
homosistein (−12,5%) ditentukan dalam kelompok suplemen setelah 12 minggu. Sebanyak 51% dari
peserta yang diobati dengan RYR mencapai batas LDL-C <4,14 mmol / L disarankan dan 26% mencapai
tingkat ambang homocysteine <10 μmol / L. Tidak ada perubahan signifikan yang dipamerkan dalam
kelompok plasebo. Parameter lain tetap tidak berubah dan tidak ada intoleransi atau efek samping
serius yang diamati. Sebagai kesimpulan, kami menunjukkan bahwa dosis rendah dari 3 mg monacolin K
harian dari RYR mengurangi konsentrasi LDL-C; faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular.

PENDAHULUAN

Hiperkolesterolemia merupakan faktor risiko yang terkenal untuk penyakit kardiovaskular (CVD) dan
penyakit jantung koroner [1,2]. Studi epidemiologis telah menunjukkan korelasi langsung antara low-
density lipoprotein-kolesterol (LDL-C) dan risiko aterosklerosis dan infark miokard [3]. Mengurangi kadar
kolesterol total (TC) dan LDL-C plasma merupakan strategi yang mapan dan efektif dalam pencegahan
kejadian koroner [4,5]. Beberapa meta-analisis menunjukkan bahwa pengurangan LDL-C 1 mmol / L
dikaitkan dengan penurunan 20% hingga 23% pada risiko penyakit koroner dan vaskular [6,7]. Dengan
ketentuan tidak ada faktor risiko lain, kadar LDL-C ≥4.14 mmol / L dianggap batas tinggi dan harus
diturunkan [3]. Perubahan gaya hidup, terutama modifikasi pola makan (peningkatan konsumsi asam
lemak tak jenuh dan serat makanan), dan aktivitas fisik teratur adalah pendekatan perawatan primer.
Jika faktor risiko lain, seperti hipertensi, dislipidemia, atau penyakit pembuluh darah aterosklerotik, ada,
pengobatan obat dengan statin atau sequestrant asam empedu mungkin diperlukan. Dalam kasus
hiperkolesterolemia, diet seimbang merupakan strategi nutrisi utama untuk menurunkan lipid darah.
Selanjutnya, makanan yang diperkaya dan suplemen makanan (yaitu, mengandung pitosterol) dibahas
sebagai ukuran tambahan [8-10].
Ragi merah (RYR) adalah makanan tradisional di banyak negara Asia dan bahan yang disukai untuk
persiapan ikan, daging, atau bahkan anggur beras [11]. Ini telah digunakan untuk mempromosikan
pencernaan serta sirkulasi darah sejak Dinasti Ming [12]. Ragi beras merah dihasilkan oleh fermentasi
nasi putih dan jamur jamur Monascus purpureus. Zat warna merah, rasa, dan terutama komponen
seperti monacolins terjadi sesuai dengan kondisi fermentasi [12]. Monacolins — khususnya monacolin K,
yang memiliki struktur identik dengan lovastatin [13] —menghambat aktivitas 3-hydroxy-3-
methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reduktase. Akibatnya, sintesis kolesterol endogen berkurang dan
kadar kolesterol yang tinggi menurun. Beberapa studi intervensi menunjukkan bahwa RYR mengandung
5 hingga 10 mg monacolin K menurunkan kadar LDL-C tinggi sekitar 22% hingga 27% [14-18]. Otoritas
Keamanan Makanan Eropa menganggap bahwa asupan harian 10 mg monacolin K dari RYR
berkontribusi pada pemeliharaan kadar plasma LDL-C normal [19]. Namun, penelitian di mana peserta
melengkapi produk RYR dengan dosis rendah 3 mg monacolin K plus agen penurun kolesterol lainnya,
seperti berberin atau policosanols, mengamati penurunan tingkat LDL-C sebesar 20% hingga 31% [20-24.
]. Namun, suplemen yang digunakan mengandung agen cholesterollowering tambahan dan, karena
kombinasi ini, sulit untuk menentukan apakah efek penurunan lipid dicapai terutama oleh monacolin K
atau agen lain.

