AZOLES

AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3

Dra. Sandra Fuentes

Universidad Católica del Norte
AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3
 PIRAZOL ISOXAZOL ISOTIAZOL
 Diversos agentes terapéuticos contienen en su estructura anillos de 1,2-azol,
entre ellos se encuentran: la Fenilbutazona, utilizada en el tratamiento de la
artritis severa y la Leflunomida, que se emplea en la terapia de enfermedades
autoimunes como la artritis reumatoide.
CF3

H O N
O N
Bu NH
H3C
N Ph
O N N
Celecoxib
Ph H3C O CF3
antiinflamatorio
SO2NH2
inhibidor selectivo
Fenilbutazona Leflunomida de COX 2
Reactividad
 Reactividad
Los 1,2-AZOLES son heterociclos de cinco eslabones con dos heteroátomos
Uno de los heteroátomos es análogo a los del pirrol, furano y tiofeno y el otro
(un N) es del tipo azometínico (como en la piridina).

H . . .. H . . .. H . . ..
N
¨ H
N
¨ :
N
¨ :
. . N . . S . . O

H H H H H H
PIRAZOL ISOTIAZOL ISOOXAZOL
δ − δ⊕

-
Nδ −
+
δ⊕
.. N .. N - + .. N - + .. N
N N N N
H H H H Y δ⊕

- -
.. N N - N N- N
N +N +N +N +N
H H H H H
 AZOLES-1,2. PROPIEDADES
Enlace de Hidrógeno en Pirazoles
 En la asociación por enlace de hidrógeno del pirazol se pueden formar dímeros,
trímeros y oligómero. Los dímeros
no son posibles en su isómero H N
imidazol. N
N
N H

Tautomería en Pirazoles
En los pirazoles se presenta, igual que en los imidazoles, N N
H
el fenómeno de la tautomería: N N
H
Esta característica hace que los pirazoles sustituidos asimétricamente existan
como dos especies inseparables en equilibrio. Un ejemplo es el 3-metilimidazol en
equilibrio con el 5-metilimidazol, por convenio se denominan 3(5)-Metilipirazol:
CH3 CH3
4 3
4 4
3 5 ≡ 5
5 N2 3 NH H C N2
1N N 2 3 1N
H 1 H
EN LA QUIMOTRIPSINA SE ENCUENTRA LA HISTIDINA (57) Y LA SERINA
(195), LOS NÚMEROS INDICAN LA POSICIÓN DE LOS AA EN LA CADENA DE
LA PROTEÍNA
La unión directa de dos heteroátomos disminuye considerablemente la basicidad:
N N N

NH3 N S O
H
9.3 7.1 2.5 0.8
pKa
7.9 5.8 4.5 -0.5 -3.0
H2N NH2 HO NH2
N N N
N S O
H

 La mayor basicidad del pirazol se puede atribuir a que la especie protonada

se puede describir por un híbrido con dos formas resonantes equivalentes:
+ +
H
N .. NH .. NH + .. NH NH
N N + N N N+
H H H H H

 El isoxazol es el menos básico debido al mayor efecto electroatractor del O

 1,3-azoles: Reactividad
En cuanto a la sustitución electrófila el carácter activado/desactivado de cada
posición es el siguiente:
desactivado por efecto -I
del N adyacente

z más fuertemente desactivado

menos fuertemente desactivado (similar a una posición α en piridina)
(similar a una posición α en pirrol)

En cuanto a la sustitución nucleófila, la posición C2 es entonces la más activada:

-
O O-
N Y N O- N
Y -X
z X z X z Y

Si el sustituyente en C2 es un metilo, los hidrógenos son ácidos cuando el sistema

está cuaternizado:
R R
+ R
O + R
O -
O
+
O
N +
O N N N
-H +X
X
z CH3 z -
O z z
 1,3-azoles: Tautomería en imidazoles
Los imidazoles no simétricos que tienen un hidrógeno sobre el átomo de nitrógeno
están sujetos a tautomería. Los tautómeros son inseparables y por ello se nombran
como imidazoles 4(5)-sustituidos.
H3C
N H3C H N
N
4(5)-metilimidazol
N H3C N
H N H
b) Alquilación
La reacción con derivados halogenados produce la cuaternización en el átomo de N.
En el caso del imidazol el proceso puede proseguir para dar el compuesto
dialquilado.
+ CH3
O CH3 CH3 CH3 + CH3
O CH3
N N N N N N N
MeI Imidazol MeI -
O
O
+ I
N N N N N N N
H H O
+ O+
H CH3 CH3 CH3

