Ｆａｇｕｉ ｙｕ Ｙａｎｚｈｅｎｇ◆法规与验证

风险分析技术在洁净生产环境监测中的应用
贾晓艳

（香港奥星集团，河北 石家庄 050000）

摘 要：环境监测一种对洁净生产环境控制进行评估的有效性工具，描述了其在洁净室或受控环境下的测试情况。
环境监测风险分析的作用绝不仅仅用于空调系统验证，良好的环境监测风险分析可以指导洁净厂房设计、设备选型、人
员的确认和环境的日常监控。
关键词：环境监测；风险分析；动态；取样点；日常监控

1 概述 示。需要注意的是，此工作流程中每个阶段都会存在
风险沟通的行为。
中国GMP（2010版）版引入了质量风险管理（Quality
Risk Management，QRM）的概念，并且在附录1（无菌药
品）中提出了“根据洁净度级别和空气净化系统确认的
结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态
监控”的要求。
静态是指所有生产设备均已安装就绪，但没有生
产活动且无操作人员在场的状态。静态测试时，环境监
测点按照房间内均匀分布的原则布置。
动态是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规
定数量的操作人员在现场操作的状态。动态测试时，由
于受到众多因素的影响，均匀布点的原则已经不能真
图1 环境监测风险分析的工作流程
实反映房间内不同区域的环境状况。因此，需要采取风
险评估的方法来选择动态环境监测布点，同时也为车 2.1 评估小组成立

间今后的日常监测布点起到指导作用。 环境监测风险评估涉及的专业领域多，可组建一

本文将应用典型的风险管理流程图进行环境监测 个风险分析团队，通过建立良好的文件记录来确保风

的风险分析工作。同时，通过使用《ICHQ9质量风险管 险分析的准确性。在ISPE指南中推荐成立SME（Subject

理》推荐的故障模式与影响分析（FMEA）这一正式的风 Matter Expert）小组，即主题专家小组，建议评估小组成

险管理工具来进行典型环境的监测风险分析。此外，也 员应包括：
（1）QRM主导人／风险分析主导人；
（2）工艺

会结合类似于头脑风暴、流程图这些简单的风险管理 工程师；
（3）设备工程师；
（4）HVAC工程师；
（5）验证工

工具进行分析。 （6）QC（质量控制员）；
程师； （7）QA（质量保证员）；
（8）
供应商（如适用）。

2 环境监测风险分析的流程 2.2 资料的准备

在进行环境监测风险分析工作之前，需要具有如
本文所述的环境监测风险分析工作流程如图1所 下文件资源：
（1）环境监测的质量标准；
（2）洁净区洁净

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级别图；
（3）车间人流／物流／废物流布局图；
（4）生产车 可见的菌落数。
间平面布局图；
（5）空调系统原理图。 微生物的来源可能有以下途径：原辅料 、配料用
评估小组成员应熟悉上述资料，在风险分析过程 水、内包装容器、生产环境、操作人员和生产工艺。环境
中能够有效地依据历史经验和科学数据进行风险分 监测的重点在于对可能引起微粒和微生物的潜在污染
析。另外，在正式启动风险分析之前，QRM主导人应做 进行控制。
好以下工作：
（1）保证在开展任何工作之前所有必要的 2.3.2 污染因素的识别
风险分析规程、模板和培训已经就位；
（2）保证在风险 在环境监测执行的过程中，有很多影响环境监测
分析之前已经具备所有必要的文件；
（3）管理并规划所 的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对
有要求的风险分析会议。 每个因素充分进行分析、评估，确保环境监测的顺利进
2.3 风险识别 行，本文用鱼骨图（图2）来表示相关的影响因素。
2.3.1 污染类型的识别
2.3.1.1 悬浮粒子
悬浮粒子（Airborne Particle）是悬浮在空气中、活或
非活、固体或液体、粒径为1 nm～100 μm的粒子。洁净
区是一个对空气悬浮粒子浓度进行控制的区域，该区
域的建造结构、装备及使用不仅能够截留粒子，而且会
尽可能地减少粒子向该区域的介入，并且可根据需要
对该区域的温度、湿度以及压差等参数进行控制。
对于内部活动产生的微粒，可以通过现场排风、现
场气流组织的设计等方式将其控制在一定的限度内。 图2 影响环境监测执行的因素