Selain hiperkolesterolemia, peningkatan kadar homocysteine berhubungan dengan risiko tinggi CVD,
stroke, dan trombosis vena [25-27]. Penurunan kadar homocysteine mungkin efektif dalam pencegahan
CVD [28,29], meskipun beberapa penelitian gagal menunjukkan hubungan ini [30-32]. Homocysteine
adalah asam amino yang tidak penting, yang diubah menjadi metionin atau dimetabolisme menjadi
sistein dengan menggunakan asam folat kofaktor dan vitamin B12 atau B6. Defisit dalam vitamin ini
menghambat degradasi dan menginduksi peningkatan homocysteine (hyperhomocysteinemia).
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi homocysteine yang tinggi dapat dikurangi
melalui suplementasi asam folat dalam dosis 0,1 hingga 10,0 mg [33-35].

Studi intervensi sebelumnya menunjukkan efek LDL-C-menurunkan RYR dalam dosis berkisar antara 5
hingga 10 mg / d monacolin K [36,37]. Dalam penelitian ini, efikasi dari persiapan gabungan dengan
dosis rendah monacolin K (3 mg / hari) bersama dengan dosis fisiologis asam folat (200 μg / d) diselidiki.
Kami menghipotesiskan penurunan LDL-C pada peserta hiperkolesterolemia setelah asupan 3 mg / hari
monacolin K dari ekstrak RYR. Untuk menguji hipotesis ini, kami melakukan studi intervensi acak,
double-blind, dan terkontrol plasebo. Tujuan utama kami adalah untuk menentukan tingkat plasma
terutama LDL-C pada awal, setelah 6 dan 12 minggu pengobatan. Objektif sekunder untuk menganalisis
efek menurunkan homocysteine setelah asupan 200 μg / d asam folat.

2.METHODS AND MATERIALS

Studi intervensi acak, terkontrol plasebo, dan double-blind direncanakan dan dilakukan sesuai dengan
seperangkat prinsip-prinsip etika yang ditetapkan dalam Deklarasi Helsinki, yang direvisi untuk waktu
yang paling terakhir pada tahun 2013, dan untuk pedoman Good Clinical Praktek. Protokol penelitian
telah disetujui oleh Komite Etika dari Kamar Medis Lower Saxony (Hannover). Studi intervensi terdaftar
dalam Daftar Uji Klinis Jerman (identifikasi no. DRKS00006189). Pemeriksaan untuk penelitian gizi
dilakukan dari Juli 2014 hingga Mei 2015 di Institut Ilmu Pangan dan Gizi Manusia, Universitas Leibniz
Hannover, Jerman dan di pusat kesehatan TRIAMEDIS, fasilitas Rumah Sakit Nordwest, Departemen
Ginekologi dan Obstetri, Frankfurt amMain, Jerman.

2.1 PARTICIPANTS

Peserta laki-laki atau perempuan direkrut oleh iklan di surat kabar harian dan mingguan di area yang
lebih besar dari Hannover dan Frankfurt am Main. Kriteria inklusi adalah tingkat LDL-C ≥4.14 mmol / L
dan ≤5.69 mmol / L dan usia antara 18 dan 70 tahun. Kriteria eksklusi didefinisikan sebagai berikut:
indeks massa tubuh (BMI),> 35 kg / m2; tingkat triasilgliserol (TG), ≥4,52 mmol / L; penyakit kronis
(misalnya, tumor ganas, CVD nyata, diabetes tipe 1 dan 2 tergantung insulin, ginjal berat, atau penyakit
hati); gangguan saluran cerna kronis (terutama usus kecil, pankreas, dan hati) dan prosedur bedah
gastrointestinal sebelumnya (misalnya gastrektomi, penyakit celiac, enterocolitis, pankreatitis kronis,
kolestasis, sindrom usus pendek, penyakit radang usus kronis); gangguan hormonal (misalnya, sindrom
Cushing dan hipertiroidisme yang tidak diobati); hipertensi yang tidak terkontrol; asupan obat penurun
lipid (termasuk statin, fibrat, pengikat asam empedu, asam nikotinat, dan Ezetimibe) atau suplemen
(termasuk fatty-3 dan -6 asam lemak, β-glukan, betain, ketosan, glukomanan, resin guar, hidropropil
metilselulosa, Produk RYR, asam oleat, pektin, sterol / stanol, dan esternya) selama 3 bulan terakhir
sebelum baseline; perubahan dosis obat berikut: (oral) kortikosteroid, kontrasepsi, terapi penggantian
hormon, diuretik thiazide, β-blocker, antidiabetik; miopati dan nyeri otot yang tidak dapat dijelaskan;
kehamilan dan menyusui; dan kecanduan alkohol, obat-obatan, dan / atau obat-obatan. Semua peserta
memberikan informed consent tertulis mereka sebelum ujian pertama.

