医药管理

浅谈风险管理在GMP验证工作中的应用
北京北大维信生物科技有限公司（100094） 姜琳 孟春玲△

摘要：目的 探讨风险管理在GMP验证工作中 2 风险管理原则 都是不可或缺的，见附图1。

的应用。方法 结合实际情况及相关文献进 风险管理的评估的最终目的是在于保 4.1 风险管理常用的工具 风险排列与过滤
行阐述。结果与结论 通过探讨2010版GMP质 护患者的利益；质量风险管理程序实施的 RRF、失效模式及影响分析FMEA、统计学
量风险管理在验证工作中的实际应用，明晰 力度、形式和文件的要求应科学合理，并与
从风险管理要求出发，实现验 证过程中通 风险的程度相匹配。 开始风险管理程序

过质量风险管理实现基本路径。 3 风险管理的目的
风险确认
关键词：GMP；验证；药品质量风险管理 实现药品有效性、均一性的目的，其生 风险分析
中图分类号：R-01 文献标识码：A 产和使用必然要承担一定程度的风险，风 风险评价
不接受

风险信息的交流

风险评估的工作
文章编号：1005-8257（2014）03-0018-03 险本身具 有不确定性，但同时又有着一定
降低风险
1 质量风险管理概念 程度上的可预见性，通过风险管理，以最
风险的接受
1.1 风险管理 风险：某一事件发生的概率 小的成本使风险的负面效应降到最低，这
和其后果的组合（ISO指南73:2004《风险管 是风险管理的最终目标。在验证工作过程 风险管理结果

理-术语》；风险：是危害发生的可能性和严 中，通过风险管理，确认验证项目并根据风 事件的回顾

重性的组合（ICH Q9）。风险管理是指如何 险值大小确认过程中采取的标准和检测手

在一个可能有或已确定有风险的情况下，把 段不同，以保 附图1 质量风险管理流程图

风险减至最低的管理过程，风险管理当中 证通过设施
包括了对风险的量度、评估和应变策略。 设备的确认
1.2 药品的质量风险管理 质量风险管理 及 工 艺 、清 数量 密封

（QRM）是质量管理方针、程序和规范在评 洁 方 法 、检
估、 控制、沟通和审核风险时的系统应用 验方法的验
（ICH Q9）。 证 ，确 认 其
1.3 2010版GMP中对质量风险的描述 第 在 一定 周 期
小盒数量
十三条质量风险管理是在整个产品生命周 内的可靠性，
期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进 降 低可能发
装箱
行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第 生的风 险可
附图2 风险的确认使用因果图
十四条应当根据科学知识及经验对质量风 能性和严重
险进行评估，以保证产品质量。第十五条质 性。
60
量风险管理过程所采用的方法、措施、形式 4 质量 风险 100
50
及形成的文件应当与存在风险的级别相适 管理的过程 40
80

应。 质量风 30
60

20 40
1.4 2010版GMP对验证工作使用管理的要 险管理的流
10 20
求 第一百三十八条企业应当确定需要进行 程 分为以下
0 0
的确认或验证工作，以证明有关操作的关 几个过程，即
键要素能够得到有效控制。确认与验证的 风 险 评 估、
范围和程度应当经过风险分析。 风 险 控制、 得分 18 9 8 6 3 3 2 2 2 2
百分比 32.7 16.4 14.5 10.9 5.5 5.5 3.6 3.6 3.6 3.6
风险回顾。 累计 32.7 49.1 63.6 74.5 80.0 85.5 89.1 92.7 96.4 100.0
Δ
通讯作者：mengchl@home.wpu.com.cn 每一个过程 附图3 外包装风险评估的帕累托图

18 首都医药 2014年3月（下）
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附表1 风险严重性（S）评估标准 表4。 靠性和稳定性，依据生产工艺能够生产出质