同时，可以通过房间压力控制微粒从邻近低级别 由于以上所列因素对环境监测有不同的潜在影
房间进入。使用气锁是保持不同洁净级别房间之间压 响，有的项目需要进行风险评估，有的项目只需进行相
差的首选方法。当无法采用气锁时，气流流型能使其控 关的控制即可，以下分别对鱼骨图中的每个因素进行
制空气中悬浮污染物流动的方向。 具体的描述和分析。
2.3.1.2 微生物 2.4 风险分析
微生物分为以下3种类型： 2.4.1 人员
（1）浮游微生物（Airborne Microbe）是使用特定方 人是微粒污染的最大来源，人员导致的污染程度
法收集到的在空气中悬浮的活性微生物粒子，通过专 取决于其所穿洁净服和相应的舒适度以及操作方法。
门的培养基，
在适宜的生产条件下繁殖到可见的菌落数。 干预（人员进入无菌工艺区域）会把微粒带入该区域。
（2）沉降微生物（Settling Microbe）是使用特定方法 具体要做到：
收集到的由空气中沉降下来的活性微生物粒子，通过 （1）培训：从事环境监测程序的人员应具有科学方
专门的培养基，在适宜的生产条件下繁殖到可见的菌 面的知识，并经过相应的培训和授权。
落数。 （2）文件：所有操作程序应书面成文并遵照执行。
（3）表面微生物（Surface Microbe）是使用特定方法 （3）移动：应重点关注洁净区内人员的移动流向，
收集到的吸附在洁净室（区）或设备表面的活性微生物 尤其是进入和处于洁净核心区域的人员流向。人员为
粒子，通过专门的培养基，在适宜的生产条件下繁殖到 日常生产操作过程的监控重点。

３０ 中国制药装备·2013 年 8 月·第 8 辑
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2.4.2 设备 的关键是能够确定潜在的系统缺陷。每个点的检验频
2.4.2.1 生产设备 率可以少于系统或区域的检验频率。在很多情况下，批
如果对设备进行正确的清洗和储存，那么从设备 生产时进行监测可以满足常规区域监测的要求。因此，
释放出来的污染物通常是无微生物活性的，但是设备 需要风险评估确定取样的频率并在环境监测中证实能
的清洗活动可能会释放大量的微粒。如果有干燥的步 够满足这一需求。
骤，溢出的液体物料可能漂浮在空气中。这就要求保持 2.4.4.3 警戒限和行动限
工作表面的清洁，这样能够移除沉积的微粒。 一般情况下，行动水平必须符合官方或行业指南，
空气中的产品本身也可能成为另一种产品的交叉 警戒限可依据环境监测数据的历史分析制定。一旦建
污染物。从生产过程中产生的大量微粒可以通过就地 立了警戒限或行动限，就应作为日常趋势分析的一部
排风、气流流型和物理分离得到控制。生产设备的选用 分定期进行回顾。警戒限和行动限不是产品规格的扩
为生产车间设备设计阶段考虑的问题。 充，但可作为确定变化的标志，因此可以在产品质量受
2.4.2.2 包装设备 到不良影响前采取纠正措施。但并非所有情况都需要
对于无菌药品，灌装和加塞工序是关键操作，因为 使用警戒限和行动限。
其是除菌过滤之后唯一的产品接触表面暴露在开放环 警戒限和行动限在监测初期可依据历史数据进行
境中的操作。另外，轧盖机也是污染源，它在封盖的时 初步确定，后期可通过趋势分析的数据确定。
候会产生金属颗粒。所以，轧盖机应该与灌装加塞机分 2.4.4.4 分离菌的检定
开，并通过压力梯度防止轧盖产生的颗粒进入到灌装 检定环境和人员监测中获得的微生物是监测程序
区域。包装设备的选用为生产车间设备设计阶段考虑 的重要部分。最初，
检定的许多分离菌可建立一个区域中
的问题。 所发现的微生物的数据库。一旦数据库建立，日常的检
2.4.3 建筑材料 定应继续进行，以确定分离菌是正常菌群的一部分或
2.4.3.1 装饰材料 是其他不同的微生物。分离菌的检定也可用于环境的
装饰材料必须是无脱落、无孔并能抵御微生物持 调查。
续增长的材料。其表面应光滑并易于清洗，突出部分、 分离菌的检定在环境监测的日常监控阶段进行。
接缝应尽量少，无难以接触到的角落，尤其是靠近产品 2.4.5 环境
及生产设备的区域。隔离器的使用能够显著地降低此 HVAC系统只能控制空气传播的条件，但不能去除
类建筑的要求。装修表面应能经受不同化学品的反复 沉积在表面的污染物。空气污染物沉降并形成表面污
清洗、消毒并能抵抗表面氧化。装饰材料的选用为洁净 染，表面的污染被扰动后会带来空气的污染。
室设计阶段考虑的问题。 2.4.5.1 洁净级别
2.4.4 方法 工作人员应遵循科学合理的设计原则，执行环境
2.4.4.1 取样的位置 监测程序，满足生产所在地的政府法规要求。如果是为
取样主要是为了提供有意义的数据，这些数据可 了供应国际市场，应按照最严格的要求进行环境监测。
以帮助确定目前的或潜在的污染，应从最有可能导致 2.4.5.2 空气流动
产品污染的位置取样。然而，确定取样点的位置是接近 在A级和B级洁净区，通常采用室内高空气流动速
但不是接触产品。因此，需要风险评估确定取样的位置 率来稀释空气中的微粒，充分混合房间内的空气和洁
并在环境监测中证实能够满足这一需求。 净的空气，并以此来降低本地的高微粒浓度。例如，采
2.4.4.2 取样的频率 用层流罩的气流流型能使内部产生的污染物远离关键
单一取样方案并不适合所有环境。选择监测频率 点（产品和无菌表面）。

