Grupo protector

Salvar

Se introduce un grupo protector o grupo protector en una molécula por

modificación química de un grupo funcional para obtener
la quimioselectividad en una reacción química posterior. Desempeña un papel
importante en la síntesis orgánica de múltiples pasos .
En muchas preparaciones de compuestos orgánicos delicados, algunas partes
específicas de sus moléculas no pueden sobrevivir a los reactivos o entornos
químicos requeridos. Entonces, estas partes o grupos deben
estar protegidos . Por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio es un reactivo muy
reactivo pero útil capaz de reducir ésteres a alcoholes . Siempre reaccionará
con grupos carbonilo , y esto no se puede desalentar de ninguna
manera. Cuando se requiere una reducción de un éster en presencia de un
carbonilo, debe evitarse el ataque del hidruro sobre el carbonilo. Por ejemplo, el
carbonilo se convierte en un acetal , que no reacciona con hidruros. El acetal
se llama entoncesgrupo protector para el carbonilo Después de completar el
paso que implica el hidruro, se elimina el acetal (haciéndolo reaccionar con un
ácido acuoso), devolviendo el carbonilo original. Este paso se
llama desprotección .
Los grupos protectores son más comúnmente utilizados en el trabajo de
laboratorio a pequeña escala y el desarrollo inicial que en los procesos de
producción industrial porque su uso agrega pasos adicionales y costos de
materiales al proceso. Sin embargo, la disponibilidad de un bloque de
construcción quiral barato puede superar estos costos adicionales (por
ejemplo, ácido shikímico para el oseltamivir ).
Grupos protectores comunes Grupos
protectores del alcohol
Protección de alcoholes :

 Acetilo (Ac) - Eliminado por ácido o base (ver grupo Acetoxi ).

 Benzoilo (Bz) - Eliminado por ácido o base, más estable que el grupo Ac.
 Bencilo (Bn) - Eliminado por hidrogenolisis . El grupo Bn es ampliamente
utilizado en la química del azúcar y los nucleósidos.
 β-Methoxyethoxymethyl ether (MEM) - Eliminado por ácido.
 Dimethoxytrityl, [bis- (4-metoxifenil) fenilmetil] (DMT) - Eliminado por ácido
débil. El grupo DMT se usa ampliamente para la protección del grupo 5'-
hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
 Methoxymethyl ether (MOM) - Eliminado por ácido.
 Methoxytrityl [(4-metoxifenil) difenilmetil] (MMT) - Eliminado por ácido e
hidrogenólisis.
 p-Methoxybenzyl ether (PMB) - Eliminado por ácido, hidrogenólisis u
oxidación.
 Metiltiometil éter - Eliminado por ácido.
 Pivaloil (Piv) - Eliminado por ácido, base o agentes reductores. Es
sustancialmente más estable que otros grupos protectores de acilo.
 Tetrahidropiranilo (THP) - Eliminado por ácido.
 Tetrahidrofurano (THF) - Eliminado por ácido.
 Tritilo (trifenilmetilo, Tr) - Eliminado por ácido e hidrogenolisis.
 Silyl ether (los más populares incluyen trimethylsilyl (TMS), tert-
butildimetilsililo (TBDMS),éteres de tri-isopropilsililoximetilo (TOM) y
triisopropilsililo (TIPS) - Eliminados por ion ácido o fluoruro . (como NaF,
TBAF ( fluoruro de tetra-n-butilamonio , HF-Py o HF-NEt)). Los grupos
TBDMS y TOM se usan para la protección de la función 2'-hidroxi en
nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
 Éteres metílicos: la escisión es por TMSI en diclorometano o acetonitrilo o
cloroformo. Un método alternativo para escindir éteres metílicos es BBr en
DCM
 Ethoxyethyl ether (EE) - Escisión más trivial que éteres simples, por
ejemplo, ácido clorhídrico 1N [1]

Grupos protectores de aminas

 BOC glicina . El grupo terc-butiloxicarbonilo está marcado de azul.

Protección de aminas :