分级 严重性描述 评分 量稳定、均一且符合质量标准的产品。本例
5.3 风险因素帕累托图筛选 帕累托图的特
潜在的死亡或永久的伤害；
严重 3
主要的药政法规的问题。 点：根据二八原则，筛选外包装工艺验 证 通过风险分析，确认了外包装工序的验证范
潜在的严重伤害但不是永久的伤
中度 2 中需要关注的主要操作步骤，从图中风险 围，减小了盲目性，提高验证效率，成为过
害；显著的药政法规问题。
潜在的次要伤害但不是永久的伤害； 前四位的为标签控制、批号打印、电子监管 程控制和质量保证的有利工具。
轻度 1
次要的药政法规的问题但可以改正。
码建立关联关系的正确性，对应降低风险 6 风险评估在某片剂产品压片工艺的应用
附表2 风险发生可能性（P）评估标准
的措施，印刷标签受控计数发放，计数设 本次验证需对物料震动分层、各冲头
分级 可能性描述 评分
经常 某种程度上不可避免。 3 备进行设备确认，存放区域分类专人加锁 填充均匀度、粘冲及裂片问题进行验证，其
偶尔 发生的可能性中等。 2
管理；每次开机首张操作工双人复核，监控 余问题不验 证，但 采取一定措施。见附表
较少 孤立发生。 1
QA首张签字确认，每打印10000张确认打 5、6、7。
附表3 风险可测量性（D）评估标准
印内容无变化，进行设备确认，工艺验证中 7 风险管理在空调净化系统确认中的应用
分级 可测量性描述 评分
低 少有可能鉴别风险并采取行动避免 3 增加中间控制频次。见附图3。 7.1 空调 净 化 系统 风险分析与参 数的确
中等 中等 2
高 很有可能鉴别风险并采取行动避免 1 5.4 风险的回顾 经过验证，外包装各验证 立——风险失效模式分析评估表FMEA，
项目均符合要求，说明在具备各系统要素， 见附表8。通过以上风险失效模式分析，为
分析工具（因果图、控制图、帕累托图）、检 严格执行相关工艺规程和操作程序等情况 了降低空调净化系统运行风险，必须进行
查表等。 下，某胶囊生产工艺对已识别和分析的风险 系统净化性能、高效过滤器检漏、空调机
4.2 我公司采用 FMEA 法进行风险评价 提出并执行了有效的风险控制措施，有效的 组和风管的密封性、照度、风量、噪声、压
的原则 以风险得分R PN为评 估原则。风 降低和避免了风险、使其达到可接受水平， 差、温湿度等项目的检测。
险得分RPN ＝风险严重性（S）×风险发生 因此胶囊的外包装生产工艺具有合理性、可 7.2 依据风险评估结果，厂房设施验证小
可能 性（P）×风 险可测 量
附表4 风险的评估与控制
性（D），分值越高，风险越
是否
风险识别 风险评估 等级 风险控制措施
大 ；反 之 则 亦 然 。见 附 表 验证
密封性不佳，水中 可能出现不合格品：产品吸 密封性能检测；工艺验证
1～3。高级 风 险H：风 险 得 复合膜袋 3 2 1 6 L 是
浸泡挤压，有气泡 潮，水分超标，产品召回 中增加中间控制频次
分1 2～2 7，此 风 险 必 须 降 每次开机首张操作工双人复核，
批号、生产日期、有
批号打印 整批不合格，产品召回 3 3 1 9 M 是 监控QA首张签字确认，每打印
低。中级 风险M：风险得分 效期等内容打印错误
10000张确认打印内容无变化
印刷标签受控计数发放，计
8～9，此风险必须降低至尽 发放数量与实际不
标签控制 整批不合格，产品召回 3 3 2 18 H 是 数设备进行设备确认，存放
符，品种混淆，混批
可能低。低 级 风 险L：风 险 区域分类专人加锁管理
说明书折叠 褶皱 影响产品包装外观质量 2 1 1 2 S 否 生产过程检查，可接受风险
得分3～6，此风险必须降低
装盒 折叠方向相反 影响产品包装外观质量 2 1 1 2 S 否 生产过程检查，可接受风险
至尽可能低。微小风险S：风 装盒 漏装说明书 出现不合格品 2 1 1 2 S 否 可接受风险，员工培训
电子监管码 漏装复合膜袋 出现不合格品 3 1 1 3 L 是 大箱称重检查
险得分1～2，通常可接受的 三级码关联关 产品在市场销售过程中出 进行设备确认；工艺验证
电子监管码 2 2 2 8 M 是
风险。 系验证失败 现扫码失败，无法追溯 中增加中间控制频次
印刷不清晰，在线 需进行手工扫码
5 风险管理在外包装工艺验 装箱 2 1 1 2 S 否 可接受风险，员工培训
扫码出现障碍 或监管码录入
大箱药品数量错误，
证中的应用 装箱 漏装中包装 2 1 1 3 L 是 大箱称重检查
不符合包装要求
5.1 风险的确认使用因果图
附表5 风险确认
（石川图鱼骨刺图）识别风
风险分析风险名称 严重性 严重系数 出现问题可能性 可能系数 可测性 可测系数
险 因果图将多种可能原因 物料震动分层 严重 2 可能 2 日常生产不测 3
各冲头填充不均 严重 2 可能 2 每十分钟检测 2
联接到单一结果，说明各个 冲头粘冲 严重 2 非常有可能 3 每分钟检测 2
原因之间如何相互影响。它 素片裂片 严重 2 非常有可能 3 每分钟检测 2
冲头冲模材质 中度 2 不可能 1 对方检测 2
也能表现出各个可能的原因 冲头冲模尺寸 中度 2 不可能 1 验收必检 1
是如 何 随 时间而依次出现 冲模中填料深度 中度 2 可能 2 压片机调整 1
压片时的压力控制 中度 2 可能 2 人工检测硬度 1
的，有助于着手解决问题， 每压一片的时间 轻度 1 可能 2 转速控制 1
吸尘器 轻度 1 可能 2 声音可测 1
见附图2。
冲头数 轻度 1 不可能 1 装机必查 1
5.2 风险的评估与控制见附 压片机转速 轻度 1 不可能 1 设备显示 1