Con tiazol y oxazol sólo se puede dar la monoalquilación. El producto es menos

estable debido a la forma resonante que localiza la carga sobre el heteroátomo,
por lo que el nitrógeno es menos reactivo y el rendimiento menor.
+ CH3
O CH3
N N N
MeI

X X X
O
+
(X=S,O)
c) Acilación La reacción con haluros de ácido conduce principalmente a sales de N-
acilazolio. En el caso de imidazol se obtiene el producto neutro que es útil
preparativamente para obtener un aldehído a partir de un cloruro de ácido por
reducción con HLA.
O O O
O AlH3
O
+ O- O
N N R R R
RCOCl N N HLA R H2O N
Imidazol N
N N N N N
+ R H
H O
+ H N H
H

Sustitución en el carbono

a) Nitración

Transcurre a través del catión azolio. Con el tiazol es necesario un medio nitrante más
enérgico o que el anillo se encuentre activado. Con el oxazol no se produce la nitración.
O
+ H O
+
N NH N O
+ NH NH N
HNO3 NO2 H
O2N O2N
N 1% H2SO4 N N O2N N N N
H H O
+ O
+
H H H H 90%
4(5)-nitroimidazol
b) Sulfonación El oxazol no se sulfona. El tiazol necesita temperaturas altas y sales
mercúricas como catalizador.
N N
H2SO4
HO3S 60%
N N
H 160 º
H
c) Halogenación

Con oxazol no se ha descrito. El tiazol no se broma fácilmente. El imidazol se broma con

excesiva facilidad, produciéndose el derivado polisustituído que puede reducirse a 4(5)-
bromoimidazol por reducción con ditionito sódico.
Br Br
N N N
Br2/AcOH ac. Na2SO3
N Br Br N
H
NaOAc/t.a. N ∆ H
H
d) Acilación
La reacción de Friedel-Crafts no se produce debido a la interacción del catalizador ácido de
Lewis y el par de electrones del nitrógeno. La acilación se ha conseguido a través de los iluros
de N-acilimidazolio.
O O
O
O
+ O
+
N N Ph O
+
PhCOCl/TEA N Ph
N Ph N
N N -
O Ph Ph
MeCN/t.a. N
N N
Me Me Me O
Me O Me
Reacciones con nucleófilos
a) Sustitución de halógeno
Pr Pr
N N N N
PhSNa PhNHMe
Cl SPh Ph
S S Pr Cl N
MeOH/t.a. O Xileno/155 º Pr O
Me
75%
96%

Reacción con bases

a) Deprotonación del enlace N-H y reactividad con electrófilos

N N -
NO N
NaH MeI
N N N MeCN N
H - 98%
O Me

b) Deprotonación del enlace C-H y reactividad con electrófilos

N
Ph
Ph2CO Ph
N
N N OH
n-BuLi Me
Li
S THF/- 78 º S
N
TMSCl
S TMS
 Reacciones electrocíclicas

Sólo el oxazol da fácilmente la cicloadición de Diels-Alder. En algunos casos, el cicloaducto

puede dar una retro Diels-Alder con pérdidda de un nitrilo.
SiMe3
Ph
Ph N Me3Si
N Me3Si SiMe3
- PhCN
O
O ``
O
Me3Si
95%
SiMe3

Alquil-1,3-azoles
Los protones de grupos alquilo en posición C2 de un 1,3-azol son más ácidos que los de
cualquier otra posición y pueden deprotonarse con una base. El anión resultante puede
entonces hacerse reaccionar con un electrófilo para obtener el producto de sustitución en la
cadena lateral.
N N N
n-BuLi PhCHO
Li Ph 82%
N CH3
0º C N N
Me Me OH
Me

OHC N
N N
N 65%
O 2N S Me O2N S
piperidina
n-PrOH
 1,2-azoles: Reactividad
En cuanto a la sustitución electrófila, al igual que 1,3-azoles, los 1,2-azoles son más
reactivos que piridina y menos que pirrol, tiofeno y furano. En cuanto a la regioquímica del
ataque electrófilo, preferentemente C-4

desactivado por el N
adyacente (similar a
una posición β en piridina) más fuertemente desactivado
(similar a uan posición α en piridina)

N
z
similar a una posición α en pirrol
pero también como una posición
γ en piridina

En cuanto a la sustitución nucleófila, los 1,2-azoles también dan esta reacción siguiendo el
patrón de piridinas, por lo que la posición más activada es la posición C3 y C5.