机电信息 2013 年第 23 期总第 377 期 ３１

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2.4.5.3 高效过滤器 风险评价的结果将记录在环境监测风险评估矩阵

新鲜空气中的微粒会进入HVAC系统，可通过空调 中，如表1所示。
净化系统的过滤系统去除。HVAC系统内产生的微粒 表1 环境监测风险评估矩阵

实际 上 都 可 以 通 过 系 统 中 的 高 效 空 气 过 滤 器 消 除 。 房间名称 是否是
位置 影响因素 影响性
（洁净级别） 取样位置
HVAC系统中“终端 ”高 效 过 滤 器 的 位 置 是 非 常 重 要
…… …… …… …… ……
的，其可以确保将最洁净的空气送入房间。采用“终端”
过滤器（位于空气进入房间的位置）是非常可取的。 2.6 风险分析报告输出
2.4.5.4 压差 评估小组可将上述活动形成环境监测风险分析报
正压差可以帮助阻隔外部污染物，减少污染通过 告文件。一份风险分析文件的技术价值应取决于其内
房间结构及门的缝隙侵入。不同洁净度的房间通过门 容的价值及其所包含的科学知识。已形成文件的技术
相连时，应采用互锁门以保证通往潜在化学或生物污 评价具有形式简单的优点，并且具有如下优点：
（1）可
染的通道中至少一扇门关闭，从而维持互锁门相邻房 针对一个具体的环境监测程序和应用。
（2）可将精力集
间之间的压差。 中到已知风险上并有效地利用运行经验／历史数据，从
2.4.5.5 毗邻洁净室 而不必将精力浪费到实际应用中不会发生的失效／危
在关键区域内无菌产品或材料暴露的地方会产生 害方面。
（3）代表了一种可非常有效地获得风险分析的
微粒，微粒可能来源于产品，也可能来源于生产设备、 知识以备现在或将来所用，可将时间更多地花费到风险
容器／附件或操作人员。应将在关键区域（也就是房间） 控制的设计和实施方面，而不是在风险管理会议之中。
外面产生的微粒屏蔽在关键区域之外，尤其是来自邻
近区域或毗邻洁净室的操作人员身上的带微生物活性 3 结语
的微粒。洁净室外形成的微粒一般由洁净室压力产生
的气流屏蔽在房间之外。 本文对环境监测的应用风险分析的方法进行了讨
2.4.5.6 清洁、消毒方式 论和研究。因为环境监测的控制点是高影响性取样点，
执行清洁和卫生程序是洁净厂房环境控制的关键 所以需要被重点关注，在环境监测中应作为动态环境
部分。环境监测的数据用于确定这些程序的有效性。 监测布点重点监控，从而确定监测项目和取样频率，并
对于已建立的清洁和消毒程序进行的验证应证明 建立适当的警戒限和行动限。
微生物的减少。其目的是为了证明经培训的清洁人员
执行的日常卫生程序能够保证所使用区域的微生物控 ［参考文献］
制是符合使用要求的。 ［１］ 国家食品药品监督管理局．药品生产质量管理规范
在洁净室和HVAC系统设计阶段就应考虑上述因素。 （２０１０年修订）
［Ｓ］
2.5 风险评价 ［２］ ＩＣＨＱ９质量风险管理［Ｓ］
通过风险识别和风险分析，应通过风险评估的方 ［３］ ＩＳＰＥ基准指南［Ｓ］
式来确定取样位置。确定取样位置后，应通过风险分析 ［４］ ＩＳＰＥ良好实践指南［Ｓ］
得出该位置对空调系统的悬浮粒子、微生物带来的影
响程度，从而判定其是否为取样位置。对于高影响性的
取样位置，在环境监测中应作为动态环境监测布点重
收稿日期：2013－04－16
点监控，从而确定监测项目和取样频率，并建立适当的 作者简介：贾晓艳（1982—），女，河北石家庄人，工程师，研
警戒限和行动限。 究方向：验证技术、风险评估技术。

３２ 中国制药装备·2013 年 8 月·第 8 辑