 Grupo carbbobenciloxi (Cbz) - Eliminado por hidrogenolisis

 Grupo p-Methoxybenzyl carbonyl (Moz o MeOZ) - Eliminado
por hidrogenólisis , más lábil que Cbz
 grupo tert-butiloxicarbonilo (BOC) (común en la síntesis de péptidos en fase
sólida ) - Eliminado por ácido fuerte concentrado (como HCl o CFCOOH), o
por calentamiento a> 80 ° C.
 Grupo 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo ( FMOC ) (común en la síntesis de
péptidos en fase sólida ): eliminado por la base, como la piperidina
 Acetilo (Ac)grupo es común en la síntesis de oligonucleótidos para la
protección de N4 en citosina y N6 en bases nucleicas de adenina y se
elimina por tratamiento con una base, la mayoría de las veces,
con amoníaco acuoso o gaseoso o metilamina . Ac es demasiado estable
para eliminarse fácilmente de las amidas alifáticas.
 Benzoilo (Bz)el grupo es común en la síntesis de oligonucleótidospara la
protección de N4 en citosina y N6 en bases nucleicas de adenina y se
elimina mediante tratamiento con una base, más a menudo con amoníaco
acuoso o gaseoso o metilamina. Bz es demasiado estable para eliminarse
fácilmente de las amidas alifáticas.
 Grupo bencilo (Bn): eliminado por hidrogenolisis
 Grupo carbamato : se elimina por el calentamiento ácido y leve.
 p-Methoxybenzyl (PMB) - Eliminado por hidrogenólisis , más lábil que
bencilo
 3,4-Dimetoxibencilo (DMPM) - Eliminado por la hidrogenólisis , más lábil
que el p-metoxibencilo
 Grupo p-metoxifenilo (PMP) - Eliminado por nitrato de amonio y cerio
(IV) (CAN)
 Grupo Tosilo (Ts) - Eliminado por ácido concentrado (HBr, HSO) y agentes
reductores fuertes ( sodio en amoníaco líquido o naftalenuro de sodio )
 Grupo Troc (cloroformiato de tricloroetilo): eliminado por la inserción de Zn
en presencia de ácido acético
 Otros grupos sulfonamidas (Nosyl & Nps) - Eliminados por yoduro de
samario, hidruro de tributilestaño [2]

Grupos protectores de carbonilo

Protección de grupos carbonilo :

 Los acetales y cetales - Se han eliminado por el ácido. Normalmente, la

escisión de los acetales acíclicos es más fácil que la de los acetales
cíclicos.
 Acilals - Eliminado por ácidos de Lewis .
 Ditianes : eliminado por sales metálicas o agentes oxidantes.
Grupos protectores de ácido carboxílico
Protección de ácidos carboxílicos :

 Ésteres metílicos : eliminados por ácido o base.

 Ésteres de bencilo - Eliminados por hidrogenolisis.
 ésteres de terc-butilo - Eliminados por ácido, base y algunos reductores.
 Ésteres de fenoles 2,6-disustituidos (por ejemplo, 2,6-dimetilfenol , 2,6-
diisopropilfenol , 2,6-di-terc-butilfenol ) - Eliminados a temperatura ambiente
mediante metanolisis catalizada por DBU encondiciones de alta presión. [3]
 Ésteres de sililo - Eliminado por ácido, base y reactivos organometálicos .
 Orthoesters - Eliminado por un ácido acuoso suave para formar éster, que
se elimina de acuerdo con las propiedades del éster.
 Oxazolina : eliminada por un ácido fuerte (pH 100 ° C) o alcalino (pH> 12,
T> 100 ° C), pero no por ejemplo LiAlH , reactivos de organolitio o reactivos
de Grignard (organomagnesio)

Grupos protectores de fosfato

 2-cianoetilo- eliminado por base suave. El grupo es ampliamente utilizado

en la síntesis de oligonucleótidos .
 Metilo (Me) - eliminado por nucleophiles fuerte ec thiophenole / TEA.

Grupos protectores de alquino terminales

 Los alcoholes propargílicos en la reacción de Favorskii ,

 Grupos sililo, especialmente en la protección del acetileno mismo. [4]

Otro

 Grupos protectores fotolábiles

Protección ortogonal
 Protección ortogonal de L-tirosina (los grupos protectores están marcados en azul , el aminoácido se muestra
en negro ). ( 1 ) grupo amino protegido con Fmoc , ( 2 ) grupo carboxiloprotegido con éster bencílico y ( 3 ) grupo
hidroxilo fenólico protegido con éter terc-butílico de la tirosina.

La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección de

múltiples grupos protectores, uno a la vez, cada uno con un conjunto específico
de condiciones de reacción sin afectar al otro. En el ejemplo mostrado, el
aminoácido tirosina protegido, el éster bencílico se puede eliminar por
hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilénico (Fmoc) por bases (como la
piperidina) y el éter terc-butílico fenólico escindido con ácidos (por ejemplo, con
ácido trifluoroacético) .
Un ejemplo común para esta aplicación, la síntesis de Fmoc-péptido, en la que
los péptidos se cultivan en solución y en fase sólida, es muy importante. [5] Los
grupos protectores en síntesis en fase sólida con respecto a las condiciones de
reacción tales como tiempo de reacción, temperatura y reactivos se pueden
estandarizar de modo que se lleven a cabo mediante una máquina, mientras
que se pueden obtener rendimientos de más del 99%. De lo contrario, la
separación de la mezcla resultante de productos de reacción es virtualmente
imposible. [6]
La técnica fue introducida en el campo de la síntesis de péptidos por Robert
Bruce Merrifield en 1977. [7] Como prueba de concepto, ladesprotección
ortogonal se demuestra en
una transesterificación fotoquímica por trimetilsilildiazometano utilizando
el efecto de isótopo cinético : [8]
Debido a este efecto, el rendimiento cuántico para la desprotección del grupo
éster del lado derecho se reduce y permanece intacto. Significativamente, al
colocar los átomos de deuterio al lado del grupo éster del lado izquierdo o al
cambiar la longitud de onda a 254 nm, se obtiene el otro monoareno.
Crítica
En un documento de 2007 [9], Phil Baran señala que aunque los libros de
texto afirman que el uso de grupos protectores es inevitable y que se pueden
agregar y eliminar fácilmente, en términos prácticos en síntesis orgánica su
uso agrega dos pasos sintéticos (protección-desprotección). secuencia) a una
secuencia química y en ocasiones reduce drásticamente el rendimiento
químico . Fundamentalmente, la complejidad añadida impide el uso de la
síntesis total sintética en el descubrimiento de fármacos . Por el contrario,
la síntesis biomimética no emplea grupos protectores. Como alternativa,
Baran presentó una novedosa síntesis libre de grupos protectores del
compuesto hapalindol U. La síntesis previamente
publicada [10] [11] [12] según Baran, contenía 20 pasos con múltiples
manipulaciones grupales protectoras (dos confirmadas):
Síntesis protegidas y no protegidas del alcaloide marino, hapalindole U.
 La síntesis libre de grupos protectores de Phil Baran , informada en
2007.