X X
Y
- Y
YO O-
-X
N NO
- N
z z z
 Azoles 1,2: Reacciones con electrófilos
Sustitución en el nitrógeno
a) Protonación
La unión directa de los dos heteroátomos tiene un efecto considerable sobre el pKa. Los 1,2-azoles son
menos básicos que los 1,3-azoles. Pirazol (pKa 2,5) es más básico que isotiazol (pKa –0.5) y isoxazol (pKa
–3.0) debido a la simetria de las dos formas resonantes equivalentes.

O+
+H
N NH NH
N N O N
H H + O
+
H
b) Alquilación
La cuaternización en el nitrógeno es mucho más difícil que en 1,3-azoles y necesita de derivados
halogenados muy reactivos.

c) Acilación
Se lleva a cabo por tratamiento con un cloruro de ácido en presencia de una base débil como piridina. La
reacción transcurre mediante acilación del nitrógeno azometínico y posterior deprotonación.

AcCl
N N
N piridina N
H
80%
Ac
 Sustitución en el carbono: SEA-C4
a) Nitración

Pirazol e isotiazol nitran con facilidad, pero el isoxazol debe presentar sustituyentes
activantes.
O2N
HNO3 conc. H2SO4 conc.
N N NO 80%
N N 2 0 ºC N
H Ac2O/AcOH N
r.t. 70% H

b) Sulfonación

Con isoxazol no tiene interés preparativo, sólo pirazol e isotiazol se sulfonan con buenos
rendimientos.
HO3S
H2SO4 fum.
N N 90%
S S
c) Halogenación
Isoxazol e isotiazol se halogenan con bajos rendimientos. Para que la reacción transcurra bien
es necesario la presencia de grupos electrodonadores. La monohalogenación de pirazol se
consigue bajo condiciones controladas.
Br
Br2
N N > 80%
N AcONa/H2O N
H H
 d) Acilación
Sólo es útil en pirazol y éste debe estar sustituido en el nitrógeno.

O
H

N DMF/POCl3 H2O
N 33%
N 95 ºC N
Me Me

3. Reacción con oxidantes

Los tres 1,2-azoles resisten bien condiciones oxidantes por lo que grupos alquilo y acilo pueden
oxidarse sin problemas a ácidos carboxílico.

Reacciones con nucleófilos: SNA C3 y 5

Reaccionan con nucleófilos cuando la posición C5 está ocupada por un grupo saliente y está
activada por un grupo electroatractor en C4.

NC Cl NC Cl
NH3 92%
N N
Cl S THF/∆ H2N S
 Reacción con bases
a) Deprotonación del enlace N-H y reactividad con electrófilos

El pirazol (pKa 2.4) reacciona con bases como NaH para dar el anión pirazolilo que está en
resonancia con otra estructura idéntica.
NaH BrCH2CO2Et
N N NO
- N 84%
N N N NaOEt/EtOH N
H -
O t.a. CH2CO2Et

b) Deprotonación del enlace C-H y reactividad con electrófilos

La deprotonación ocurre en C5 para ello. El pirazol debe estar N-sustituido. El oxazol debe
tener la posición C3 sustituida pues de lo contrario se produce la apertura de anillo.
Cl CHO Cl
N n-BuLi
S N 35%
Et2O/THF S
-60 ºC
OH

CH2O
+
pirrolidina N
n-BuLi PhN=C=O H3OO O N 79%
N
N N -70 ºC N
H EtOH/∆ H
Et2O NH
N Ph
 1,3-azoles: Reactividad general
Su reactividad general puede esquematizarse de la siguiente forma:

+
O +
O H
NH +
O NH N
-H
z z z
+
O
+
O
+H
+ Me
O
N +
O N N -
-H MeI IO
z Li z R z
+
O
-H R O
N N +
+
XO XO H
(Z=NH) N
H
N N R
-
O N
X R
X z

- Experimentan adición electrófila en el nitrógeno para dar sales de azolio.

- Forman 2-iluros por C-deprotonación de sales de azolio
- Los oxazoles dan cicloaductos con dienófilos
- La sustitución electrófila se da preferentemente en C5
- En imidazol, la sustitución en el nitrógeno ocurre a través del anión imidazolilo
- La litiación ocurre regioselectivamente en C2.
 1,2-azoles: Reactividad general

La reactividad general puede resumirse en el siguiente esquema:

NH NH
z + z
O
+
O
+
O
+H

+
O -
-H MeI IO
N N N Me
Li z z z O
+
+
O +
XO
-H X
+
XO
N N (Z=NH)
N
N N z
-
O
X
SINTESIS 1,2-AZOLES
SINTESIS 1,3-AZOLES
MOFEZOLAC (ANTIINFLAMATORIO)(TAIHO-YOSHITOMI)