2.2 STUDY DESIGN

Penelitian ini terdiri dari fase skrining dan periode intervensi 12 minggu panjang dengan 3 pemeriksaan:
pemeriksaan awal (t0), pemeriksaan tengah setelah 6 minggu (t6), dan pemeriksaan akhir setelah 12
minggu (t12). Para peserta yang tertarik diberitahu, mengisi kuesioner penerimaan, dan harus
menunjukkan hasil laboratorium dengan kadar kolesterol saat ini (tidak lebih dari 1 tahun). Calon
peserta yang memenuhi kriteria inklusi tanpa menunjukkan kriteria eksklusi diundang ke t0. Berdasarkan
nilai-nilai darah t0 (terutama LDL-C dan TG), peserta yang sesuai dimasukkan dalam penelitian, 1 hari
setelah t0. Semua peserta menerima produk penyelidikan melalui pos dan diberi tahu tentang
dimulainya intervensi (1 minggu setelah t0). Peserta dicerna baik persiapan dengan RYR atau plasebo
selama 12 minggu studi. Asupan harian 1 tablet harus terjadi setiap malam pada waktu makan malam
dengan jumlah cairan yang cukup (misalnya air). Data antropometri (tinggi badan, berat badan, pinggang
dan lingkar pinggul, tekanan darah, denyut jantung) diukur pada t0, t6, dan t12. Peserta mengisi
kuesioner untuk memeriksa keadaan kesehatan saat ini, obat-obatan, aktivitas fisik, dan adanya efek
samping.
Persiapan RYR yang terkandung per tablet adalah 200,0 mg RYR (3,0 mg monacolin K), 2,0 mg koenzim
Q10, 0,5 mg astaxanthin, dan 200,0 μg asam folat (Armolipid oleh Madaus GmbH Köln, Jerman —
sekarang bagian dari MEDA Pharma, Bad Homburg, Jerman). Persiapan RYR bebas dari citrinin —
mikotoksin nefrotoksik dan hepatotoksik yang dapat terjadi sebagai produk sampingan karena proses
fermentasi RYR [38]. Plasebo serupa dalam penampilan dan rasa, tetapi tanpa bahan yang efektif (Tabel
1). Semua peserta secara acak ditetapkan dalam rasio 1: 1 menjadi 2 kelompok perlakuan: kelompok
suplemen (kelompok-s) dan kelompok plasebo (pgroup). Peserta dikelompokkan berdasarkan jenis
kelamin dan konsentrasi LDL-C dan, karenanya, 2 rentang konsentrasi LDL-C ditentukan: kisaran rendah
(4,14-4,89 mmol / L) dan kisaran tinggi (4,91-5,69 mmol / L). Produk yang diteliti (persiapan RYR dan
plasebo) diacak dalam sistem 6-blok oleh pihak ketiga yang tidak terlibat. Semua peserta, peneliti,
dokter, dan semua anggota tim studi dibutakan oleh alokasi perawatan selama 12 minggu penelitian.
Evaluasi kepatuhan terjadi melalui penghitungan semua tablet kembali dan membandingkan hasil
dengan asupan yang direkomendasikan. Konsumsi biasa diharapkan ketika jumlah tablet yang dilupakan
tidak melebihi 10%. Peserta diklasifikasikan sebagai patuh jika mereka mengunjungi t0 dan 1
pemeriksaan lebih lanjut, dan jika mereka mengkonsumsi produk yang diteliti secara teratur. Semua
peserta diminta untuk mempertahankan pola makan dan aktivitas fisik mereka selama intervensi.
Peserta harus mengisi catatan diet 3 hari (1 hari akhir pekan dan 2 hari kerja) di awal dan akhir studi.
Perhitungan nutrisi dilakukan menggunakan PRODI (Nutri-Science GmbH, Freiburg, Jerman). Titik akhir
primer dari studi intervensi saat ini adalah untuk mengamati pengurangan LDL-C dalam s-grup
dibandingkan dengan p-group selama durasi studi 12 minggu. Titik akhir sekunder adalah penentuan
efek pada homocysteine dan lipid plasma lainnya (TC, high-density lipoprotein-kolesterol [HDL-C], TG),
serta parameter keamanan dan parameter seperti glikemia puasa atau C-reaktif sensitif tinggi protein.