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附表6 风险评估 附表7 采取降低风险的措施 可接受。

风险评估分析 序号 内容 采取的措施
风险系数 备注 8 风险分析在设备确认中的应用
风险名称 物料震 对不同时间段下的素片取样，
物料震 1 通过风险分析确认设备确认项目，加
1. 12 高级风险 动分层 检验含量及含量均匀度
动分层 各冲头填
2 每隔10分钟取样，检测片重波动 强针对性，减小盲目性，提高验证效率，如
各冲头填 充不均
2. 8 中级风险
充不均 时刻对素片进行检查，发 胶囊充填机的确认。某全自动硬胶囊充填
3. 冲头粘冲 12 高级风险 3 冲头粘冲
现粘冲，立刻停机处理
4. 素片裂片 12 高级风险 机是设备迁移，从甲处移到乙处，在设备安
时刻对素片进行检查，发
冲头冲 4 素片裂片
5. 4 低级风险 现裂片，立刻停机处理 装确认前进行风险评估，确认其风险因素，
模材质 冲头冲
冲头冲 5 要求供应商确保，并提供证明材料 评估风险得分并提出预防措施，对措施进
6. 2 微小风险 模材质
模尺寸 冲头冲 要求供应商确保，自
6 行风险再评 估，确保降低风险同时不产生
冲模中填 模尺寸 己检测关键尺寸
7. 4 低级风险
料深度 冲模中填 新的风险。见附表9。
压片时的 7 压片时用游标尺测量
料深度
8.
压力控制
4 低级风险 9 总结
压片时的
8 压片时控制压力范围
9.
每压一片
2 微小风险 压力控制 通过风险分析，可以找到控制点，确定
的时间 每压一片 通过每小时公斤产量
10. 吸尘器 2 微小风险 9 验证的范围，假如项目有10个验证点，风险
的时间 及平均片重计算
11. 冲头数 1 微小风险 10 吸尘器 检查性能 分析后5个验证点的风险可以接收，故只需
12. 压片机转速 1 微小风险 11 冲头数 检查冲头外观
高级风险为：12～27，中级风险为8～9， 压片机 要进行另外5点的项目即可保证验证质量。
12 控制转速范围
低级风险为：3～6，微小风险1～2。 转速 且通过风险分析，将验证关注重点放在降
组对此套空调净化系统 进行系统净化性 确认，证明XX车间洁净厂房及空调净化系 低那些风险值大的风险点，将大大提高验
能、高效过滤器检漏、空调机组和风管的 统设计安装满足GMP及URS要求，能够正常 证的效率，有助于降低验证成本，使企业获
密封性、照度、风量、噪声、压差、温度、相 运行，提供符合D级要求的洁净环境。 得较好的经济效益，提高企业主动运用风
对湿度等项目的确认，在满足验证标准后， 7.3 风险的回顾：通过确认及日常监控，可 险分析的主动性。
通过设计确认、安装确认、运行确认及性能 降低各级风险等级和发生频率，风险因素 验证阶段通过风险评估、风险控制和
风险回顾，确定验 证
附表8 风险失效模式分析评估表
项目，工艺验 证确定
风险分析 确认过程中的风
序号 风险项目 风险详述 风险可能导致的结果 风险等级
S P D RPN 险控制措施 工艺当中对药品产生
新风空气质量低，
1 风源/新风 初效过滤器使用期限缩短 1 1 1 1 S 可接受风险 影响的关键步骤，清
存在大量灰尘
悬浮粒子增多， 影响洁净室洁净度， 检测悬浮粒子、 洁验 证确定 最 难清
2 净化性能降低 2 3 3 18 H
沉降菌增多 使药品生产受污染 沉降菌　
3 初效过滤 泄漏/破损 中效使用期限缩短 2 1 1 2 S 可接受风险 洁部位，设备设施验
4 中效过滤 泄漏/破损 高效使用期限缩短 2 1 1 2 S 可接受风险　
证确定关键验 证项
洁净区洁净度受到破 进行高效过滤器
5 高效过滤 泄漏/破损 3 3 2 18 H
坏，使药品受污染 完整性检测 目，做 好风险 评 估，
影响洁净室洁净度，
6 空调机组泄漏 洁净区送风量不足 1 2 2 4 L 安装确认 将加快验 证 进度、促
使药品生产受污染

