Terapi anti-HIV

Dalam siklus hidup virus HIV, ada empat tahap yang dapat diintervensi dengan obat
antiretroviral; yaitu:

1. Transkripsi balik (reverse transcription), yang dihambat dengan reverse

transcriptaseinhibitor (RTI). RTI terbagi atas analog nukleosida (nucleoside reverse
transcriptase inhibitors, NRTI) dan analog nonnukleosida (non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors, NNRTI).
2. Protease, yang dihambat protease inhibitors (PI)
3. Fusi membran, yang dihambat oleh fusion inhibitors (FI).
4. Integrasi materi genetik (DNA), yang dihambat oleh integrase inhibitors (II).

Mekanisme kerja obat antiretroviral dapat dilihat pada skema berikut ini.

RTI bekerja dengan menghambat enzim reverse transkriptase selama proses transkripsi RNA
virus pada DNA pejamu. Analog NRTI akan mengalami fosforilasi menjadi bentuk trifosfat,
yang kemudian secara kompetitif mengganggu transkripsi nukleotida. Akibatnya rantai DNA
virus akan mengalami terminasi. Obat yang termasuk NRTI antara lain zidovudin,
zalcitabine, abacavir, didanosine, stavudine, lamivudine, dan tenofovir. Sedangkan analog
NNRTI akan berikatan langsung dengan enzim reverse transkriptase dan menginaktifkannya.
Obat yang termasuk NNRTI antara lain efavirenz, nevirapine, delavirdine, dan etravirine.

PI bekerja dengan cara menghambat protease HIV. Setelah sintesis mRNA dan poliprotein
HIV, protease HIV akan memecah poliprotein HIV menjadi sejumlah protein fungsional.
Dengan pemberian PI, produksi virion dan perlekatan dengan sel pejamu masih terjadi,
namun virus gagal berfungsi dan tidak infeksius terhadap sel. Yang termasuk golongan PI
antara lain saquinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, lopinavir, dan atazanavir.
FI bekerja dengan menghambat masuknya virus ke dalam sel pejamu, dengan cara berikatan
dengan subunit gp41. Obat yang termasuk FI antara lain enfuvirtide dan maraviroc. Namun
secara spesifik, maraviroc digolongkan dalam CCR5 antagonis (CC chemokine receptor 5).
Maraviroc bekerja dengan mengikat reseptor CCR5 di permukaan sel CD4+ dan mencegah
perlekatan virus HIV dengan sel pejamu.

II bekerja dengan menghambat penggabungan (integrasi) DNA virus dengan pejamu. Obat
yang termasuk golongan II adalah raltegravir.

Terapi anti-HIV yang dianjurkan saat ini adalah HAART (highly active antiretroviral
therapy), yang menggunakan kombinasi minimal tiga obat antiretroviral. Terapi ini terbukti
efektif dalam menekan replikasi virus (viral load) sampai dengan kadar di bawah ambang
deteksi.

Highly active antiretroviral therapy (HAART)

Terapi kombinasi terhadap HIV dikenal dengan HAART. Prinsip pemilihan HAART di
Indonesia adalah penggunaan obat lini pertama yaitu : Lamivudine (3TC), ditambah salah
satu obat golongan NRTI, bersama dengan golongan NNRTI telah menyebabkan penurunan
angka morbiditas dan mortalitas secara dramatis. (Depkes, 2007) Terdapat tiga golongan
utama dari ARV: (Hoffmann dan Mulcahy, 2007)

1. Fusion and entry inhibitors

2. Penghambat reverse transcriptase enzyme

a. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTI)

b. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI)

3. Penghambat enzim protease (Protease Inhibitors (PI))

Pertumbuhan virus dihambat saat masuk kedalam sel oleh golongan fusion and entery
inhibitors dengan menghambat protein g41. Setelah virus masuk kedalam sel maka golongan
NRTI yang akan menghambatnya. Mekanisme kerjanya melalui kompetisi dengan nukleosida
alami sehingga menghambat enzym reverse transcriptase yang menyebabkan hambatan
pertumbuhan rantai DNA virus dan menghambat polymerase-γ sehingga tidak terbentuk
mtDNA diikuti dengan kematian sel neuron. Polymerase-γ adalah enzim primer yang
bertanggungjawab terhadap replikasi mtDNA (Kallianpur dkk, 2010). NRTI adalah analog
sintetis dari pyrimidin atau purin, yang memuat basa nitrogen yang dihubungkan dengan
cincin deoxyribose yang menggantikan posisi dari grup 3’OH, dimana diperlukan untuk
pertumbuhan rantai DNA (gambar A). NRTI diubah secara intraseluler dalam 3 tahap
penambahan 3 gugus fosfat yaitu NRTI monophosphate (MP), NRTI diphosphate (DP),
NRTI triphosphate (TP) yang dikontrol oleh enzim thymidine kinase (TK) and nucleoside DP
kinase (Macchi dan Mastino, 2002).

A.Struktur NRTI (Macchi dan Mastino, 2002)

Golongan NRTI adalah: Zidovudin (ZDV/AZT), Stavudin (d4T), Lamivudin (3TC),

Zalcitabin (ddC), Didanosine (ddI), Abacavir (ABC), Tenofovir. Golongan NNRTI yaitu
Evapirenz (EFV) dan Nevirapine (NVP) bekerja tidak menghambat polymerase-γ tetapi
mengaktifkan jalur intriksik apoptosis yang mengaktifkan caspase 3 dan 9 serta sitokrom c
yang menyebabkan terjadinya apoptosis mtDNA HIV. Mekanisme PIs berikatan secara
reversible dengan enzim protease yang mengkatalisis pembentukan protein yang dibutuhkan
untuk proses akhir pematangan virus. Akibatnya virus yang terbentuk tidak masuk dan tidak
mampu menginfeksi sel lain (gambar B) (Apostolova dkk, 2011).
B. Mekanisme kerja ARV pada Virus HIV (Apostolova dkk, 2011)