2.3 Plasma collection and analyses

Sampel darah vena dikumpulkan pada pagi hari pada t0, t6, dan t12 setelah puasa semalam selama 12
jam. Secara total, 50 Ml darah diambil dari setiap peserta oleh dokter yang berkualitas. Sampel darah
disimpan pada + 4 ° C sampai analisis, yang dilakukan oleh laboratorium eksternal (LADR, Hannover,
Jerman). Lipid plasma (TC, LDL-C, HDL-C, LDL-C / rasio HDL-C, TG) diukur dengan menggunakan tes
kolorimetri enzimatik. Kadar homosistein ditentukan oleh kromatografi cair kinerja tinggi. Kreatinin
diukur menggunakan tes kolorimetri kinetik. Glukosa darah puasa ditentukan dengan metode UV
enzimatik (metode heksokinase) dan insulin puasa diukur dengan tes imunologi in vitro.

2.4. Statistical analyses

Distribusi normal dari seluruh kumpulan data dianalisis dengan menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov.
Uji t tidak berpasangan digunakan untuk data terdistribusi normal untuk membandingkan 2 kelompok
perlakuan dan uji t berpasangan digunakan untuk membandingkan dalam perbedaan kelompok dari t0.
Perbedaan intragroup dan antarkelompok data terdistribusi miring dianalisis dengan menggunakan uji
Mann-Whitney U dan uji Wilcoxon. Perbandingan antara kelompok perlakuan untuk variabel kategori
dilakukan menggunakan tes χ2. Mengharapkan tingkat putus sekolah 15%, ukuran sampel 80 peserta
per kelompok (s- dan p-group) akan memberikan kekuatan 80% untuk mendeteksi perbedaan yang
signifikan antara kelompok perlakuan. Perbedaan dianggap signifikan pada nilai P ≤.05. Hasil disajikan
sebagai nilai rata-rata ± standar deviasi (SD). Selain itu, perbedaan antara titik waktu ditunjukkan dalam
persentase. Semua analisis statistik dilakukan dalam populasi intention-totreat. Dalam kasus penarikan
atau ketidakhadiran selama t6 atau t12, nilai-nilai yang hilang digantikan oleh prinsip observasi terakhir
yang dilakukan. Paket Statistik Ilmu Sosial 21.0 (SPSS Inc, Chicago, Illionois, USA) digunakan untuk
analisis statistik data kimia antropometri dan laboratorium.

3. Results

3.1. Study population

Sebanyak 235 peserta diundang ke kunjungan awal (Gambar 1). Seratus lima puluh satu peserta
memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, dimasukkan dalam penelitian, dan diacak ke s-group (n = 73)
atau p-group (n = 78). Sembilan peserta (6,0%) putus setelah t0 dan tidak mengunjungi pemeriksaan
tengah. Dengan demikian, 142 pria dan wanita terlibat dalam analisis intention-to-treat. Semua peserta
secara konsisten dibagi antara 2 kelompok perlakuan: s-group (n = 70, 27 pria, 43 wanita) dan p-group (n
= 72, 26 pria, 46 wanita). Secara total, lebih banyak peserta perempuan daripada laki-laki dimasukkan
dalam populasi penelitian; Namun, hubungan antara laki-laki dan perempuan sama antara kedua
kelompok.