7 风管泄漏 洁净区送风量不足
影响洁净室洁净度，
2 1 2 4 L 检测换气次数
进验证水平的提高，
使药品生产受污染
8 回风阀失灵 空调关闭后，空气倒流 洁净室洁净度受到污染 1 1 3 3 L 安装确认　 对于人员来说也是很
使洁净室湿度超标，严重情 好的学习锻炼机会。
9 加湿段 蒸气压力不稳 3 1 1 3 L 洁净室温湿度确认
况下影响高效使用寿命
10 加热段 蒸汽压力不稳 使洁净室温度超标 3 1 1 3 L 洁净室温湿度确认　 参考文献
11 照明 工作台面亮度降低 影响操作人观察现象，造成误判 1 3 1 3 L 照度检测　
1 周瑜.GMP中设备设
12 噪声 房间内噪声增大 加速设备磨损，损害人员健康 1 2 2 4 L 噪音检测
洁净区对外压差或不同 影响洁净室洁净度，使药品 施的确认(验证)和风
13 压差不稳定 2 3 2 12 H 压差确认　
功能洁净区压差过小 生产受污染或交叉污染
险评估分析[J].医药
附表9 风险失效模式分析评估表
工程设计,2012(33)
风险分析
序号 风险项目 风险详述 风险可能导致的结果 风险等级 确认过程中的风险控制措施 2 周文瑜,梁毅.浅谈
S P D RPN
1 设备整体安装 不符合要求 设备不能正常运转 2 2 1 4 L 进行安装确认 新版GM P中的质量风
2 急停开关 失灵 设备无法紧急停机 3 2 2 12 H 进行急停开关运行确认
3 真空度 不够 空囊吸不开 1 3 1 3 L 进行运行确认 险管理制度[J].机电
4 模具 调整不到位 装差不稳 2 2 1 4 L 进行运行及性能确认
信息,2011(23)
5 报警 失灵 无法提醒操作者 1 1 1 1 S 可控风险，进行开机前报警确认
6 PLC控制系统 失灵 设备不能正常运行 2 2 1 4 L PLC控制系统确认 （20130819收稿）

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