La síntesis de Hideaki Muratake de 1990 utilizando grupos

protectores de Tosyl (mostrados en azul).

Aplicaciones industriales
Aunque el uso de grupos protectores no se prefiere en las síntesis
industriales, todavía se usan en contextos industriales, por ejemplo:

 Oseltamivir (Tamiflu, una droga antiviral) síntesis por Roche

 Sucralosa (edulcorante)

Referencias

1. Kamaya, Yasushi; T Higuchi (2006). "Metabolismo del alcohol 3,4-

dimetoxicinámico y derivados por Coriolus versicolor". Letras de FEMS
Microbiología. 24 (2-3): 225-229. doi : 10.1111 / j.1574-
6968.1984.tb01309.x .
2. Moussa, Ziad; D. Romo (2006). "Desprotección suave de N- (p-
toluenosufonil) amidas primarias con SmI después de
trifluoroacetilación". Synlett . 2006 (19): 3294 - 3298. doi : 10.1055 / s-
2006-951530 .
3. Romanski, J .; Nowak, P .; Kosinski, K .; Jurczak, J. (Sep
2012). "Transesterificación a alta presión de ésteres estéricamente
 impedidos". Tetrahedron Lett. 53 (39): 5287 - 5289. doi : 10.1016 /
j.tetlet.2012.07.094 .
4. Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Wothers, Peter
(2000). Química Orgánica. Oxford University Press . pag. 1291. ISBN 978-
0198503460.
5. Chan, Weng C .; Blanco, Peter D. (2004). Síntesis de péptidos en fase
sólida Fmoc. Oxford University Press . ISBN 0-19-963724-5.
6. Weng C. Chan, Peter D. White: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, S.
10-12.
7. Merrifield, RB; Barany, G .; Cosand, WL; Engelhard, M .; Mojsov, S.
(1977). "Actas del 5 ° Simposio de Péptidos Americanos". Educación
Bioquímica. 7 (4): 93-94. doi : 10.1016 / 0307-4412 (79) 90078-5 .
8. Blanc, Aurélien; Bochet, Christian G. (2007). "Efectos isotópicos en
fotoquímica: aplicación a la ortogonalidad cromática". Org. Letón. 9(14):
2649-2651. doi : 10.1021 / ol070820h .
9. Baran, Phil S .; Maimone, Thomas J .; Richter, Jeremy M. (22 de marzo de
2007). "Síntesis total de productos marinos naturales sin utilizar grupos
protectores". Nature (446): 404-
408. Bibcode : 2007Natur.446..404B . doi : 10.1038 / nature05569 .
10. Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte I Síntesis
total de (±) -hapalindoles J y M Tetraedro , Volumen 46, Número
18, 1990 , Páginas 6331-6342 Hideaki Muratake y Mitsutaka
Natsume doi : 10.1016 / S0040-4020 (01) 96005-3
11. Synthetic studies of marine alkaloids hapalindoles. Part 2. Lithium
aluminum hydride reduction of the electron-rich carbon-carbon double
bond conjugated with the indole nucleus Tetrahedron, Volume 46, Issue
18, 1990, Pages 6343–6350 Hideaki Muratake and Mitsutaka
Natsume doi:10.1016/S0040-4020(01)96006-5
12. Synthetic studies of marine alkaloids hapalindoles. Part 3 Total synthesis
of (±)-hapalindoles H and U Tetrahedron, Volume 46, Issue 18, 1990,
Pages 6351–6360 Hideaki Muratake, Harumi Kumagami and Mitsutaka
Natsume doi:10.1016/S0040-4020(01)96007-7

External links
Wikiquote has quotations related to: Protecting group
Para la introducción del grupo protector y el mecanismo de desprotección
Ver: http://www.biocis.u-psud.fr/spip.php?article332

 Notas de estudio de pregrado sobre este tema, del Prof. Rizzo.

 Un conjunto adicional de notas de estudio en forma de tutorial, con
orientación y comentarios, de los Profs. Grossman y Cammers.
 Una revisión del Prof. Kocienski.
 Un sitio de usuario que extrae el texto clásico de Greene y Wuts con
respecto a la estabilidad de algunos grupos clave, a partir de las tablas
extensas de esta referencia.
 grupo protector de organic-reaction.com