Tidak ada perbedaan yang diamati di antara kelompok perlakuan pada t0 mengenai parameter seperti
jenis kelamin, usia, BMI, pinggul dan lingkar pinggang, tekanan darah, denyut jantung, dan tingkat LDL-C
(Tabel 2). Analisis catatan diet 3-hari menunjukkan tidak ada perbedaan antara s-group dan p-group
pada t0 serta pada akhir studi intervensi (data tidak ditampilkan).

3.2. Parameters of lipid metabolism

Kadar LDL-C rata-rata dari kedua kelompok perlakuan pada t0 berada dalam kisaran yang ditargetkan
≥4.14 mmol / L dan ≤5.69 mmol / L (s-group, 4.86 mmol / L; p-group, 4.91 mmol / L), yang dianggap
sebagai batas-tinggi. Level LDL-C tidak berbeda antara s-group dan p-group pada awal penelitian (P =
.433; Fig. 2). Konsentrasi LDL-C menurun secara signifikan (−14.8%; P <.001) dalam s-group setelah 12
minggu (titik akhir primer). Konsentrasi LDLC s-grup secara signifikan (P <0,001) berkurang 14,9% setelah
6 minggu dan mencapai tingkat 4,13 mmol / L pada t6, yang konstan sampai akhir penelitian (Gambar 2).
Sebanyak 53% dari peserta dalam s-group mencapai tingkat ambang LDL-C <4,14mmol / L [3] setelah 6
minggu intervensi (t6) dan 51% mencapai tingkat ini setelah 12 minggu pengobatan (t12) . Tingkat LDL-C
di p-group berkurang 2,7% pada t12; Namun, perubahan itu tidak signifikan. Dibandingkan dengan p-
group, konsentrasi LDL-C dari s-group secara signifikan (P <.001) berbeda pada t6 dan t12.
Tingkat lipid plasma lebih lanjut, seperti rasio TC, HDL-C, dan LDL-C / HDL-C, tidak berbeda antara s-
group dan p-group pada awal penelitian (Tabel 3). Level TG dari s-group adalah 7,0% lebih tinggi
daripada di p-group pada t0, dimana perbedaan ini tidak signifikan. Tingkat LDL-C yang diturunkan
dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi TC dan rasio LDL-C / HDL-C dalam s-group. Tingkat TC dalam
kelompok s menurun secara signifikan sebesar 11,2% dan rasio LDL-C / HDL-C diturunkan dengan
−14,1% (Tabel 3). Perbedaan-perbedaan ini terjadi terutama dalam 6 minggu pertama intervensi dan
kedua parameter setidaknya mencapai tingkat yang konstan selama periode antara t6 dan t12. Tidak
ada perbedaan signifikan dalam rasio TC (−1.0%, P = .515) dan LDL-C / HDL-C (−2.2%; P = .116) yang
diamati dalam kelompok-p selama seluruh periode intervensi. Selanjutnya, tingkat HDL-C tetap tidak
berubah dalam kelompok s dan kelompok-p selama seluruh durasi penelitian (Tabel 3). Tingkat TG
berkurang sebesar 5,0% dalam s-grup dari t0 ke t12 (P = .001). Namun, perbedaan antara konsentrasi TG
dari s-group dan p-group tidak signifikan pada setiap titik waktu.

Peserta s-group dipisahkan menjadi subkelompok dengan tingkat LDL-C sedikit lebih tinggi (4,14-4,89
mmol / L) dan dibandingkan dengan subkelompok dengan tingkat LDL-C tinggi (4,91-5,96 mmol / L) pada
awal t0 (Tabel 4). Penurunan LDL-C lebih kuat pada peserta s-grup dengan kadar LDL-C yang lebih tinggi
(17,1%) dibandingkan dengan tingkat LDL-C yang sedikit meningkat pada t0, di mana penurunan LDL-C
relatif adalah 12,8%.

3.3. Homocysteine

Tingkat homocysteine sama-sama meningkat pada kedua kelompok perlakuan pada t0 (P = 0,797) dan
berada di atas tingkat homocysteine plasma normal <10 μmol / L (Tabel 5). Konsentrasi homocysteine
dari s-group berkurang secara signifikan sebesar 12,5% dan mencapai rata-rata 10,2 μmol / L pada t12.
Tingkat homocysteine pada awal penelitian (t0) adalah> 10 μmol / L di 76% dari peserta di s-group,
sedangkan 50% dari peserta mencapai level ambang <10 μmol / L pada t12. Dengan demikian,
konsentrasi homocysteine dari 26% dari peserta s-group diturunkan dan mencapai kisaran referensi.
Tidak ada perubahan nilai-nilai homocysteine yang diamati dalam kelompok-p selama periode intervensi
thewhole.

3.4. Safety parameters, adverse events, and compliance

Semua parameter keamanan (kreatinin, kreatin kinase, asam urat, aspartat aminotransferase, alanine
aminotransferase, gamma-glutamyl transferase) dianalisis serta glukosa puasa, insulin puasa, HbA1c,
dan protein C-reaktif sensitif tinggi tidak menunjukkan perubahan yang tidak diinginkan dalam
menanggapi RYR. pengobatan atau perbedaan yang signifikan antara 2 kelompok perlakuan pada setiap
titik waktu. Semua nilai berada dalam rentang referensi sepanjang seluruh durasi studi.

Tidak ada efek samping serius yang diamati selama periode intervensi 12 minggu. Perut kembung adalah
efek samping yang paling umum pada s-group dan p-group (1% dari keseluruhan populasi penelitian),
yang terjadi dengan frekuensi yang sama pada kedua kelompok perlakuan. Diare, obstipasi, dan
kepenuhan perut jarang terjadi dan di kelompok s sering seperti pada kelompok-p. Bersendawa lebih
umum di s-group pada t12 (dengan selisih 6%).

Tiga dari 9 putus sekolah menerima persiapan dengan RYR dan 6, plasebo. Peserta yang mengambil
persiapan RYR putus setelah berpartisipasi dalam 2 atau 3 hari dan menyebabkan diare dan tidur gelisah
sebagai alasan. Peserta p-group memberikan alasan berikut untuk mengganggu intervensi: tidur gelisah,
masalah perut, nyeri sendi dan otot, kelelahan, kelelahan, dan operasi / influenza (terlepas dari
penelitian).

Sebanyak 90,8% (n = 129) peserta memenuhi persyaratan dan 9,2% (n = 13) tidak patuh.

4. Discussion

Penelitian sebelumnya dengan RYR dan dosis harian monacolin K antara 5 dan 10 mg membuktikan efek
penurunan LDL-C dalam kisaran 20% hingga 30% [37,39-43]. Dalam penelitian ini, kami menunjukkan
bahwa ekstrak RYR yang diuji dalam dosis harian hanya 3 mg monacolin K menyebabkan efek penurun
kolesterol yang signifikan. Tingkat LDL-C berkurang sekitar 15% pada s-group dibandingkan dengan
pgroup selama keseluruhan durasi penelitian. Level tema LDL-C dalam kelompok menurun di bawah
batas Program Pendidikan Kolesterol Nasional yang disarankan <4,14 mmol / L [3] setelah 6 dan 12
minggu (4,13 mmol / L pada setiap titik waktu) pengobatan RYR. Lebih dari separuh peserta yang
dilengkapi dengan RYR mencapai tujuan pengobatan Program Nasional Pendidikan Kolesterol,
kebanyakan dari mereka setelah perawatan 6 minggu. Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa
batas kadar LDL-C yang tinggi dari peserta yang tidak diobati secara normal dapat diturunkan secara
efektif meskipun dengan dosis rendah 3 mg monacolin K dalam ekstrak RYR yang digunakan.

Sebagian besar penelitian dengan waktu intervensi total 8 atau 12 minggu menunjukkan efek LDL-C-
menurun yang cukup besar dari suplementasi RYR setelah 4 atau 8 minggu pengobatan [14,15,17].
Tingkat LDL-C yang konstan mungkin dicapai dengan cepat setelah beberapa minggu dan tetap konsisten
sampai akhir penelitian. Efek penghambatan pada reduktase HMG-CoA mungkin terjadi karena
mekanisme jenuh. Monacolin K menghambat aktivitas HMG-CoA reduktase dan sintesis kolesterol
endogen terganggu [44]. Karena kolesterol kurang endogen diproduksi, kadar kolesterol menurun secara
perlahan dan tingkat yang konstan tercapai setelah beberapa minggu dan tetap konsisten. Penelitian
lebih lanjut termasuk titik pengukuran waktu yang ketat diperlukan untuk menyelidiki titik waktu
pengurangan maksimal dan LDL-C steady state dengan dosis monacolin K tertentu dari RYR. Perlu dicatat
bahwa efek penurunan LDLC dari monacolin K dari RYR bisa tergantung pada dosis yang diberikan dan
pada tingkat LDL-C basal. Heber et al (1999), misalnya, menunjukkan bahwa asupan harian 7,5 mg
monacolin K menurunkan kadar LDL-C sebesar 22% setelah pengobatan 12 minggu [14]. Dalam
penelitian kami, kami membuktikan penurunan LDL-C sekitar 15% sebagai respons terhadap
suplementasi 3 mg monacolin K dalam 12 minggu. Konsentrasi LDL-C basal dari kedua studi intervensi
adalah =4.14 mmol / L. Selain itu, kami mengamati dalam penelitian ini penurunan LDL-C yang lebih
besar pada peserta dengan konsentrasi basal LDL-C yang lebih tinggi (4,91-5,69 mmol / L) dibandingkan
dengan peserta dengan kadar LDL-C yang lebih rendah (4,14-4,89 mmol / L) dalam menanggapi Asupan
RYR. Penelitian lebih lanjut termasuk dosis yang berbeda darimonakolin. Sebuah pemisahan peserta
dalam subkelompok dengan kadar basal LDL-C yang berbeda diperlukan untuk menyelidiki efek penurun
kolesterol.

Sama halnya, pertanyaan yang berlawanan muncul apakah penurunan LDL-C bertahan selama periode
jangka panjang. Percobaan dengan asupan harian 10,0 hingga 12,8mg monacolin K menyarankan
pengurangan LDL-C konstan 20% selama periode 4,5 tahun [16]. Namun, penelitian jangka panjang lebih
lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil ini dan untuk mengevaluasi tolerabilitas jangka panjang
dari suplemen RYR dengan dosis K monacolin rendah dan tinggi dari ekstrak RYR. Tidak ada intoleransi
atau efek samping serius yang diamati selama intervensi dengan dosis rendah monacolin K (3 mg / d)
dalam penelitian ini.

Sulit untuk membandingkan studi intervensi dengan ekstrak RYR, karena kebanyakan penelitian hanya
menunjukkan dosis RYR tanpa memberikan informasi mengenai dosis harian monacolin K. Namun,
monacolin K adalah agen kunci dalam ekstrak RYR untuk menurunkan kadar kolesterol dengan
menghambat aktivitas HMG-CoA reduktase, menghasilkan penghambatan sintesis kolesterol endogen
[44]. Dengan demikian, dosis monacolin K diperlukan untuk menginterpretasi efikasi ekstrak RYR di
antara penelitian. Selanjutnya, konsentrasi monacolin K dapat bervariasi dalam suplemen dengan
jumlah RYR yang sama. Heber et al (2001) menyelidiki 9 suplemen Cina yang mengandung RYR dan
menemukan bahwa kandungan monacolin K berkisar antara 0,15 hingga 3,37 mg / kapsul [38].
Disarankan bahwa penelitian lebih lanjut dengan ekstrak RYR menunjukkan dosis monacolin K dengan
jelas.

Karena proses fermentasi, RYR mengandung senyawa bioaktif tambahan. Selain monacolin K, ini
termasuk 13 monacolins lain serta bentuk asam hidroksi mereka, serat, asam lemak tak jenuh, sterol
tumbuhan, isoflavon, dan glikosida isoflavon [11,12,45]. Senyawa seperti serat dan sterol tanaman
berkontribusi pada efek penurun kolesterol [46,47] dan dapat bertindak secara sinergis dalam RYR
[11,41,48]. Monacolin K dianggap sebagai yang paling efektif di antara semua senyawa dalam
pengurangan kadar kolesterol.

Efek koenzim Q10 pada metabolisme kolesterol diamati pada model murine [49,50]. Namun, beberapa
studi intervensi manusia menunjukkan tidak ada efek menguntungkan pada tingkat LDL-C atau
parameter lipid lainnya setelah melengkapi dosis 200 mg / d koenzim Q10 selama 3 hingga 6 bulan [51-
53]. Dalam penelitian kami, dosis koenzim Q10 adalah 100 kali lipat lebih rendah (2,0 mg / hari). Oleh
karena itu, efek cholesterol lowering dari koenzim Q10 tidak mungkin.

Efek menurunkan homocysteine dari asam folat telah ditunjukkan dalam berbagai penelitian dalam
konsentrasi -3,0 hingga -4,4 µmol / L; Namun, itu berkisar 2,5 hingga 10,0 mg asam folat per hari dalam
dosis farmakologis [33,54,55]. Dalam penelitian ini, kami mengamati efek penurunan homosistein yang
signifikan (-12,5%) setelah intervensi 12 minggu dengan konsentrasi asam folat fisiologis (200 µg sehari).
Sebanyak 26% dari peserta dari s-group mencapai nilai referensi <10 µmol / L yang direkomendasikan,
sedangkan tidak ada perubahan dalam konsentrasi homocysteine yang diamati pada peserta dari p-
group. Percobaan intervensi sebanding suplementasi asam folat dalam konsentrasi yang sama (200-250
ug per hari) untuk peserta dengan tingkat homocysteine basal yang sama menunjukkan pengurangan
homocysteine sekitar 10% sampai 12% [35,56,57]. Dengan demikian ukuran efek dalam studi ini
sebanding dengan temuan kami.

Studi ini memiliki sejumlah keterbatasan potensial. Potensi efek antioksidan dari astaxanthin dan
coenzyme Q10 (misalnya, pada LDL-C teroksidasi), yang juga termasuk dalam persiapan penelitian, tidak
dievaluasi. Namun, karena dosis rendah koenzim Q10 dan astaxanthin, efek antioksidan agaknya tidak
diharapkan. Demikian pula, kadar endogen asam folat tidak dianalisis, yang akan berguna untuk
meningkatkan status suplai vitamin B ini. Kekuatan penelitian kami bergantung pada ukuran sampel
yang tinggi, durasi yang relatif lama dan desain yang sederhana. Demikian pula, penelitian kami
menghasilkan data tentang keamanan dan tolerabilitas dari persiapan RYR yang digunakan.

Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa kandungan RYR yang relatif rendah (3 mg
monacolin K per hari) dapat mengurangi konsentrasi LDL-C yang tinggi pada peserta yang diobati dengan
nonstatin secara signifikan. Dengan demikian, hasil ini mengkonfirmasi hipotesis kami. Selanjutnya, dosis
fisiologis asam folat (200 ug per hari) dapat menurunkan kadar homocysteine ??yang meningkat secara
signifikan. Oleh karena itu, persiapan studi yang digunakan efektif dalam menurunkan kolesterol dan
homocysteine ??dan dapat diintegrasikan secara praktis dalam strategi pencegahan penyakit jantung
koroner primer dan koroner.